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Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of Oncology Le Nuove Frontiere del Nursing Oncologico Enrico Ricevuto.

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1 Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of Oncology Le Nuove Frontiere del Nursing Oncologico Enrico Ricevuto Oncologia Medica Università LAquila

2 AmbienteAlimentazione SuscettibilitàGenetica Fattori di rischio nello sviluppo dei tumori Ambiente, Alimentazione e Familiarità

3

4 Peto, 1981 I Tumori: Malattie multifattoriali

5 Obiettivi Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio Realtà o Fantasia?

6 In cosa consiste? Diagnosi precoce di neoplasieDiagnosi precoce di neoplasie Diagnosi di rischioDiagnosi di rischio (in assenza di neoplasia) (in assenza di neoplasia)

7 FamiliaritàFamiliarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica Spunti di considerazione

8 Patogenesi molecolare dei tumori Predisposizione genetica Penetranza bassa20% Penetranza elevata10% Sporadici 70% Eredo-familiari30%

9 Familiarità Predisposizione geneticaPredisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica Spunti di considerazione

10 Predisposizione o suscettibilità genetica alle neoplasie Trasmissione ereditaria dell inattivazione di una delle due copie di particolari geni che determina un incremento consistente del rischio di sviluppare tumori nel corso della vita

11 Predisposizione genetica ai tumori SindromeGeneLocus SindromeGeneLocus Retinoblastoma familiareRB113q14 Retinoblastoma familiareRB113q14 Tumore di WilmsWT111p13 Tumore di WilmsWT111p13 MEN IMEN111q13 MEN IMEN111q13 MENI, Carcinoma midollare tiroideRET10q11 MENI, Carcinoma midollare tiroideRET10q11 Li-Fraumenip5317p13 Li-Fraumenip5317p13 Carcinoma renale VHL3p Carcinoma renale VHL3p Mammella/OvaioBRCA117q21 Mammella/OvaioBRCA117q21 BRCA213q12-13 BRCA213q12-13 HNPCCMSH22p15-16 HNPCCMSH22p15-16 MLH13p21 MLH13p21 MSH62p15-16 MSH62p15-16 PMS12q31 PMS12q31 PMS27p22 PMS27p22 Melanomi familiarip169p21 Melanomi familiarip169p21

12 Predisposizione genetica Carcinoma della mammella SindromeGeni% SindromeGeni% Mammella/OvaioBRCA145 Mammella/OvaioBRCA145 BRCA240 BRCA240 ?... ?... Li-FraumeniP53... Li-FraumeniP53... CowdenPTEN... CowdenPTEN... Muir-TorreMSH2, MLH1... Muir-TorreMSH2, MLH1... Atassia/TeleangectasiaATM... Atassia/TeleangectasiaATM...

13 In che proporzione i tumori della mammella e dellovaio sono ereditari? Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari Carcinoma ovarico Carcinoma mammario 5–10% 5–10% 15–20%

14 Predisposizione genetica Carcinoma del colon SindromeCaratteristicheGeni coinvolti SindromeCaratteristicheGeni coinvolti FAPpoliposi, macchie retinicheAPC FAPpoliposi, macchie retinicheAPC GardnerFAP, tumori desmoidi ed APC GardnerFAP, tumori desmoidi ed APC osteomi mandibolari osteomi mandibolari TurcotFAP, tumori cerebraliAPC TurcotFAP, tumori cerebraliAPC HNPCC Icarcinomi del colonMSH2, MLH1 HNPCC Icarcinomi del colonMSH2, MLH1 IIca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, IIca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, ovaio, stomaco, urotelialePMS2 ovaio, stomaco, urotelialePMS2

15 Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante)Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica Spunti di considerazione

16 Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischio Probabilità di avere ereditato la predisposizione geneticaProbabilità di avere ereditato la predisposizione genetica 50% Probabilità di non avere ereditato la predisposizione geneticaProbabilità di non avere ereditato la predisposizione genetica 50%

17 * * * *** * * * BRCA1+ BRCA1 - RM/02/026 BRCA1+ EX insA(stop489) BRCA1+ EX insA(stop489)

18 Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica Spunti di considerazione

19 Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella Popolazione femminile (USA)12%Popolazione femminile (USA)12% Donne con predisposizione genetica BRCA1/2Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 Carcinoma della mammella56-80% Carcinoma della mammella56-80% Carcinoma dellovaio13-60% Carcinoma dellovaio13-60%

20 BRCA1/2 Breast Cancer Risk Age Cumulative Risk Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

21 Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione genetica Probabilità di sviluppare un tumoreProbabilità di sviluppare un tumore 56-80% Probabilità di non sviluppare un tumoreProbabilità di non sviluppare un tumore 20-44% 20-44%

22 Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività)Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnostica Spunti di considerazione

23 BRCA1/2 Ovarian Cancer Risk Age Cumulative Risk Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

24 Carriers BRCA1/BRCA2 Rischio relativo di neoplasie Ford, Lancet94 BCLC, JNCI99

25 Familiarità Predisposizione genetica Modalità della trasmissione (autosomica dominante) Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza) Variabilità dellespressione della predisposizione genetica (espressività) Sensibilità diagnosticaSensibilità diagnostica Spunti di considerazione

26 Predisposizione genetica Sensibilità diagnostica delle analisi genetiche Probabilità di individuare la predisposizione geneticaProbabilità di individuare la predisposizione genetica 70% Probabilità di non individuare la predisposizione geneticaProbabilità di non individuare la predisposizione genetica 30%

27 Carcinoma della mammella Predisposizione genetica BRCA1/2 Hereditary BCs5-10%Hereditary BCs5-10% BRCA1/2+ BCs3-5%BRCA1/2+ BCs3-5% BRCA1/2+ in high-risk familiesBRCA1/2+ in high-risk families –Linkage+90% –>4 BCs55% –Sensitivity of mutation detection68% –Undetected inactivation 32%

28 HNPCC/AMS+ HNPCC/AMS+ Sensibilità diagnostica -Mutazioni puntiformi MLH125% MSH225% MSH6 5% -Riarrangiamenti genomiciMSH210% MLH1<4% 70%

29 Gene BRCA1 Caratteristiche strutturali Locus cromosomico17q12-21Locus cromosomico17q12-21 DNA genomico81 kbDNA genomico81 kb cDNA5711 nt. Esoni23 Grande esone (11)3427 Alu repeats41.5% mRNA7.8 kb.mRNA7.8 kb. Proteina1863 aa. (220 KD.)Proteina1863 aa. (220 KD.)

30 Obiettivi didattici Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio

31 Familiarità e predisposizione genetica Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio Counselling geneticoCounselling genetico Analisi geneticaAnalisi genetica Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive

32 Selezione delle famiglie a rischio Criteri generali Precoce età di insorgenzaPrecoce età di insorgenza Neoplasie multipleNeoplasie multiple FamiliaritàgenericaFamiliaritàgenerica specifica specifica tumori associati in una stessa sindrome tumori associati in una stessa sindrome MulticentricitàmultifocalitàMulticentricitàmultifocalità bilateralità bilateralità

33 Criteri di selezione delle famiglie a rischio ProbandoTipologia Carcinoma della mammella e dellovaiofamiliare stessa paziente Carcinoma della mammella familiare >3 casi 2 casi (1<50 anni) Carcinoma della mammella a precoce età <35 anni Carcinoma della mammella maschile Carcinoma dellovaio familiare

34 Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio Counselling geneticoCounselling genetico Analisi geneticaAnalisi genetica Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive

35 Counselling pre-test AnamnesiAnamnesi Albero genealogicoAlbero genealogico Informazione predisposizione geneticaInformazione predisposizione genetica Valutazione psicologicaValutazione psicologica Stima rischio a prioriStima rischio a priori Comunicazione del rischioComunicazione del rischio Proposta analisi geneticaProposta analisi genetica Consenso informato scrittoConsenso informato scritto Proposta di strategie preventiveProposta di strategie preventive Referto pre-testReferto pre-test

36 Counselling post-test Rivalutazione psicologica e del consensoRivalutazione psicologica e del consenso Comunicazione esito analisi geneticaComunicazione esito analisi genetica Rivalutazione del rischioRivalutazione del rischio Rivalutazione opzioni preventiveRivalutazione opzioni preventive Referto post-testReferto post-test

37 Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio Counselling geneticoCounselling genetico Analisi geneticaAnalisi genetica Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive

38 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarità e caratteristiche cliniche Oncologia Medica, LAquila05

39 Mutazioni BRCA1/BRCA2

40 Predisposizione genetica alle neoplasie Fasi della gestione clinica Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio Counselling geneticoCounselling genetico Analisi geneticaAnalisi genetica Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive

41 Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischio Efficacia della terapia medica preventiva Selection Criteria Surveillance (BC/100/y) TMX (BC/100/y) NSABP-P1Gail Fisher, JNCI98 F F+ >3BC RMHClaus Powles,Lancet98 FCC Rotterdam BRCA+3.3? Brekelmans,JCO01

42 Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischio Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica Chirurgia preventivaChirurgia preventiva Mastectomia bilaterale preventiva90% Hartmann, NEJM99 Mastectomia bilaterale preventiva90% Hartmann, NEJM99 Ovariectomia preventiva53% Rebbeck, JNCI99 Ovariectomia preventiva53% Rebbeck, JNCI99 Chemioprevenzione...Chemioprevenzione...

43 Università di LAquila Oncologia Medica Paolo Marchetti Corrado Ficorella Enrico Ricevuto Christiana Di Rocco Federica Casilli Giovanni Cianci Franco Calista Federica De Galitiis Alessandra Tessitore Tina Sidoni Maria Mancini Università di Chieti Patologia Generale Renato Mariani Costantini Renato Mariani Costantini Oncologia Medica Stefano Iacobelli Stefano Iacobelli Patologia Clinica Stefano Martinotti Università di Rouen, Francia Mario Tosi Università di Roma La Sapienza Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Alberto Gulino Giuseppe Giannini

44 UCSC, Campobasso Giovanni Scambia Ida Paris Oncologia, S. Carlo di Nancy, Roma Graziana Ronzino Oncologia, IDI, Roma Roberto Morese Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, Roma Nicoletta Mazzei Oncologia, Latina Angelini Oncologia, Sora Giovanni Cianci Oncologia, Modena Laura Cortesi Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia, Università di Roma La Sapienza Cecilia Midulla Carlo Capalbo Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Roma La Sapienza Marchei Enrico Cortesi Marisa Di Seri Silverio Tomao Rosina Lanza Silvia Mezi


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