Giulia Martina Cavestro

Presentazione sul tema: "Giulia Martina Cavestro"— Transcript della presentazione:

1 Giulia Martina Cavestro
GENETICA E PANCREAS

2 PATOGENESI PANCREATITE CRONICA
MULTIFATTORIALE

3 CARATTERISTICHE MALATTIE MULTIFATTORIALI
La malattia può presentarsi sia sporadicamente che in aggregazione familiare Assente un modello di eredità mendeliana/legata al sesso Fattori ambientali possono aumentare o diminuire il rischio

4 LE MALATTIE MULTIFATTORIALI SONO CARATTERIZZATE DA INTERAZIONI GENE-GENE E GENE-AMBIENTE
Fenotipo malattia

5 Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35
Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia

6 PANCREATITE CRONICA FAMILIARE
MUTAZIONI GENE TRIPSINOGENO FATTORI AMBIENTALI Epitelio Normale Pancreatite cronica Adenoma K in situ K metastatico

7 - - Tripsinogeno Tripsina proenzima enzima TRIPSINA
TRIPSINOGENO (PRSS1) Tripsinogeno (AUTOATTIVAZIONE) - Tripsina - TRIPSINA proenzima enzima

8 Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35
Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia

9 MUTAZIONI CFTR  Secrezione di: Cloro (↓ pH) Acqua Sodio
Secreto pancreatico viscoso Alterato “traffiking” vescicolare N Engl J Med : N Engl J Med Sep 3;339(10):653-8 Eur J Hum Genet Jul;11(7):543-6 …

10 FREQUENZA MUTAZIONI CFTR
POPOLAZIONE FREQUENZA CF FREQUENZA ETEROZIGOTI Caucasica /2, /25 Africana /14, /60 Asiatica /89, /150

11 Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35
Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia

12 INIBITORE DEL TRIPSINOGENO (SPINK-1)
+ Tripsinogeno (AUTOATTIVAZIONE) - - Tripsina - TRIPSINA Inibitore tripsinogeno proenzima enzima

13 Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q35
Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite 1952 1996 1998 2000 2003 2006 2007 2008 Prima descrizione di pancreatite ereditaria Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Il gene per il recettore Ca++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia

14

15 RACCOMANDAZIONI CSH LAB SULLA RICERCA SULLE MALATTIE MULTIFATTORIALI
Necessari criteri clinici molto ben definiti per ridurre l’eterogeneità tra i casi Stratificare l’analisi secondo fenotipi di malattia

16

17

18

19 Bertin C. et al. Am J Gastroenterol 2011;doi: 10.1038/ajg.2011.424

20 GENE CARATTERISTICHE TEST DIAGNOSTICI SCREENING PRSS1 Autosomico dominante Alta penetranza SI SI/NO SPINK-1 Frequente nella popolazione generale Bassa penetranza Modificatore di malattia piuttosto che causa NO CFTR Possibilmente associata a fibrosi cistica Diversi gradi di gravità delle mutazioni Test del sudore quale primo test Solo nel contesto di fibrosi cistica

21 ANAMNESI GENETICA E PAZIENTE FAMILIARITA’ POSITIVA ETA’ GIOVANILE
PATOLOGIE E CONDIZIONI ASSOCIATE RICORRENZA DI PANCREATITE ANAMNESI