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Giulia Martina Cavestro GENETICA E PANCREAS. PATOGENESI PANCREATITE CRONICA MULTIFATTORIALE.

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Presentazione sul tema: "Giulia Martina Cavestro GENETICA E PANCREAS. PATOGENESI PANCREATITE CRONICA MULTIFATTORIALE."— Transcript della presentazione:

1 Giulia Martina Cavestro GENETICA E PANCREAS

2 PATOGENESI PANCREATITE CRONICA MULTIFATTORIALE

3 La malattia può presentarsi sia sporadicamente che in aggregazione familiare Assente un modello di eredità mendeliana/legata al sesso Fattori ambientali possono aumentare o diminuire il rischio CARATTERISTICHE MALATTIE MULTIFATTORIALI

4 LE MALATTIE MULTIFATTORIALI SONO CARATTERIZZATE DA INTERAZIONI GENE-GENE E GENE-AMBIENTE Gene 1 Gene 2 Gene 3 Gene 4 Amb 1 Amb 2 Amb 3 Amb 4Fenotipo malattia

5 1952 Prima descrizione di pancreatite ereditaria 1996 Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica 2000 Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica 2003 Il gene per il recettore Ca ++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia 2006 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite

6 FATTORI AMBIENTALI Epitelio NormalePancreatite cronicaAdenoma K in situK metastatico MUTAZIONI GENE TRIPSINOGENO PANCREATITE CRONICA FAMILIARE

7 Tripsinogeno Tripsina (AUTOATTIVAZIONE) - proenzimaenzima TRIPSINA - TRIPSINOGENO (PRSS1)

8 1952 Prima descrizione di pancreatite ereditaria 1996 Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica 2000 Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica 2003 Il gene per il recettore Ca ++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia 2006 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite

9 Secrezione di: Cloro ( pH) Acqua Sodio Secreto pancreatico viscoso Alterato traffiking vescicolare CFTR SODIO ACQUA CLORO MUTAZIONI CFTR N Engl J Med : N Engl J Med Sep 3;339(10):653-8 Eur J Hum Genet Jul;11(7):543-6 …

10 POPOLAZIONE FREQUENZA CF FREQUENZA ETEROZIGOTI Caucasica 1/2,400 1/25 Africana 1/14,000 1/60 Asiatica 1/89,000 1/150 FREQUENZA MUTAZIONI CFTR

11 1952 Prima descrizione di pancreatite ereditaria 1996 Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica 2000 Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica 2003 Il gene per il recettore Ca ++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia 2006 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite

12 Tripsinogeno Tripsina (AUTOATTIVAZIONE) + - Inibitoretripsinogeno - proenzimaenzima TRIPSINA - INIBITORE DEL TRIPSINOGENO (SPINK-1)

13 1952 Prima descrizione di pancreatite ereditaria 1996 Descrizione mutazione R122H del gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) Mappatura del gene associato a pancreatite ereditaria nel locus 7q Associazione tra mutazioni del CFTR e pancreatite cronica 2000 Variazioni del gene SPINK-1 sono state associate a pancreatite cronica 2003 Il gene per il recettore Ca ++ sensibile (CASR) identificato quale modificatore di malattia 2006 Il Chimotripsinogeno C (CTRC) è stato identificato come specifico nella degradazione di tripsinogeno e tripsina Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS1 possono proteggere dalla pancreatite Mutazioni che causino perdita di funzione di PRSS2 possono proteggere dalla pancreatite Identificazione di CTRC quale gene di suscettibilità alla pancreatite

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15 Necessari criteri clinici molto ben definiti per ridurre leterogeneità tra i casi Stratificare lanalisi secondo fenotipi di malattia RACCOMANDAZIONI CSH LAB SULLA RICERCA SULLE MALATTIE MULTIFATTORIALI

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19 Bertin C. et al. Am J Gastroenterol 2011;doi: /ajg

20 GENECARATTERISTICHETEST DIAGNOSTICISCREENING PRSS1-Autosomico dominante -Alta penetranza SISI/NO SPINK-1-Frequente nella popolazione generale -Bassa penetranza -Modificatore di malattia piuttosto che causa NO CFTR-Possibilmente associata a fibrosi cistica -Diversi gradi di gravità delle mutazioni Test del sudore quale primo test Solo nel contesto di fibrosi cistica

21 FAMILIARITA POSITIVA ETA GIOVANILE PATOLOGIE E CONDIZIONI ASSOCIATE RICORRENZA DI PANCREATITE GENETICA E PAZIENTE ANAMNESI


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