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1 Inibizione del riassorbimento osseo Attività antinfiammatoria Clodronato meccanismi dazione.

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Presentazione sul tema: "1 Inibizione del riassorbimento osseo Attività antinfiammatoria Clodronato meccanismi dazione."— Transcript della presentazione:

1 1 Inibizione del riassorbimento osseo Attività antinfiammatoria Clodronato meccanismi dazione

2 2 Osteoclasti e riassorbimento osseo Matrice ossea Osteoclasto H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ H+H+ EP H + : protoni EP: enzimi proteolitici Protoni: erosione della matrice minerale ossea Enzimi proteolitici: lisi della matrice organica Inibizione del riassorbimento osseo Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5):

3 3 Formazione endocellulare del metabolita attivo Internalizzazione del clodronato Metabolismo e coniugazione con ATP ad opera dellenzima aminoacil tRNA sintetasi Metabolita attivo: AppCCl 2 p (adenosina-5-[β,γ-diclorometilene] trifosfato) Matrice ossea Osteoclasto ATP Clodronato Adenosin trifosfato Aminoacil tRNA sintetasi AppCCl 2 P Mitocondri Inibizione del riassorbimento osseo Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5):

4 4 Azione citotossica di AppCCl 2 p Internalizzazione mitocondriale di AppCCl 2 p Blocco dellenzima ANT nella membrana mitocondriale interna (ADP/ATP translocasi) Inibizione del trasporto energetico dai mitocondri alla cellula ADP Adenosin trifosfato Adenosin difosfato ANT AppCCl 2 P Mitocondri Matrice ossea Osteoclasto Mitocondrio ATP ADP ATP Inibizione di ANT (ADP/ATP translocasi) Inibizione del riassorbimento osseo Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5):

5 5 Effetti del clodronato sulla struttura degli osteoclasti Distruzione dellorletto increspato (adesione tra osteoclasta e matrice ossea) Distruzione dello scheletro endocellulare di actina Apoptosi (morte cellulare) Matrice ossea Osteoclasto Inibizione del riassorbimento osseo Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5):

6 6 Macrofagi e infiammazione Gli stimoli flogogeni inducono nei macrofagi lattivazione del NF-κB (Nuclear Factor-κB) Il NF-κB attiva i siti del DNA deputati alla sintesi di citochine e di chemochine Le citochine (IL-1β, IL-6, TNF-α) hanno prevalentemente effetto proinfiammatorio, immunostimolante e stimolano il riassorbimento osseo Le chemochine reclutano nuovi leucociti nel sito flogistico Attività antinfiammatoria Articolazione Liquido sinoviale Macrofagi Noxae flogogene Citochine Chemochine Attivazione NF-κB Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28:

7 7 Attività antinfiammatoria del clodronato I-κB NF-κB inattivo NF-κB attivo NF-κB inattivo I-κB + I-κB inattivo AppCCl 2 p L NF-κB è presente nel citoplasma in forma inattiva Lattivazione avviene tramite la degradazione enzimatica dellinibitore del kB (I-kB) indotta dagli stimoli flogogeni Il clodronato, nella forma del suo metabolita attivo AppCCl 2 p, si lega allenzima I-κB e ne inibisce lazione Attività antinfiammatoria Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28:

8 8 Il clodronato esercita unazione antinfiammatoria per inibizione della liberazione di citochine e di chemochine da parte dei macrofagi Noxae flogogene CitochineChemochine Attivazione NF-κB Clodronato Attività antinfiammatoria del clodronato Attività antinfiammatoria Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28:


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