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FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE. Il SANGUE è formato da una parte liquida e da una parte corpuscolata, costituita da cellule. Il SANGUE è formato da una parte.

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1 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

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3 Il SANGUE è formato da una parte liquida e da una parte corpuscolata, costituita da cellule. Il SANGUE è formato da una parte liquida e da una parte corpuscolata, costituita da cellule. La parte liquida si chiama plasma ed è composta in larga parte da acqua; vi si trovano disperse numerose famiglie di proteine, di cui la più rappresentata è l'albumina, che svolgono svariate funzioni: trasporto di sostanze, regolazione della coagulazione ed altre; inoltre vi sono disciolti ormoni, elettroliti e gas. La parte liquida si chiama plasma ed è composta in larga parte da acqua; vi si trovano disperse numerose famiglie di proteine, di cui la più rappresentata è l'albumina, che svolgono svariate funzioni: trasporto di sostanze, regolazione della coagulazione ed altre; inoltre vi sono disciolti ormoni, elettroliti e gas.albumina ormonielettrolitigasalbumina ormonielettrolitigas FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

4 LE FUNZIONI DEL SANGUE: LE FUNZIONI DEL SANGUE: Le funzioni principali del sangue sono: 1. Respiratoria: per il trasporto di O2 e CO2; 2. Nutritizia: trasporto di sostante nutritizie assorbite; 3. Escretrice: attraverso reni, ghiandole sudoripare e polmoni; 4. Termoregolatrice: cedendo facilmente calore; 5. Mantenimento del tasso idrico; 6. Trasporto di ormoni ed enzimi, o sostanze introdotte con gli alimenti, vitamine; 7. Difesa di tipo specifico e aspecifico (anticorpi, granulociti, linfociti) 8. Antiemorragica, mediante la cascata della coagulazione

5 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE La massa di sangue di un organismo adulto di 70 kg in condizioni di buona salute è di 3,5-7 litri; dovrebbe corrispondere a 1/12-1/13 del peso corporeo. La massa di sangue di un organismo adulto di 70 kg in condizioni di buona salute è di 3,5-7 litri; dovrebbe corrispondere a 1/12-1/13 del peso corporeo. Per VOLEMIA si intende il volume di sangue circolante in genere 5-6 litri. Il valore normale indicato come NORMOVOLEMIA, variazioni in piu’ IPERVOLEMIA, o in meno IPOVOLEMIA. Per VOLEMIA si intende il volume di sangue circolante in genere 5-6 litri. Il valore normale indicato come NORMOVOLEMIA, variazioni in piu’ IPERVOLEMIA, o in meno IPOVOLEMIA.

6 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Plasma ematico (liquido) Plasma ematico (liquido) Rappresenta dal 46% al 60% del volume totale negli uomini, dal 53% al 63% del volume totale nelle donne Contiene: cloruro di sodio, bicarbonato di sodio (sistemi tampone), glucosio indispensabile per il metabolismo energetico della cellula, aminoacidi per la sintesi delle proteine, ormoni, enzimi, vitamine, colesterolo, trigliceridi, fosfolipidi, lipoproteine, glicoproteine, proteine suddivise in fibrinogeno, albumine, globuline.

7 Il plasma può essere facilmente separato dalla parte corpuscolata, semplicemente lasciando sedimentare una provetta contenente sangue reso incoagulabile con apposite sostanze anticoagulanti: i globuli rossi, essendo più pesanti del liquido in cui sono dispersi, vanno a fondo, e nella parte superiore rimane un liquido di colore giallo chiaro, il plasma. Questo poi può essere sottoposto ad analisi per effettuare i tests di laboratorio. Il plasma può essere facilmente separato dalla parte corpuscolata, semplicemente lasciando sedimentare una provetta contenente sangue reso incoagulabile con apposite sostanze anticoagulanti: i globuli rossi, essendo più pesanti del liquido in cui sono dispersi, vanno a fondo, e nella parte superiore rimane un liquido di colore giallo chiaro, il plasma. Questo poi può essere sottoposto ad analisi per effettuare i tests di laboratorio. Il plasma privato del fibrinogeno per la formazione del coagulo si chiama siero. Il plasma privato del fibrinogeno per la formazione del coagulo si chiama siero. Per siero si intende il plasma defibrinato; ossia quando del sangue viene lasciato in una provetta, si separa una frazione liquida paglierina supernatante detta siero Per siero si intende il plasma defibrinato; ossia quando del sangue viene lasciato in una provetta, si separa una frazione liquida paglierina supernatante detta siero FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

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9 Se al sangue non si aggiunge l'anticoagulante esso coagula, perché i fattori della coagulazione sono liberi di agire. Centrifugando il sangue coagulato si ottiene ancora una parte solida ed una parte liquida, il siero, che è in pratica simile al plasma, con la differenza fondamentale che il siero non contiene più i fattori della coagulazione (consumati e rimasti intrappolati nella parte solida assieme ai globuli), ma contiene ancora praticamente tutte le altre sostanze e componenti del plasma. Se al sangue non si aggiunge l'anticoagulante esso coagula, perché i fattori della coagulazione sono liberi di agire. Centrifugando il sangue coagulato si ottiene ancora una parte solida ed una parte liquida, il siero, che è in pratica simile al plasma, con la differenza fondamentale che il siero non contiene più i fattori della coagulazione (consumati e rimasti intrappolati nella parte solida assieme ai globuli), ma contiene ancora praticamente tutte le altre sostanze e componenti del plasma. Il plasma privato del fibrinogeno per la formazione del coagulo si chiama siero. Il plasma privato del fibrinogeno per la formazione del coagulo si chiama siero. Per siero si intende il plasma defibrinato; ossia quando del sangue viene lasciato in una provetta, si separa una frazione liquida paglierina supernatante detta siero Per siero si intende il plasma defibrinato; ossia quando del sangue viene lasciato in una provetta, si separa una frazione liquida paglierina supernatante detta siero

10 Le proteine plasmatiche si suddividono in : fibrinogeno, albumine, globuline. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

11 L’ aumento delle proteine totali puo’ essere causato da: Disidratazione o nei processi di emoconcentrazione Disidratazione o nei processi di emoconcentrazione Cirrosi epatica, sarcoidosi, malattie autoimmuni Cirrosi epatica, sarcoidosi, malattie autoimmuni Proteine abnormi (immunoglob. complete o incomplete secrete da plasmacellule derivanti da un solo clone). Proteine abnormi (immunoglob. complete o incomplete secrete da plasmacellule derivanti da un solo clone). La diminuizione delle proteine totali si verifica : Gravidanza Gravidanza Insufficiente apporto proteico alimentare Insufficiente apporto proteico alimentare Malassorbimento (grave insufficienza pancreatica, enteriti croniche, fistole intestinali) Malassorbimento (grave insufficienza pancreatica, enteriti croniche, fistole intestinali) Epatopatie croniche, carenza di aminoacidi Epatopatie croniche, carenza di aminoacidi Perdita proteica (nelle sindromi nefrosiche, nelle piaghe e fistole, nelle emorragie, neoplasie, ustioni gravi) Perdita proteica (nelle sindromi nefrosiche, nelle piaghe e fistole, nelle emorragie, neoplasie, ustioni gravi) FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

12 IL FIBRINOGENO E’ una glicoproteina del plasma sintetizzata dal fegato e dal tessuto endoteliale. E’ una glicoproteina del plasma sintetizzata dal fegato e dal tessuto endoteliale.glicoproteinaplasmafegatotessuto endotelialeglicoproteinaplasmafegatotessuto endoteliale I valori normali sono da 200 a 400 mg/dl. I valori normali sono da 200 a 400 mg/dl. Il fibrinogeno è essenziale nella coagulazione del sangue poiché esso è trasformato dalla trombina tramite un processo di polimerizzazione in fibrina necessaria alla formazione del trombo emostatico. Il fibrinogeno è essenziale nella coagulazione del sangue poiché esso è trasformato dalla trombina tramite un processo di polimerizzazione in fibrina necessaria alla formazione del trombo emostatico.trombinafibrinatrombo emostaticotrombinafibrinatrombo emostatico I suoi valori possono venire alterati da infezioni gravi, presenza di carcinomi, emorragie, gravidanza, e coagulazione intravascolare disseminata (gravissima patologia caratterizzata dalla presenza disseminata di numerosi trombi ) I suoi valori possono venire alterati da infezioni gravi, presenza di carcinomi, emorragie, gravidanza, e coagulazione intravascolare disseminata (gravissima patologia caratterizzata dalla presenza disseminata di numerosi trombi )carcinomiemorragiegravidanza coagulazione intravascolare disseminata trombicarcinomiemorragiegravidanza coagulazione intravascolare disseminata trombi FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

13 COAGULAZIONE DEL SANGUE

14 Le proteine di rilevanza clinica presenti nel plasma sono circa un centinaio e possiedono un’amplissima variabilità di funzione e di struttura. Tuttavia, mediante le metodiche elettroforetiche classiche, esse vengono raggruppate principalmente in 2 frazioni: le albumine e le globuline, queste ultime ulteriormente suddivise in ,   e  globuline. Le funzioni fisiologiche delle proteine plasmatiche sono molteplici: rappresentano una fonte di aminoacidi; contribuiscono a mantenere la pressione oncotica; possiedono la funzione di tampone per la regolazione dell’equilibrio acido-base; vengono utilizzate per il trasporto di numerose molecole; regolano la risposta infiammatoria e forniscono una difesa contro le infezioni Ad eccezione delle  globuline, rappresentate dagli anticorpi e pertanto prodotte da cellule linfoidi, la maggior parte delle proteine plasmatiche viene sintetizzata principalmente dal fegato. Le proteine di rilevanza clinica presenti nel plasma sono circa un centinaio e possiedono un’amplissima variabilità di funzione e di struttura. Tuttavia, mediante le metodiche elettroforetiche classiche, esse vengono raggruppate principalmente in 2 frazioni: le albumine e le globuline, queste ultime ulteriormente suddivise in ,   e  globuline. Le funzioni fisiologiche delle proteine plasmatiche sono molteplici: rappresentano una fonte di aminoacidi; contribuiscono a mantenere la pressione oncotica; possiedono la funzione di tampone per la regolazione dell’equilibrio acido-base; vengono utilizzate per il trasporto di numerose molecole; regolano la risposta infiammatoria e forniscono una difesa contro le infezioni Ad eccezione delle  globuline, rappresentate dagli anticorpi e pertanto prodotte da cellule linfoidi, la maggior parte delle proteine plasmatiche viene sintetizzata principalmente dal fegato. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

15 L’ albumina PM dalton ha una vita media di 20 giorni viene sintetizzata dalle cellule parenchimali del fegato. Sono le proteine plasmatiche che per il loro basso peso molecolare diffondono meno difficilmente al di fuori del letto capillare vascolare: si riscontrano infatti nell’ultrafiltrato renale anche per lievi alterazioni del filtro renale, e nel liquido interstiziale ogni qualvolta sia presente un alterazione della permeabilità vascolare. L’ albumina PM dalton ha una vita media di 20 giorni viene sintetizzata dalle cellule parenchimali del fegato. Sono le proteine plasmatiche che per il loro basso peso molecolare diffondono meno difficilmente al di fuori del letto capillare vascolare: si riscontrano infatti nell’ultrafiltrato renale anche per lievi alterazioni del filtro renale, e nel liquido interstiziale ogni qualvolta sia presente un alterazione della permeabilità vascolare.

16 Le albumine oltre a rappresentare delle proteine veicolo per molte sostanze endogene ed esogene (metalli calcio, rame, nichel, bilirubina, acido urico, ormoni, vitamine, farmaci) contribuiscono a determinare la pressione oncotica. Le albumine oltre a rappresentare delle proteine veicolo per molte sostanze endogene ed esogene (metalli calcio, rame, nichel, bilirubina, acido urico, ormoni, vitamine, farmaci) contribuiscono a determinare la pressione oncotica. IPERALBUMINEMIA: IPERALBUMINEMIA: E’ rara dovuti in genere a fenomeni di disidratazione. IPOALBUMINEMIA: 1. PERDITA: perdita urinaria nelle nefrite e nella sindrome nefrosica ustioni alterazioni acute o croniche della mucosa del tubo digerente. 2. APPORTO INADEGUATO di proteine (vomito, diarrea, tumori, pancreatiti, enteriti, coliti) 3. DIMINUITA SINTESI NELLE MALATTIE EPATICHE 4. AUMENTATO CATABOLISMO come si verifica nell’ipertiroidismo, nel diabete scompensato, nei traumi 5. GRAVIDANZA, ALLATTAMENTO FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

17 Il metodo più semplice per ricavare informazioni sulla composizione proteica del siero (per le frazioni citate precedentemente), è costituito dall’elettroforesi su un supporto di acetato di cellulosa. Il metodo più semplice per ricavare informazioni sulla composizione proteica del siero (per le frazioni citate precedentemente), è costituito dall’elettroforesi su un supporto di acetato di cellulosa. L’elettroforesi è una tecnica analitica e separativa basata sul movimento di particelle elettricamente cariche immerse in un fluido per effetto di un campo elettrico applicato mediante una coppia di elettrodi al fluido stesso. Le particelle si spostano verso il catodo se hanno carica positiva e verso l'anodo se hanno carica negativa ; L’elettroforesi è una tecnica analitica e separativa basata sul movimento di particelle elettricamente cariche immerse in un fluido per effetto di un campo elettrico applicato mediante una coppia di elettrodi al fluido stesso. Le particelle si spostano verso il catodo se hanno carica positiva e verso l'anodo se hanno carica negativa ;elettricamente carichecampo elettrico elettrodicatodoanodoelettricamente carichecampo elettrico elettrodicatodoanodo Il referto consiste in un tracciato disegnato su un foglietto di carta in cui sono presenti solitamente 5 cuspidi, ad ognuna delle quali corrisponde una categoria di proteine: albumina, alfa1 globuline, alfa2 globuline, beta globuline, gamma globuline. L'altezza di ogni cuspide corrisponde grosso modo alla quantità totale di proteine appartenenti ad una categoria,ma non ci dice niente sulla quantità di ogni singolo tipo di proteina Il referto consiste in un tracciato disegnato su un foglietto di carta in cui sono presenti solitamente 5 cuspidi, ad ognuna delle quali corrisponde una categoria di proteine: albumina, alfa1 globuline, alfa2 globuline, beta globuline, gamma globuline. L'altezza di ogni cuspide corrisponde grosso modo alla quantità totale di proteine appartenenti ad una categoria,ma non ci dice niente sulla quantità di ogni singolo tipo di proteina FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

18 ELETTROFORESI PROTEICA

19 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Esistono due classi principali nelle sieroproteiene: albumina e globuline. Esiste inoltre una piccola banda superiore all'albumina chiamata pre-albumina. Le globuline sono classificate a seconda delle bande relative: Esistono due classi principali nelle sieroproteiene: albumina e globuline. Esiste inoltre una piccola banda superiore all'albumina chiamata pre-albumina. Le globuline sono classificate a seconda delle bande relative:albuminapre-albuminaalbuminapre-albumina La zona alfa (α) é suddivisa in due bande,: La zona alfa (α) é suddivisa in due bande,: –alfa1 - alfa1-antitripsina, alfa1- glicoproteina acida. alfa1-antitripsina –alfa2 - aptoglobina, alfa 2-macroglobulina, alfa2-antiplasmina. aptoglobinaalfa 2-macroglobulinaalfa2-antiplasminaaptoglobinaalfa 2-macroglobulinaalfa2-antiplasmina La Zona beta (β) - transferrina, lipoproteine a bassa densità (LDL), complemento C3 La Zona beta (β) - transferrina, lipoproteine a bassa densità (LDL), complemento C3transferrinalipoproteine a bassa densità complemento C3transferrinalipoproteine a bassa densità complemento C3 La zona gamma (γ) - immunoglobulina (IgA, IgD, IgE, IgG and IgM). Paraproteine Le bande monoclonali appaiono solitamente in questa zona. Vedi lucido La zona gamma (γ) - immunoglobulina (IgA, IgD, IgE, IgG and IgM). Paraproteine Le bande monoclonali appaiono solitamente in questa zona. Vedi lucidoimmunoglobulinaIgAIgDIgEIgG IgMParaproteinebande monoclonaliimmunoglobulinaIgAIgDIgEIgG IgMParaproteinebande monoclonali

20 PREALBUMINA PREALBUMINA v.n.:10-40 mg/dl v.n.:10-40 mg/dl E' determinabile con metodi selettivi di elettroforesi e svolge funzioni di carrier della tiroxina e della vitamina A. E' considerato un indice di attività protidosintetica epatica. E' determinabile con metodi selettivi di elettroforesi e svolge funzioni di carrier della tiroxina e della vitamina A. E' considerato un indice di attività protidosintetica epatica. Aumento: Aumento: Morbo di Hodgkin Diminuzione: Diminuzione: Malnutrizione Malnutrizione Enterite Enterite Colite Colite Sindrome nefrosica Sindrome nefrosica Epatopatia Epatopatia Ustioni Ustioni Ipertiroidismo Ipertiroidismo FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

21 BISALBUMINEMIA sdoppiamento acquisito della banda dell’albumina nel tracciato elettroforetico che si puo’ riscontrare in caso di ipotiroidismo, pseudocisti pancreatica, o in seguito a trattamenti con antibiotici  lattamici come penicilline a forte dosi. BISALBUMINEMIA sdoppiamento acquisito della banda dell’albumina nel tracciato elettroforetico che si puo’ riscontrare in caso di ipotiroidismo, pseudocisti pancreatica, o in seguito a trattamenti con antibiotici  lattamici come penicilline a forte dosi. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

22 PROTEINE PLASMATICHE E QUADRO PROTEICO ELETTROFORETICO PROTEINE PLASMATICHE E QUADRO PROTEICO ELETTROFORETICO v.n.: 6-8 g/dl v.n.: 6-8 g/dl Albumine 3,6-4,9 g/dl 55-64% Albumine 3,6-4,9 g/dl 55-64% a1 -globuline 0,2-0,4 g/dl 4,2-7,2% a1 -globuline 0,2-0,4 g/dl 4,2-7,2% a2-globuline 0,4-0,8 g/dl 7-9% a2-globuline 0,4-0,8 g/dl 7-9% ß-globuline 0,6-1 g/dl 9-13% ß-globuline 0,6-1 g/dl 9-13% y-globuline 0,9-1,4 g/dl 13-21% y-globuline 0,9-1,4 g/dl 13-21% A/G 1,2-1,7 A/G 1,2-1,7

23 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Le  globuline al tracciato elettroforetico: Le  globuline al tracciato elettroforetico:  1-antitripsina è un’inibitore delle proteasi come le collagenasi, rilasciate nei processi infiammatori dai leucociti, dal pancreas, dal fegato.  1-antitripsina è un’inibitore delle proteasi come le collagenasi, rilasciate nei processi infiammatori dai leucociti, dal pancreas, dal fegato. Aptoglobina : la sintesi è epatica, forma un complesso stabile con l’emoglobina ossigenata. Aumenta nelle infiammazioni acute e croniche nelle neoplasie, nelle nefrosi. Aptoglobina : la sintesi è epatica, forma un complesso stabile con l’emoglobina ossigenata. Aumenta nelle infiammazioni acute e croniche nelle neoplasie, nelle nefrosi.  2 macroglobulina è una proteina sintetizzata dal fegato e dai macrofagi in grado di legare molte endopeptidasi come la trombina, la plasmina, la tripsina. Aumenta nei diabetici, nei cirrotici, nella sindrome nefrosica, in gravidanza e nell’età senile.  2 macroglobulina è una proteina sintetizzata dal fegato e dai macrofagi in grado di legare molte endopeptidasi come la trombina, la plasmina, la tripsina. Aumenta nei diabetici, nei cirrotici, nella sindrome nefrosica, in gravidanza e nell’età senile. La sindrome nefrosica (SN) è una condizione patologica determinata da una aumentata permeabilità del glomerulo renale alle proteine, che vengono perse con le urine (proteinuria); questo fenomeno determina una riduzione della concentrazione di proteine nel sangue. La sindrome nefrosica (SN) è una condizione patologica determinata da una aumentata permeabilità del glomerulo renale alle proteine, che vengono perse con le urine (proteinuria); questo fenomeno determina una riduzione della concentrazione di proteine nel sangue. Il basso livello delle proteine sieriche, con riduzione della pressione oncotica del siero, permette il passaggio dei liquidi al di fuori dei vasi sanguigni, con conseguente edema.

24 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Le  globuline si distinguono in  1 e  2: Le  globuline si distinguono in  1 e  2: La  1 corrisponde alla transferrina La  1 corrisponde alla transferrina Transferrina è sintetizzata dal fegato, lega due atomi di ferro trivalente e ha il compito di trasportare il ferro dalla sede di assorbimento ai luoghi di sintesi. Transferrina è sintetizzata dal fegato, lega due atomi di ferro trivalente e ha il compito di trasportare il ferro dalla sede di assorbimento ai luoghi di sintesi. Aumenta in gravidanza, nelle anemie ferrocarenziali, terapia estroprogestinica. Diminuisce nelle malattie epatiche, nelle neoplasie, nella nefrosi per perdita urinaria. valori di riferimento mg/dl.

25 La banda  2 corrisponde alla frazione C3 del complemento La banda  2 corrisponde alla frazione C3 del complemento La concentrazione del C3 aumenta nella cirrosi biliare primitiva, nelle colestasi, nelle flogosi acuta. La concentrazione del C3 aumenta nella cirrosi biliare primitiva, nelle colestasi, nelle flogosi acuta. Ipocomplementemia: lupus eritematoso sistemico, anemie emolitiche autoimmuni, epatiti virali acute e croniche, glomerulonefrite post streptococcica. Ipocomplementemia: lupus eritematoso sistemico, anemie emolitiche autoimmuni, epatiti virali acute e croniche, glomerulonefrite post streptococcica. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

26 Le  globuline : le immunoglobuline. Le  globuline : le immunoglobuline. Una diminuzione nella concentrazione di questa classe proteica, si verifica in corso di sindromi immunodeficitarie ereditarie o acquisite (infezioni, neoplasie linfoidi e non linfoidi, trattamento immunodepressivi, cause tossiche). Una diminuzione nella concentrazione di questa classe proteica, si verifica in corso di sindromi immunodeficitarie ereditarie o acquisite (infezioni, neoplasie linfoidi e non linfoidi, trattamento immunodepressivi, cause tossiche). Un aumento nelle gammopatie monoclonali e policlonali. Un aumento nelle gammopatie monoclonali e policlonali. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

27 GAMMOPATIE MONOCLONALI GAMMOPATIE MONOCLONALI Le gammopatie monoclonali sono un gruppo di malattie caratterizzate da una eccessiva produzione di immunoglobuline da parte delle plasmacellule del midollo emopoietico. Il termine di gammopatia si riferisce al fatto che le immunoglobuline sono evidenziate per la maggior parte nella regione gamma dell'elettroforesi proteica, che in questi casi presenterà il cosiddetto "picco", conseguenza dell'eccesso di immunoglobuline. Il termine monoclonale indica che queste proteine sono prodotte tutte da un solo clone di plasmacellule e sono uguali fra di loro, a differenza delle normali immunoglobuline che sono policlonali. Le gammopatie monoclonali sono un gruppo di malattie caratterizzate da una eccessiva produzione di immunoglobuline da parte delle plasmacellule del midollo emopoietico. Il termine di gammopatia si riferisce al fatto che le immunoglobuline sono evidenziate per la maggior parte nella regione gamma dell'elettroforesi proteica, che in questi casi presenterà il cosiddetto "picco", conseguenza dell'eccesso di immunoglobuline. Il termine monoclonale indica che queste proteine sono prodotte tutte da un solo clone di plasmacellule e sono uguali fra di loro, a differenza delle normali immunoglobuline che sono policlonali.immunoglobulineplasmacellulemidollo emopoietico proteineimmunoglobulineplasmacellulemidollo emopoietico proteine Consistono in vere e proprie neoplasie dei linfociti B, le cellule da cui originano le plasmacellule: con iperproliferazione neoplastica di un unico clone di plasmacellule, con la conseguente produzione di una quantità abnorme di anticorpi tutti della stessa classe. Consistono in vere e proprie neoplasie dei linfociti B, le cellule da cui originano le plasmacellule: con iperproliferazione neoplastica di un unico clone di plasmacellule, con la conseguente produzione di una quantità abnorme di anticorpi tutti della stessa classe.neoplasielinfocitineoplasielinfociti FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

28 Le immunoglobuline monoclonali assumono nel tracciato elettroforetico un profilo diverso da quelle policlonali. Tutte si posizionano in regione γ, ma le Ig monoclonali hanno un profilo a picco alto e stretto in quanto la loro identità strutturale le fa migrare con la medesima velocità elettroforetica. Le immunoglobuline policlonali, invece, essendo strutturalmente eterogenee, hanno un profilo a gobba con base larga. Le immunoglobuline monoclonali assumono nel tracciato elettroforetico un profilo diverso da quelle policlonali. Tutte si posizionano in regione γ, ma le Ig monoclonali hanno un profilo a picco alto e stretto in quanto la loro identità strutturale le fa migrare con la medesima velocità elettroforetica. Le immunoglobuline policlonali, invece, essendo strutturalmente eterogenee, hanno un profilo a gobba con base larga. GAMMOPATIE MONOCLONALI

29 La figura sottostante mostra un tracciato elettroforetico normale (a sinistra) e quello di un paziente con gammopatia monoclonale (a destra). In quest'ultimo si osserva la presenza di un picco alto e stretto in zona γ: la componente monoclonale. GAMMOPATIE MONOCLONALI

30 MIELOMA MULTIPLO

31 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE GAMMOPATIE MONOCLONALI MALIGNE: GAMMOPATIE MONOCLONALI MALIGNE: MIELOMA MULTIPLO (IgG, IgA, IgM) MIELOMA MULTIPLO (IgG, IgA, IgM) la macroglobulinemia di Waldenström la macroglobulinemia di Waldenström le malattie delle catene pesanti le malattie delle catene pesanti l'amiloidosi l'amiloidosi la malattia da deposito delle catene leggere. la malattia da deposito delle catene leggere. il mieloma micromolecolare (che produce solo catene leggere) il mieloma micromolecolare (che produce solo catene leggere)

32 GAMMOPATIE MONOCLONALI I sintomi più frequenti nei pazienti con mieloma multiplo sono: I sintomi più frequenti nei pazienti con mieloma multiplo sono: Dolore ossei (le plasmacellule tendono ad accumularsi nel midollo dove esse crescono generalmente in ammassi, visibili come focolai d'osteolisi alla radiografia). Dolore ossei (le plasmacellule tendono ad accumularsi nel midollo dove esse crescono generalmente in ammassi, visibili come focolai d'osteolisi alla radiografia). Astenia e debolezza Astenia e debolezza Quando le plasmacellule diventano molte numerose possono inoltre impedire la crescita delle altre cellule normali del midollo: si potrà avere quindi anemia, leucopenia, piastrinopenia. Quando le plasmacellule diventano molte numerose possono inoltre impedire la crescita delle altre cellule normali del midollo: si potrà avere quindi anemia, leucopenia, piastrinopenia. Febbre più o meno elevata Febbre più o meno elevata Infezioni ripetute Infezioni ripetute Nausea e vomito Nausea e vomito Emorragie cutanee e delle mucose (petecchie, epistassi, gengivorragie) Emorragie cutanee e delle mucose (petecchie, epistassi, gengivorragie) Sudorazioni eccessive, specie notturne Sudorazioni eccessive, specie notturne Diminuzione del peso corporeo Diminuzione del peso corporeo Alcuni tipi d'immunoglobuline hanno una notevole tendenza a depositarsi nei reni, provocando una diminuzione più o meno grave nel tempo della funzionalità renale. Alcuni tipi d'immunoglobuline hanno una notevole tendenza a depositarsi nei reni, provocando una diminuzione più o meno grave nel tempo della funzionalità renale.

33 GAMMOPATIE MONOCLONALI biopsia e/o l'agoaspirato osteomidollare (per valutare il numero delle plasmacellule nel midollo ) biopsia e/o l'agoaspirato osteomidollare (per valutare il numero delle plasmacellule nel midollo ) esame emocromocitometrico completo (per valutare l'esistenza di una eventuale anemia e/o leucopenia e/o piastrinopenia) esame emocromocitometrico completo (per valutare l'esistenza di una eventuale anemia e/o leucopenia e/o piastrinopenia) radiografia dello scheletro (per escludere la presenza di lesioni ossee causate da un eccesso di plasmacellule) radiografia dello scheletro (per escludere la presenza di lesioni ossee causate da un eccesso di plasmacellule) calcemia (può essere aumentata a causa di sostanze prodotte dalle plasmacellule) calcemia (può essere aumentata a causa di sostanze prodotte dalle plasmacellule) funzionalità renale con esame urine, creatinina, azotemia, proteinuria delle 24 ore (può essere alterata a causa del deposito delle proteine monoclonali nel rene, dell'ipercalcemia ecc.) funzionalità renale con esame urine, creatinina, azotemia, proteinuria delle 24 ore (può essere alterata a causa del deposito delle proteine monoclonali nel rene, dell'ipercalcemia ecc.) Proteinemia totale ed elettroforesi delle proteine, dosaggio delle immunoglobuline, immunofissazione (servono per stabilire la quantità di proteine monoclonali ed il tipo) Proteinemia totale ed elettroforesi delle proteine, dosaggio delle immunoglobuline, immunofissazione (servono per stabilire la quantità di proteine monoclonali ed il tipo) Proteinuria di Bence Jones, per ricercare l'eventuale presenza delle proteine anomali nelle urine Proteinuria di Bence Jones, per ricercare l'eventuale presenza delle proteine anomali nelle urine VES, LDH, proteina C reattiva, beta2 microglobulina VES, LDH, proteina C reattiva, beta2 microglobulina

34 PROTEINURIA DI BENCE-JONES PROTEINURIA DI BENCE-JONES La cellula assembla catene pesanti e leggere a formare l'intera molecola immunoglobulinica. In alcune patologie delle plasmacellule come il mieloma, invece, la sintesi di catene leggere può essere superiore rispetto a quella di catene pesanti. In tal caso grandi quantità di catene leggere libere si accumulano nel plasma. Inoltre, essendo le catene leggere piccole molecole, passano il filtro renale e vengono eliminate nelle urine dove possono essere ritrovate anche in grande quantità (si misurano in mg/litro). Le catene leggere libere urinarie costituiscono la cosiddetta proteinuria di Bence-Jones. La cellula assembla catene pesanti e leggere a formare l'intera molecola immunoglobulinica. In alcune patologie delle plasmacellule come il mieloma, invece, la sintesi di catene leggere può essere superiore rispetto a quella di catene pesanti. In tal caso grandi quantità di catene leggere libere si accumulano nel plasma. Inoltre, essendo le catene leggere piccole molecole, passano il filtro renale e vengono eliminate nelle urine dove possono essere ritrovate anche in grande quantità (si misurano in mg/litro). Le catene leggere libere urinarie costituiscono la cosiddetta proteinuria di Bence-Jones. LE PROTEINE DI BENCE-JONES SONO CATENE IMMUNOGLOBULINICHE LEGGERE LIBERE (KAPPA O LAMBDA) CHE SONO FILTRATE DAI RENI IN PARTICOLARI STATI PATOLOGICI (mieloma multiplo, morbo di Waldenstrom, Leucemie, linfomi, policitemia vera ) LE PROTEINE DI BENCE-JONES SONO CATENE IMMUNOGLOBULINICHE LEGGERE LIBERE (KAPPA O LAMBDA) CHE SONO FILTRATE DAI RENI IN PARTICOLARI STATI PATOLOGICI (mieloma multiplo, morbo di Waldenstrom, Leucemie, linfomi, policitemia vera ) GAMMOPATIE MONOCLONALI

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36 GAMMOPATIE POLICLONALI GAMMOPATIE POLICLONALI la stimolazione di numerosi cloni (stipiti) di plasmacellule con l’incremento di diverse classi di immunoglobuline si riscontra nelle seguenti malattie: la stimolazione di numerosi cloni (stipiti) di plasmacellule con l’incremento di diverse classi di immunoglobuline si riscontra nelle seguenti malattie: Cirrosi biliare, epatite cronica Cirrosi biliare, epatite cronica Malattie del collagene lupus eritematoso, artrite reumatoide. Malattie del collagene lupus eritematoso, artrite reumatoide. Infezioni: tubercolosi, mononucleosi infettiva, toxoplasmosi, malaria. Infezioni: tubercolosi, mononucleosi infettiva, toxoplasmosi, malaria. Fibrosi cistica, sarcoidosi. Fibrosi cistica, sarcoidosi. All’elettrofoeresi le gammopatie policlonali son caratterizzate da un incremento diffuso ed eterogeneo della frazione gamma All’elettrofoeresi le gammopatie policlonali son caratterizzate da un incremento diffuso ed eterogeneo della frazione gamma FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

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38 PRELIEVO PRELIEVO L’esecuzione troppo lenta di un prelievo comporta facilmente la coagulazione del campione ematico, fenomeno da evitare assolutamente, soprattutto se il campione è destinato ad indagini ematologiche. La formazione di un coagulo, infatti, “intrappola” una parte anche cospicua delle cellule ematiche, soprattutto di globuli bianchi, rendendo inutile l’esame emocromocitometrico, in quanto la conta delle diverse componenti cellulari risulta sottostimata. L’esecuzione troppo lenta di un prelievo comporta facilmente la coagulazione del campione ematico, fenomeno da evitare assolutamente, soprattutto se il campione è destinato ad indagini ematologiche. La formazione di un coagulo, infatti, “intrappola” una parte anche cospicua delle cellule ematiche, soprattutto di globuli bianchi, rendendo inutile l’esame emocromocitometrico, in quanto la conta delle diverse componenti cellulari risulta sottostimata. La scelta dell’anticoagulante da utilizzare dipende dal tipo di indagine richiesta. Per l’esame emocromocitometrico, per esempio, è preferibile utilizzare provette contenenti l’anticoagulante EDTA, che garantisce una conservazione ottimale delle cellule. L’eparina può risolvere alcune situazioni in cui, nonostante la limitata disponibilità di sangue, sia richiesto, oltre all’esame emocromocitometrico, anche un profilo biochimico completo. La scelta dell’anticoagulante da utilizzare dipende dal tipo di indagine richiesta. Per l’esame emocromocitometrico, per esempio, è preferibile utilizzare provette contenenti l’anticoagulante EDTA, che garantisce una conservazione ottimale delle cellule. L’eparina può risolvere alcune situazioni in cui, nonostante la limitata disponibilità di sangue, sia richiesto, oltre all’esame emocromocitometrico, anche un profilo biochimico completo. Per tutte le indagini di chimica clinica il materiale di elezione è rappresentato dal siero, che si ottiene attraverso la centrifugazione di provette prive di anticoagulante. Per tutte le indagini di chimica clinica il materiale di elezione è rappresentato dal siero, che si ottiene attraverso la centrifugazione di provette prive di anticoagulante.

39 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE L’EDTA, ad esempio, è inadatto al dosaggio di diversi parametri (calcio, potassio, ALP) a causa del suo meccanismo d’azione, che consiste nella chelazione di diversi elettroliti e metalli pesanti. Il sodio citrato rappresenta invece l’anticoagulante d’elezione per la misurazione dei tempi di coagulazione. L’EDTA, ad esempio, è inadatto al dosaggio di diversi parametri (calcio, potassio, ALP) a causa del suo meccanismo d’azione, che consiste nella chelazione di diversi elettroliti e metalli pesanti. Il sodio citrato rappresenta invece l’anticoagulante d’elezione per la misurazione dei tempi di coagulazione.

40 EMOCROMO L'esame emocromocitometrico o emocromo è utilizzato per la valutazione del numero delle cellule nel sangue. Si effettua su un campione di sangue prelevato mediante puntura di una vena, generalmente del braccio. Il sangue è quindi immesso in una provetta contenente una sostanza anticoagulante (per impedirne la coagulazione che lo renderebbe inservibile per questo esame) e conservato a temperatura ambiente fino al momento dell'effettuazione dell'esame. Oggi si usano macchine, chiamate contatori elettronici, che permettono di analizzare un campione in poche decine di secondi e forniscono anche numerosi indici utili per stabilire se esistono anomalie a carico delle cellule del sangue. VEDI LUCIDO L'esame emocromocitometrico o emocromo è utilizzato per la valutazione del numero delle cellule nel sangue. Si effettua su un campione di sangue prelevato mediante puntura di una vena, generalmente del braccio. Il sangue è quindi immesso in una provetta contenente una sostanza anticoagulante (per impedirne la coagulazione che lo renderebbe inservibile per questo esame) e conservato a temperatura ambiente fino al momento dell'effettuazione dell'esame. Oggi si usano macchine, chiamate contatori elettronici, che permettono di analizzare un campione in poche decine di secondi e forniscono anche numerosi indici utili per stabilire se esistono anomalie a carico delle cellule del sangue. VEDI LUCIDO

41 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Per l’esame emocromocitometrico è necessario disporre di uno striscio ematico di buona qualità, nel quale cioè le cellule siano uniformemente distribuite in un monostrato, condizione indispensabile per una corretta analisi morfologica cellulare. Sarà così possibile evidenziare le caratteristiche morfologiche delle diverse popolazioni cellulari presenti, al fine di renderne agevole l’esame microscopico. Lo striscio, deve essere opportunamente colorato, preferibilmente mediante una colorazione la più usata delle quali è la colorazione May Grünwald-Giemsa. Per l’esame emocromocitometrico è necessario disporre di uno striscio ematico di buona qualità, nel quale cioè le cellule siano uniformemente distribuite in un monostrato, condizione indispensabile per una corretta analisi morfologica cellulare. Sarà così possibile evidenziare le caratteristiche morfologiche delle diverse popolazioni cellulari presenti, al fine di renderne agevole l’esame microscopico. Lo striscio, deve essere opportunamente colorato, preferibilmente mediante una colorazione la più usata delle quali è la colorazione May Grünwald-Giemsa.

42 Per completare l’esame emocromocitometrico, infatti, occorre anche procedere ad un accurato esame microscopico dello striscio. Questo serve innanzitutto per effettuare la conta leucocitaria differenziale (formula leucocitaria), ma anche per valutare accuratamente la morfologia sia degli eritrociti che dei leucociti. La formula leucocitaria permette di calcolare il numero assoluto delle cellule di ogni classe leucocitaria. In caso di leucocitosi, per esempio, è fondamentale sapere quale sia la classe cellulare principalmente coinvolta, e quali alterazioni morfologiche presentino le cellule colpite, in modo da orientare correttamente la diagnosi. Per completare l’esame emocromocitometrico, infatti, occorre anche procedere ad un accurato esame microscopico dello striscio. Questo serve innanzitutto per effettuare la conta leucocitaria differenziale (formula leucocitaria), ma anche per valutare accuratamente la morfologia sia degli eritrociti che dei leucociti. La formula leucocitaria permette di calcolare il numero assoluto delle cellule di ogni classe leucocitaria. In caso di leucocitosi, per esempio, è fondamentale sapere quale sia la classe cellulare principalmente coinvolta, e quali alterazioni morfologiche presentino le cellule colpite, in modo da orientare correttamente la diagnosi. FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

43 STRISCIO DI SANGUE PERIFERICO

44 EMOPOIESI Il termine emopoiesi o ematopoiesi si riferisce alla formazione e alla maturazione di tutti i tipi di cellule del sangue a partire dai loro precursori. Nell’adulto normale le cellule ematiche sono formate nel midollo osseo dello scheletro assiale. sanguemidollo osseo Durante lo sviluppo fetale l’emopoiesi si svolge dapprima nel sacco vitellino, successivamente nel fegato e nella milza e infine nel midollo osseo. Durante lo sviluppo fetale l’emopoiesi si svolge dapprima nel sacco vitellino, successivamente nel fegato e nella milza e infine nel midollo osseo.

45 Nell’adulto vertebre, teca cranica, sterno e bacino producono globuli rossi, granulociti, piastrine e mielomonociti, le formazioni linfatiche i linfociti adulti Nell’adulto vertebre, teca cranica, sterno e bacino producono globuli rossi, granulociti, piastrine e mielomonociti, le formazioni linfatiche i linfociti adulti nell’adulto il tessuto emopoietico è il 3,5 -6 % del peso corporeo nell’adulto il tessuto emopoietico è il 3,5 -6 % del peso corporeo L’emopoiesi è controllato dal grado di ossigenazione periferica e dall’eritropoietina (ormone sintetizzato dal rene che stimola i midollo alla produzione di G.R) L’emopoiesi è controllato dal grado di ossigenazione periferica e dall’eritropoietina (ormone sintetizzato dal rene che stimola i midollo alla produzione di G.R) Normalmente tra l’elaborazione della I° cellula differenziata di ogni serie e l’immissione nel sangue circolante passano 3-5 giorni Normalmente tra l’elaborazione della I° cellula differenziata di ogni serie e l’immissione nel sangue circolante passano 3-5 giorni Data la durata limitata delle cellule ematiche, l’emopoiesi è un processo continuo Data la durata limitata delle cellule ematiche, l’emopoiesi è un processo continuo In condizioni normali ogni giorno vengono immessi in circolo circa 20 cc di globuli rossi In condizioni normali ogni giorno vengono immessi in circolo circa 20 cc di globuli rossi EMOPOIESI

46 I globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine derivano da un’unica cellula staminale emopoietica pluripotente. La formazione di questa cellula staminale è la prima di una serie di tappe, sequenziali e ordinate, di crescita e maturazione cellulare. La cellula staminale pluripotente può seguire linee di maturazione morfologicamente e funzionalmente diverse, a seconda del condizionamento determinato dal tipo di stimolo o di mediatore presente. Questa procede verso due direzioni principali: I globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine derivano da un’unica cellula staminale emopoietica pluripotente. La formazione di questa cellula staminale è la prima di una serie di tappe, sequenziali e ordinate, di crescita e maturazione cellulare. La cellula staminale pluripotente può seguire linee di maturazione morfologicamente e funzionalmente diverse, a seconda del condizionamento determinato dal tipo di stimolo o di mediatore presente. Questa procede verso due direzioni principali: la linea linfoide da cui sia avvia la linfopoiesi (linfociti B, T ed NK ovvero "NATURAL KILLER") la linea linfoide da cui sia avvia la linfopoiesi (linfociti B, T ed NK ovvero "NATURAL KILLER") la linea mieloide da cui si sviluppa la mielopoiesi, l’eritropoiesi e la produzione di piastrine (granulociti, monociti, eritrociti, piastrine). lucido la linea mieloide da cui si sviluppa la mielopoiesi, l’eritropoiesi e la produzione di piastrine (granulociti, monociti, eritrociti, piastrine). lucido EMOPOIESI

47 EMOPOIESI La cellula staminale La cellula staminale

48 EMOPOIESI Eritropoiesi regolata dalla quantità di O2e dall’eritropoietina. Le cellule immature della serie rossa prendono il nome di eritroblasti (proeritroblasto eritroblasto basofilo eritroblasto policromatofilo eritroblastoorto cromatico reticolocito eritrocito) I reticolociti sono eritrociti giovani( %)

49 EMOPOIESI

50 EMOPOIESI Granulocitopoiesi Le cellule immature della serie bianca prendono il nome di: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito, granulocito (neutrofilo, eosinofilo, basofilo) Linfoblasto prolinfocito linfocita esistonodue tipi di linfociti: linfocitiT (immunitàcellulare) e linfocitiB (immunitàumorale) Monoblasto monocita Piastrinopoiesi Megacarioblasto, megacariocito piastrina

51 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

52 EMOPOIESI

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56 MIDOLLO OSSEO Il midollo osseo è un tessuto molle che si trova nell'interno cavo delle ossa. È la sede principale dell'emopoiesi, il processo di produzione delle cellule del sangue. Costituisce il 4% del peso corporeo totale, cioè circa 2,6 kg negli adulti. Il midollo osseo è un tessuto molle che si trova nell'interno cavo delle ossa. È la sede principale dell'emopoiesi, il processo di produzione delle cellule del sangue. Costituisce il 4% del peso corporeo totale, cioè circa 2,6 kg negli adulti.tessutoossaemopoiesicellulesanguetessutoossaemopoiesicellulesangue

57 MIDOLLO OSSEO L’esame del midollo osseo consiste nell’analisi patologica di un campione di midollo ottenuto taramite ‘”Biopsia’’ (esame istologico) o “aspirato” (esame citologico). Con questi metodi è possibile diagnosticare tra le altre cose pure leucemia, mieloma multiplo, anemia e pancitopenia. Il midollo osseo produce le cellule del sangue: globuli bianchi, rossi e piastrine. L’esame del midollo osseo consiste nell’analisi patologica di un campione di midollo ottenuto taramite ‘”Biopsia’’ (esame istologico) o “aspirato” (esame citologico). Con questi metodi è possibile diagnosticare tra le altre cose pure leucemia, mieloma multiplo, anemia e pancitopenia. Il midollo osseo produce le cellule del sangue: globuli bianchi, rossi e piastrine. anemiapancitopenia anemiapancitopenia Per effettuare un ‘’’aspirato’’’ del midollo di solito si usa un ago cavo per prelevare un campione di midollo osseo rosso dalla cresta iliaca in anestesia locale o generale. L’aspirato viene poi strisciato su un vetrino e colorato, così da poterlo osservare al microscopio. La ‘’’biopsia’’’ midollare si effettua con un piccolo trapano: con esso si preleva dalla cresta iliaca un cilindretto di tessuto midollare. Per effettuare un ‘’’aspirato’’’ del midollo di solito si usa un ago cavo per prelevare un campione di midollo osseo rosso dalla cresta iliaca in anestesia locale o generale. L’aspirato viene poi strisciato su un vetrino e colorato, così da poterlo osservare al microscopio. La ‘’’biopsia’’’ midollare si effettua con un piccolo trapano: con esso si preleva dalla cresta iliaca un cilindretto di tessuto midollare.

58 MIDOLLO OSSEO PRELIEVO DEL MIDOLLO OSSEO PRELIEVO DEL MIDOLLO OSSEO

59 Ci sono due tipi di midollo osseo: il midollo osseo rosso (costituito principalmente da tessuto mieloide) e il midollo osseo giallo (costituito soprattutto da cellule del tessuto grasso che ne determinano il colore). Globuli rossi, piastrine e la maggior parte dei leucociti vengono prodotti nel midollo rosso, alcuni leucociti si sviluppano nel midollo giallo. Entrambi i tipi di midollo osseo contengono una grande quantità di vasi sanguigni e capillari. Ci sono due tipi di midollo osseo: il midollo osseo rosso (costituito principalmente da tessuto mieloide) e il midollo osseo giallo (costituito soprattutto da cellule del tessuto grasso che ne determinano il colore). Globuli rossi, piastrine e la maggior parte dei leucociti vengono prodotti nel midollo rosso, alcuni leucociti si sviluppano nel midollo giallo. Entrambi i tipi di midollo osseo contengono una grande quantità di vasi sanguigni e capillari.midollo osseo rosso midollo osseo gialloGlobuli rossipiastrineleucocitivasi sanguigni capillarimidollo osseo rosso midollo osseo gialloGlobuli rossipiastrineleucocitivasi sanguigni capillari MIDOLLO OSSEO

60 L’esame del midollo osseo si rende indispensabile nelle seguenti situazioni: L’esame del midollo osseo si rende indispensabile nelle seguenti situazioni: 1) Anomalie ematologiche rilevate mediante esame emocromocitometrico (citopenie periferiche, soprattutto se associate tra loro, trombocitosi/leucocitosi persistenti) 1) Anomalie ematologiche rilevate mediante esame emocromocitometrico (citopenie periferiche, soprattutto se associate tra loro, trombocitosi/leucocitosi persistenti) 2) Stadiazione di neoplasie (linfoma, mastocitoma, carcinomi, ecc.) 2) Stadiazione di neoplasie (linfoma, mastocitoma, carcinomi, ecc.) 3) Iter diagnostico della febbre di origine sconosciuta, ipercalcemia, gammopatie mono- e policlonali 3) Iter diagnostico della febbre di origine sconosciuta, ipercalcemia, gammopatie mono- e policlonali 4) Ricerca agenti eziologici (leishmaniasi, infezioni fungine sistemiche, ecc.) 4) Ricerca agenti eziologici (leishmaniasi, infezioni fungine sistemiche, ecc.) 5) Valutazione di lesioni radiografiche ossee che possono suggerire un coinvolgimento midollare (mieloma multiplo, neoplasie ossee primarie, metastasi, malattie infiammatorie/infettive, ecc.) 5) Valutazione di lesioni radiografiche ossee che possono suggerire un coinvolgimento midollare (mieloma multiplo, neoplasie ossee primarie, metastasi, malattie infiammatorie/infettive, ecc.) FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

61 Le cellule del sangue o ematiche si dividono in: Le cellule del sangue o ematiche si dividono in: eritrociti o globuli rossi o emazie; eritrociti o globuli rossi o emazie; eritrocitiglobuli rossi eritrocitiglobuli rossi leucociti o globuli bianchi, a loro volta distinguibili in: leucociti o globuli bianchi, a loro volta distinguibili in: leucocitiglobuli bianchi leucocitiglobuli bianchi –granulociti: neutrofili, eosinofili e basofili; granulocitineutrofilieosinofilibasofiligranulocitineutrofilieosinofilibasofili –agranulociti: monociti (o macrofagi) e linfociti; agranulocitimonocitimacrofagilinfocitiagranulocitimonocitimacrofagilinfociti piastrine o trombociti. piastrine o trombociti. piastrine I globuli rossi hanno la funzione trasportare l'ossigeno a tutte le cellule del corpo; i globuli bianchi hanno il compito di difendere l'organismo dagli attacchi di agenti patogeni quali batteri o virus; le piastrine infine svolgono un ruolo essenziale nella coagulazione del sangue. I globuli rossi hanno la funzione trasportare l'ossigeno a tutte le cellule del corpo; i globuli bianchi hanno il compito di difendere l'organismo dagli attacchi di agenti patogeni quali batteri o virus; le piastrine infine svolgono un ruolo essenziale nella coagulazione del sangue.batteriviruscoagulazione del sanguebatteriviruscoagulazione del sangue

62 GLOBULI ROSSI

63 EMOPOIESI

64 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE Mielopoiesi: produzione delle cellule del sangue Organi mielopoietici: Midollo osseo (sterno, coste, bacino, cranio, estremità prossimale di femore e omero) Fegato (nella vita intrauterina) ed in alcune malattie) Milza (nella vita intrauterina ed in alcune malattie) Cellule del sangue Eritrociti o globuli rossi ciclo vitale: 120 giorni Granulociti o globuli bianchi ciclo vitale: da alcune ore ad alcuni giorni Trombocitio piastrine ciclo vitale: 10 giorni

65 GLOBULI ROSSI I globuli rossi umani sono cellule acidofile discoidali biconcave, con la membrana cellulare trasparente ed il citoplasma composto da acqua, emoglobina (Hb) ed emoglobinato di potassio (KHb). Non esiste il nucleo (se non nelle prime fasi di vita del globulo rosso "giovane" o reticolocita) e non esistono organuli citoplasmatici. Il disco ha un diametro di 6-8 µm ed ha uno spessore che da 2,5 µm ai bordi, degrada sino a 0,9 µm. Questa forma biconcava è favorevole perché aumenta la superficie della cellula rispetto al volume. I globuli rossi umani sono cellule acidofile discoidali biconcave, con la membrana cellulare trasparente ed il citoplasma composto da acqua, emoglobina (Hb) ed emoglobinato di potassio (KHb). Non esiste il nucleo (se non nelle prime fasi di vita del globulo rosso "giovane" o reticolocita) e non esistono organuli citoplasmatici. Il disco ha un diametro di 6-8 µm ed ha uno spessore che da 2,5 µm ai bordi, degrada sino a 0,9 µm. Questa forma biconcava è favorevole perché aumenta la superficie della cellula rispetto al volume.membrana cellulareemoglobinapotassionucleo reticolocitaorganuli citoplasmaticimembrana cellulareemoglobinapotassionucleo reticolocitaorganuli citoplasmatici La loro funzione è principalmente quella di trasportare ossigeno La loro funzione è principalmente quella di trasportare ossigeno ossigeno

66 GLOBULI ROSSI L’emoglobina dell'adulto è una proteina coniugata formata da 4 subunità proteiche uguali due a due (due catene α e due catene β). Ciascuna catena contiene un gruppo eme: un complesso non proteico (anello tetrapirrolico) con al centro un atomo di Fe2+, che può legare una molecola d’ossigeno. Ogni molecola di emoglobina contiene quindi 4 atomi di ferro e può legare reversibilmente quattro molecole di ossigeno. LUCIDO n-4 L’emoglobina dell'adulto è una proteina coniugata formata da 4 subunità proteiche uguali due a due (due catene α e due catene β). Ciascuna catena contiene un gruppo eme: un complesso non proteico (anello tetrapirrolico) con al centro un atomo di Fe2+, che può legare una molecola d’ossigeno. Ogni molecola di emoglobina contiene quindi 4 atomi di ferro e può legare reversibilmente quattro molecole di ossigeno. LUCIDO n-4emoglobinaeme tetrapirrolicoferroossigenoemoglobinaeme tetrapirrolicoferroossigeno Per la presenza del Fe2+, l’emoglobina assume un colore rossastro, che aumenta quando il ferro si combina con l’ossigeno e diminuisce quando la globina si lega con l’anidride carbonica. Per la presenza del Fe2+, l’emoglobina assume un colore rossastro, che aumenta quando il ferro si combina con l’ossigeno e diminuisce quando la globina si lega con l’anidride carbonica.

67 GLOBULI ROSSI EMOGLOBINA Eme (frazione contenente ferro) Globina (frazione proteica) costituita da quattro catene polipeptidiche uguali a due a due. Si conoscono quattro tipi di catene: α, β, γ, δ Nei soggetti normali sono presenti 3 tipi di Hb: HbA1: 2 catene α e 2 β HbF: 2 catene α e 2 γ(<2%) HbA2: 2 catene α e 2 δ(< 2%) Deficit di sintesi di una catena (es talassemie) (difetti quantitativi) Sintesi di emoglobine patologiche (es drepanocitosi) (difetti qualitativi) Difetti misti

68 EMOGLOBINA EMOGLOBINA EMOGLOBINA Hb F (fetale)  2  2 Hb F (fetale)  2  2 Hb A  2  2 Hb A  2  2 Hb A 2  2  2 2.5% Hb A 2  2  2 2.5%

69 GLOBULI ROSSI La sopravvivenza normale dei globuli rossi è di 120 giorni. I globuli rossi non muoiono a caso ma dopo processi di invecchiamento. Il G.R. senescente è fagocitato dai macrofagi del midollo osseo, fegato e milza e la globina è degradata ad aminoacidi, il ferro è riutilizzato per la sintesi di nuova emoglobina; il nucleo tetrapirrolico dell’eme è trasformato in bilirubina libera non coniugata quindi indiretta. La sopravvivenza normale dei globuli rossi è di 120 giorni. I globuli rossi non muoiono a caso ma dopo processi di invecchiamento. Il G.R. senescente è fagocitato dai macrofagi del midollo osseo, fegato e milza e la globina è degradata ad aminoacidi, il ferro è riutilizzato per la sintesi di nuova emoglobina; il nucleo tetrapirrolico dell’eme è trasformato in bilirubina libera non coniugata quindi indiretta. Pertanto la bilirubina indiretta è direttamente proporzionale all’emoglobina che si libera dalla distruzione dei globuli rossi, aumenta in tutte le condizioni di emolisi. Pertanto la bilirubina indiretta è direttamente proporzionale all’emoglobina che si libera dalla distruzione dei globuli rossi, aumenta in tutte le condizioni di emolisi.

70 GLOBULI ROSSI PARAMETRI ERITROCITARI PARAMETRI ERITROCITARI GLOBULI ROSSI Valori normali /mmc (millimetro cubo) per l’uomo e /mmc per la donna. Valori normali /mmc (millimetro cubo) per l’uomo e /mmc per la donna. Alla nascita sono molto di più, tra i 7 e gli 8 milioni/mmc, ma dopo pochi giorni scendono ai valori normali. Essendo 5 i litri di sangue, possediamo in totale 25 mila miliardi di globuli rossi (l’uno accanto all’altro coprirebbero una superficie pari a quella di un campo di calcio). All’esame è possibile calcolare anche altri parametri dei quali riportiamo anche i valori ritenuti normali: MCV (Volume corpuscolare medio) Indica la grandezza dei globuli rossi ed è importante perché serve nella diagnosi delle anemie: i globuli rossi possono essere più piccoli del normale (anemia microcitica) o più grandi (anemia macrocitica). Si ricava da (ematocrito*10/numero di globuli rossi) e i valori normali vanno da 80 a 100 femtolitri (indicati con fl). Alla nascita sono molto di più, tra i 7 e gli 8 milioni/mmc, ma dopo pochi giorni scendono ai valori normali. Essendo 5 i litri di sangue, possediamo in totale 25 mila miliardi di globuli rossi (l’uno accanto all’altro coprirebbero una superficie pari a quella di un campo di calcio). All’esame è possibile calcolare anche altri parametri dei quali riportiamo anche i valori ritenuti normali: MCV (Volume corpuscolare medio) Indica la grandezza dei globuli rossi ed è importante perché serve nella diagnosi delle anemie: i globuli rossi possono essere più piccoli del normale (anemia microcitica) o più grandi (anemia macrocitica). Si ricava da (ematocrito*10/numero di globuli rossi) e i valori normali vanno da 80 a 100 femtolitri (indicati con fl).

71 GLOBULI ROSSI MCH (Mean Corpuscolar Haemoglobin = quantità di emoglobina presente in ciascun globulo rosso) Hb/n° globuli rossi in milioni picogrammi Aumento: anemie ipercromiche o macrocitiche MCH (Mean Corpuscolar Haemoglobin = quantità di emoglobina presente in ciascun globulo rosso) Hb/n° globuli rossi in milioni picogrammi Aumento: anemie ipercromiche o macrocitiche Diminuizione : anemie ipocromiche o microcitiche Diminuizione : anemie ipocromiche o microcitiche MCHC (Mean Corpuscolar Haemoglobin Concentration = concentrazione media di emoglobina in ciascun globulo) Hb/HMT MCHC (Mean Corpuscolar Haemoglobin Concentration = concentrazione media di emoglobina in ciascun globulo) Hb/HMT 32-37% 32-37% Aumento : disidratazione intense o prolungate Aumento : disidratazione intense o prolungate Diminuizioni: anemia sideropenica, talassemie Diminuizioni: anemia sideropenica, talassemie

72 GLOBULI ROSSI PARAMETRI ERITROCITARI PARAMETRI ERITROCITARI EMATOCRITO misura la quantità percentuale dei globuli rossi rispetto alla frazione liquida del sangue; la sua sigla è HCT. Valori considerati normali sono % per l’uomo, % per la donna. Valori superiori a quelli ritenuti normali possono essere causati da alcolismo, da diabete, da insufficienza renale acuta, da peritonite, da policitemia, da poliglobulia, da uso di diuretici, da ustioni, da vomito da disidratazione. Valori inferiori a quelli ritenuti normali possono essere causati da anemie, da aplasie midollari, da carenza di ferro, da carenza di vitamina B12, da cirrosi epatica, da collagenopatie, da emorragie, da infezioni gravi, da insufficienza renale cronica, da leucemie, da tumori maligni. EMATOCRITO misura la quantità percentuale dei globuli rossi rispetto alla frazione liquida del sangue; la sua sigla è HCT. Valori considerati normali sono % per l’uomo, % per la donna. Valori superiori a quelli ritenuti normali possono essere causati da alcolismo, da diabete, da insufficienza renale acuta, da peritonite, da policitemia, da poliglobulia, da uso di diuretici, da ustioni, da vomito da disidratazione. Valori inferiori a quelli ritenuti normali possono essere causati da anemie, da aplasie midollari, da carenza di ferro, da carenza di vitamina B12, da cirrosi epatica, da collagenopatie, da emorragie, da infezioni gravi, da insufficienza renale cronica, da leucemie, da tumori maligni.

73 GLOBULI ROSSI Hb Hb Valori normali g/100 ml per gli uomini 12-16g/100mlper le donne 12-16g/100mlper le donne Valori superiori a quelli considerati normali possono essere causati da diarrea, da disidratazione, da enfisema, da policitemia, da poliglobulia, da shock, da ustioni, da trasfusioni ripetute Valori inferiori a quelli ritenuti normali possono essere causati da aplasia midollare, da collagenopatie, da deficit di ferro, da deficit di vitamina B12, da emorragie, da epatopatie, da infezioni gravi, da insufficienza renale cronica, da leucemie, da morbo di Cooley, da morbo di Chron, da metrorragia, da neoplasie maligne, da ulcera peptica, da morbo di Hodgkin.

74 GLOBULI ROSSI PARAMETRI ERITROCITARI Anisocitosi: termine di origine greca che significa notevole variazione delle dimensioni dei globuli rossi: normocitemia, microcitemia e megalocitemia Poichilocitosi. Variazione della forma del contorno dei G.R. I globuli rossi possono assumere una forma a falce o drepanociti (anemia falciforme); di cellula a bersaglio (talassemie ed altre anemie); sferica o sferociti (sferocitosi ereditaria); di ellissi (ellissicitosi o ovalocitosi ereditaria); di frammenti globulari o schizociti. Alterazioni tintoriali: normocromia, ipocromia, ipercromia

75 ANEMIA Si intende per anemia una diminuizione sia del numero dei globuli rossi che della quantità di emoglobina presente in circolo accompagnata da una contemporanea riduzione del valore ematocrito al di sotto dei valori normali. Si intende per anemia una diminuizione sia del numero dei globuli rossi che della quantità di emoglobina presente in circolo accompagnata da una contemporanea riduzione del valore ematocrito al di sotto dei valori normali. Anemia valori di Hb nell’uomo < 14 g%, nella donna <12 g% Anemia valori di Hb nell’uomo < 14 g%, nella donna <12 g% Sintomi: astenia, pallore, vertigini, facile affaticabilità, disturbi visivi, dispnea, irritabilità e difficoltà di concntrazione, tachicardia, lipotimie da ipossia cerebrale. Sintomi: astenia, pallore, vertigini, facile affaticabilità, disturbi visivi, dispnea, irritabilità e difficoltà di concntrazione, tachicardia, lipotimie da ipossia cerebrale.

76 ANEMIA Classificazione delle Anemie Anemie da ridotta produzione Anemie da eccessiva perdita (anemie post- emorragiche) Anemie da eccessiva distruzione (anemie emolitiche) lucido n.5

77 ANEMIA CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE : CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE : DIMINUITA O ALTERATA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI DIMINUITA O ALTERATA PRODUZIONE DI GLOBULI ROSSI DA RAPIDA DISTRUZIONE DEI GLOBULI ROSSI DA RAPIDA DISTRUZIONE DEI GLOBULI ROSSI Oppure in base ai valori dell’MCV Oppure in base ai valori dell’MCV 1. ANEMIE MICROCITICHE: Da carenza di ferro Sindromi talassemiche 2.ANEMIE MACROCITICHE Da carenza di vit. B12 e folati 3. ANEMIE NORMOCITICHE Anemie emolitiche

78 ANEMIA TALASSEMIE TALASSEMIE Costituiscono un gruppo di disordini ereditari recessivi dovuti ad un difetto di sintesi di una o piu’ catene globiniche. Costituiscono un gruppo di disordini ereditari recessivi dovuti ad un difetto di sintesi di una o piu’ catene globiniche. Dal punto di vista clinico le piu’ importanti sono le alterazioni della catena  talassemia) e della catena  (  talassemia) ridotta o assente sintesi delle catene. Dal punto di vista clinico le piu’ importanti sono le alterazioni della catena  talassemia) e della catena  (  talassemia) ridotta o assente sintesi delle catene. I geni di queste due proteine si trovano su due cromosomi diversi: abbiamo quattro geni alfa sul cromosoma 16 e due geni beta sul cromosoma11. La loro delezione definirà la variante talassemica. I geni di queste due proteine si trovano su due cromosomi diversi: abbiamo quattro geni alfa sul cromosoma 16 e due geni beta sul cromosoma11. La loro delezione definirà la variante talassemica.genicromosomicromosoma 16 cromosomagenicromosomicromosoma 16 cromosoma Quale che sia l'alterazione, si ha una riduzione della sintesi dell'emoglobina  2  2, con conseguente anemia ipocromica, cioè con globuli rossi poco colorati (ricordiamo che l'emoglobina è un pigmento di colore rosso). Quale che sia l'alterazione, si ha una riduzione della sintesi dell'emoglobina  2  2, con conseguente anemia ipocromica, cioè con globuli rossi poco colorati (ricordiamo che l'emoglobina è un pigmento di colore rosso).anemia pigmentorossoanemia pigmentorosso

79 ANEMIA TALASSEMIE Malattie ereditarie a trasmissione autosomica recessiva caratterizzate da deficit di sintesi una catena emoglobinica (α e β talassiemie) caratterizzate da deficit di emoglobina HbA1, aumento di HbFe HbA2. Incidenza (Italia) Morbo di Cooley1:500-1:1500 neonati Forme cliniche (β-talassemie) Talassiemia maior(morbo di Cooley) Talassiemia minor (anemia microcitica costituzionale) Talassiemia minima (trait talassemico)

80  talassemia o morbo di Cooley o talassemia major Si tratta di soggetti che hanno ereditato entrambi i geni mutati per le catene beta da entrambi i genitori e quindi sono del tutto incapaci di sintetizzare le  globine Si tratta di soggetti che hanno ereditato entrambi i geni mutati per le catene beta da entrambi i genitori e quindi sono del tutto incapaci di sintetizzare le  globine Le talassemie sono caratterizzate da microcitosi, ipocromia, cellule a bersaglio, anisopoichilocitosi, iperresistenza osmotica, ipersideremia. Le talassemie sono caratterizzate da microcitosi, ipocromia, cellule a bersaglio, anisopoichilocitosi, iperresistenza osmotica, ipersideremia. C’è uno sbilanciamento tra la sintesi delle catene  e  con una maggiore produzione di catene  che precipitano. C’è uno sbilanciamento tra la sintesi delle catene  e  con una maggiore produzione di catene  che precipitano. Lucido 6 Lucido 6

81  talassemia o morbo di Cooley o talassemia major Nel caso di assenza totale di catene beta, si formano solo le catene alfa, che precipitano, con la conseguente distruzione delle emazie (anemia emolitica) e ingrossamento di fegato e milza (epatomegalia e ipersplenismo) che ne digeriscono i detriti emaziefegatomilzaepatomegaliaipersplenismoemaziefegatomilzaepatomegaliaipersplenismo Eritropoiesi inefficace e una emolisi periferica vedi lucido Eritropoiesi inefficace e una emolisi periferica vedi lucido Alterazioni osse (cranio “orletto a spazzola”) estesa osteoporosi di tutte le ossa piatte, lunghe e corte. Alterazioni osse (cranio “orletto a spazzola”) estesa osteoporosi di tutte le ossa piatte, lunghe e corte. Ritardo dello sviluppo corporeo e puberale, facies mongolide Ritardo dello sviluppo corporeo e puberale, facies mongolide Eritropoiesi extra midollare (fegato e milza) Eritropoiesi extra midollare (fegato e milza) Aumentato assorbimento intestinale di ferro Aumentato assorbimento intestinale di ferro Formazione di ulcere cutanee Formazione di ulcere cutanee Colorito pallido o subitterico, splenomegalia, cardiomegalia

82  talassemia o morbo di Cooley o talassemia major REPERTI EMATOLOGICI: REPERTI EMATOLOGICI: anemia grave (Hb, 5-6 g%), microcitosi, anisopoichilocitosi, aumento dei reticolociti. Aumento HbF e HbA2 con riduzione HbA1. Oligocitemia, riduzione della concentrazione di emoglobina, presenza di cellule a bersaglio, microciti, presenza di eritroblasti. Oligocitemia, riduzione della concentrazione di emoglobina, presenza di cellule a bersaglio, microciti, presenza di eritroblasti. Iperbilirubinemia Iperbilirubinemia Ipersideremia Ipersideremia Iperferritinemia Iperferritinemia Urobilinuria e feci ipercoliche Biopsia osteomidollare. Iperplasia eritroblastica spiccatissima

83 GLOBULI ROSSI Policitemie e poliglobulie Poliglobulia (eritricitosi): aumento del numero di globuli rossi (> 6.5 milioninell’uomo e > di 6 milioni nella donna): Policitemia: malattia primitiva caratterizzata da aumento del numero delle emazie e di regola anche delle piastrine e dei leucociti.

84 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

85 EMOPOIESI

86 GLOBULI BIANCHI Globuli bianchi o Leucociti cellule del sangue coinvolte nei meccanismi di difesa dalle infiammazioni e dalle infezioni. Globuli bianchi o Leucociti cellule del sangue coinvolte nei meccanismi di difesa dalle infiammazioni e dalle infezioni.infiammazioniinfezioniinfiammazioniinfezioni Ciclo vitale: da alcune ore ad alcuni giorni I valori normali vanno da 4,3 a 10 migliaia/mL. La composizione dei globuli bianchi (formula leucocitaria) è la seguente: Neutrofili: 35-70% Linfociti: 20-50% Monociti: 2-12% Eosinofili: 0-5% Basofili: 0-2% I valori normali vanno da 4,3 a 10 migliaia/mL. La composizione dei globuli bianchi (formula leucocitaria) è la seguente: Neutrofili: 35-70% Linfociti: 20-50% Monociti: 2-12% Eosinofili: 0-5% Basofili: 0-2%

87 GLOBULI BIANCHI I globuli bianchi o leucociti dal greco Leukòs = bianco, sono elementi cellulari nucleati del sangue e della linfa. I globuli bianchi o leucociti dal greco Leukòs = bianco, sono elementi cellulari nucleati del sangue e della linfa. Essi possono passare attraverso i vasi sanguigni e i tessuti; hanno anche il potere di distruggere i microrganismi che penetrano nel nostro corpo. Se ne distinguono tre gruppi principali: linfociti, granulociti, monociti. I linfociti sono sferici, hanno un nucleo sferico intensamente colorabile circondato da una sottile striscia di citoplasma. Adempiono al ruolo di cellule immunologicamente competenti, cioè assicurano la capacità di risposta nel SISTEMA IMMUNITARIO. Essi possono passare attraverso i vasi sanguigni e i tessuti; hanno anche il potere di distruggere i microrganismi che penetrano nel nostro corpo. Se ne distinguono tre gruppi principali: linfociti, granulociti, monociti. I linfociti sono sferici, hanno un nucleo sferico intensamente colorabile circondato da una sottile striscia di citoplasma. Adempiono al ruolo di cellule immunologicamente competenti, cioè assicurano la capacità di risposta nel SISTEMA IMMUNITARIO.SISTEMA IMMUNITARIOSISTEMA IMMUNITARIO I granulociti costituiscono la maggioranza dei globuli bianchi e il loro nucleo presenta aspetti diversi. In base alla diversa affinità chimica dei granuli presenti nel citoplasma, essi si distinguono in 3 gruppi tutti provenienti dal midollo osseo (neutrofili, eosinofili, basofili). La loro principale funzione è quella di inglobare (fagocitosi) e digerire particelle estranee o microbi presenti nel sangue. Il loro numero aumenta in tutte le infezioni. I monociti sono simili ai linfociti per la forma, ma di dimensioni maggiori ed hanno un nucleo voluminoso. Svolgono attività fagocitaria come i granulociti. I granulociti costituiscono la maggioranza dei globuli bianchi e il loro nucleo presenta aspetti diversi. In base alla diversa affinità chimica dei granuli presenti nel citoplasma, essi si distinguono in 3 gruppi tutti provenienti dal midollo osseo (neutrofili, eosinofili, basofili). La loro principale funzione è quella di inglobare (fagocitosi) e digerire particelle estranee o microbi presenti nel sangue. Il loro numero aumenta in tutte le infezioni. I monociti sono simili ai linfociti per la forma, ma di dimensioni maggiori ed hanno un nucleo voluminoso. Svolgono attività fagocitaria come i granulociti.

88 FISIOPATOLOGIA DEL SANGUE

89 GLOBULI BIANCHI GRANULOCITI O POLIMORFONUCLEATI GRANULOCITI O POLIMORFONUCLEATI Questi globuli bianchi, aventi un diametro di circa 15 µm, possiedono un solo nucleo suddiviso in lobi in numero variabile da 2 a 5. Si formano nel midollo osseo a partire da cellule staminali, i mieloblasti, differenziatesi da una cellula staminale pluripotente, dalla quale hanno origine tutte le linee cellulari sanguigne. Vengono detti granulociti a causa delle formazioni granulose osservabili nel loro citoplasma. Tali granuli, rispondendo in modo diverso a colorazioni come quella detta di Giemsa o di Wright, permettono di distinguere tre classi di granulociti. Questi globuli bianchi, aventi un diametro di circa 15 µm, possiedono un solo nucleo suddiviso in lobi in numero variabile da 2 a 5. Si formano nel midollo osseo a partire da cellule staminali, i mieloblasti, differenziatesi da una cellula staminale pluripotente, dalla quale hanno origine tutte le linee cellulari sanguigne. Vengono detti granulociti a causa delle formazioni granulose osservabili nel loro citoplasma. Tali granuli, rispondendo in modo diverso a colorazioni come quella detta di Giemsa o di Wright, permettono di distinguere tre classi di granulociti. midollo osseocellule staminalicitoplasma midollo osseocellule staminalicitoplasma I NEUTROFILI acquistano un colore lilla. Possiedono una notevole capacità di movimento ameboide; estroflettendo prolungamenti di citoplasma, detti pseudopodi, sono in grado di inglobare e fagocitare piccole particelle allo scopo di neutralizzarle. Contengono diversi enzimi antibatterici. Intervengono nella fase iniziale di un’infiammazione: fagocitano i microrganismi patogeni, quindi degenerano e muoiono, I NEUTROFILI acquistano un colore lilla. Possiedono una notevole capacità di movimento ameboide; estroflettendo prolungamenti di citoplasma, detti pseudopodi, sono in grado di inglobare e fagocitare piccole particelle allo scopo di neutralizzarle. Contengono diversi enzimi antibatterici. Intervengono nella fase iniziale di un’infiammazione: fagocitano i microrganismi patogeni, quindi degenerano e muoiono, enzimi

90 GLOBULI BIANCHI Gli EOSINOFILI presentano granuli di colore rosso-arancio. Intervengono nei processi antinfiammatori, nel corso dei quali svolgono una limitata azione di fagocitosi dei batteri. Hanno invece il ruolo specifico di inglobare i complessi antigene-anticorpo che si formano nelle reazioni immunitarie, delle quali attenuano l’intensità. Il loro numero aumenta sensibilmente in presenza di parassiti, di allergie e di infezioni cutanee. Gli EOSINOFILI presentano granuli di colore rosso-arancio. Intervengono nei processi antinfiammatori, nel corso dei quali svolgono una limitata azione di fagocitosi dei batteri. Hanno invece il ruolo specifico di inglobare i complessi antigene-anticorpo che si formano nelle reazioni immunitarie, delle quali attenuano l’intensità. Il loro numero aumenta sensibilmente in presenza di parassiti, di allergie e di infezioni cutanee.fagocitosibatteriimmunitarie parassitiallergiefagocitosibatteriimmunitarie parassitiallergie Nei BASOFILI i granuli si tingono di blu-viola. Hanno funzioni simili a quelle dei mastociti, cellule presenti nel tessuto connettivo e coinvolte con la risposta antinfiammatoria; contengono istamina, composto ad azione vasodilatatrice che interviene nelle infiammazioni e nelle allergie, ed eparina, sostanza anticoagulante. Insieme ai mastociti, in caso di infiammazione liberano queste sostanze e determinano dilatazione, aumento della permeabilità delle pareti dei vasi e formazione di essudato. Nei BASOFILI i granuli si tingono di blu-viola. Hanno funzioni simili a quelle dei mastociti, cellule presenti nel tessuto connettivo e coinvolte con la risposta antinfiammatoria; contengono istamina, composto ad azione vasodilatatrice che interviene nelle infiammazioni e nelle allergie, ed eparina, sostanza anticoagulante. Insieme ai mastociti, in caso di infiammazione liberano queste sostanze e determinano dilatazione, aumento della permeabilità delle pareti dei vasi e formazione di essudato.istaminaanticoagulanteistaminaanticoagulante

91 GLOBULI BIANCHI MONOCITI E MACROFAGI MONOCITI E MACROFAGI I monociti hanno diametro compreso tra 12 e 18 µm e un nucleo a forma di ferro di cavallo. Si formano dal midollo osseo a partire da cellule dette promonociti; permangono come monociti nel sangue solo 1-2 giorni, quindi migrano nel tessuto connettivo lasso, dove si trasformano in cellule più grandi, i macrofagi. Dunque, macrofagi e monociti rappresentano due stadi di uno stesso tipo cellulare. I macrofagi in caso di infiammazioni esplicano un’intensa attività fagocitica degli agenti patogeni e di eventuali particelle estranee penetrate nell’organismo; in particolare, producono sostanze batteriolitiche. Intervengono nelle infiammazioni più tardivamente rispetto ai granulociti neutrofili, distruggendo i residui dei microrganismi ancora presenti. I monociti hanno diametro compreso tra 12 e 18 µm e un nucleo a forma di ferro di cavallo. Si formano dal midollo osseo a partire da cellule dette promonociti; permangono come monociti nel sangue solo 1-2 giorni, quindi migrano nel tessuto connettivo lasso, dove si trasformano in cellule più grandi, i macrofagi. Dunque, macrofagi e monociti rappresentano due stadi di uno stesso tipo cellulare. I macrofagi in caso di infiammazioni esplicano un’intensa attività fagocitica degli agenti patogeni e di eventuali particelle estranee penetrate nell’organismo; in particolare, producono sostanze batteriolitiche. Intervengono nelle infiammazioni più tardivamente rispetto ai granulociti neutrofili, distruggendo i residui dei microrganismi ancora presenti.

92 EMOPOIESI

93 GLOBULI BIANCHI I linfociti sono coinvolti nella risposta immunitaria e si formano a partire da un progenitore linfoide comune. Hanno dimensioni comprese tra 5-8 µm e µm. Sono in grado di spostarsi con movimenti ameboidi, ma non hanno attività fagocitica. I linfociti sono coinvolti nella risposta immunitaria e si formano a partire da un progenitore linfoide comune. Hanno dimensioni comprese tra 5-8 µm e µm. Sono in grado di spostarsi con movimenti ameboidi, ma non hanno attività fagocitica. I LINFOCITI T sono coinvolti con l’immunità mediata da cellule. Come indicato dalla lettera T, si sviluppano nel timo; sono capaci di distinguere gli antigeni non-self, ovvero, per semplificare, le molecole estranee all’organismo. Possono vivere anche per molti mesi o anni. In presenza di sostanze antigeniche, si trasformano in linfociti di quattro diverse tipologie: i linfociti T-killer (o citotossici o T-CD8+), capaci di attaccare e neutralizzare le cellule infettate da agenti patogeni o cellule tumorali, grazie alla liberazione di proteine che ne disgregano la membrana plasmatica; i linfociti T-helper (o coadiuvanti o T-CD4+), indispensabili per l’azione delle altre cellule del sistema immunitario, soprattutto perché producono citochine ad azione stimolatrice; i linfociti-soppressori, che disattivano l’azione immunitaria dei linfociti T-killer e dei linfociti B; infine, cellule T della memoria, che entrano in azione nel caso di nuove esposizioni all’agente patogeno I LINFOCITI T sono coinvolti con l’immunità mediata da cellule. Come indicato dalla lettera T, si sviluppano nel timo; sono capaci di distinguere gli antigeni non-self, ovvero, per semplificare, le molecole estranee all’organismo. Possono vivere anche per molti mesi o anni. In presenza di sostanze antigeniche, si trasformano in linfociti di quattro diverse tipologie: i linfociti T-killer (o citotossici o T-CD8+), capaci di attaccare e neutralizzare le cellule infettate da agenti patogeni o cellule tumorali, grazie alla liberazione di proteine che ne disgregano la membrana plasmatica; i linfociti T-helper (o coadiuvanti o T-CD4+), indispensabili per l’azione delle altre cellule del sistema immunitario, soprattutto perché producono citochine ad azione stimolatrice; i linfociti-soppressori, che disattivano l’azione immunitaria dei linfociti T-killer e dei linfociti B; infine, cellule T della memoria, che entrano in azione nel caso di nuove esposizioni all’agente patogenomembrana plasmaticasistema immunitariocitochinemembrana plasmaticasistema immunitariocitochine

94 IMMUNITA’ SPECIFICA CELLULARE IMMUNITA’ SPECIFICA CELLULARE E’ costituita da linfociti T, linfociti B. E’ costituita da linfociti T, linfociti B. I linfociti T si suddividono in linfociti T helper CD4+ e linfociti T citotossici (CTL) CD8+; la funzione effettrice dei primi è quella di attivare i macrofagi, i linfociti B, e di mediare il processo infiammatorio mediante il reclutamento di varie cellule grazie alla produzione delle citochine; la funzione effettrice dei secondi è quella di lisare le cellule infette. I linfociti B maturano nel midollo osseo, e una volta attivati, possono specializzarsi in cellule secernenti anticorpi (plasmacellulle). SISTEMA IMMUNITARIO

95 GLOBULI BIANCHI I LINFOCITI B sono responsabili dell’immunità mediata da anticorpi (o umorale). Devono il loro nome (B) all’organo in cui vengono prodotti negli uccelli, chiamato “borsa di Fabrizio”, posto in prossimità della cloaca. Nei mammiferi questa struttura non esiste, ma vi è un sistema di tessuti linfatici detto “equivalente borsale”, che comprende il midollo osseo e altre regioni linfatiche della mucosa dell’apparato digerente. I linfociti B sopravvivono per pochi giorni. In presenza di sostanze antigeniche estranee, si attivano e danno origine a grandi plasmacellule, deputate alla liberazione di anticorpi nel sangue, e alle cellule B della memoria, responsabili dell’immunità a lungo termine e capaci di attivarsi in caso di successive esposizioni all’agente patogeno estraneo. I LINFOCITI B sono responsabili dell’immunità mediata da anticorpi (o umorale). Devono il loro nome (B) all’organo in cui vengono prodotti negli uccelli, chiamato “borsa di Fabrizio”, posto in prossimità della cloaca. Nei mammiferi questa struttura non esiste, ma vi è un sistema di tessuti linfatici detto “equivalente borsale”, che comprende il midollo osseo e altre regioni linfatiche della mucosa dell’apparato digerente. I linfociti B sopravvivono per pochi giorni. In presenza di sostanze antigeniche estranee, si attivano e danno origine a grandi plasmacellule, deputate alla liberazione di anticorpi nel sangue, e alle cellule B della memoria, responsabili dell’immunità a lungo termine e capaci di attivarsi in caso di successive esposizioni all’agente patogeno estraneo. anticorpiuccellimammiferiantigeniche anticorpiuccellimammiferiantigeniche I LINFOCITI NK, O NATURAL-KILLER, agiscono contro le cellule infettate da virus, scavandovi pori mediante la liberazione di particolari proteine. Insieme alle cellule ad azione fagocitaria (macrofagi), i linfociti NK esplicano una delle difese aspecifiche dell’organismo, che intervengono appena agenti estranei superano le barriere della pelle e delle mucose. I LINFOCITI NK, O NATURAL-KILLER, agiscono contro le cellule infettate da virus, scavandovi pori mediante la liberazione di particolari proteine. Insieme alle cellule ad azione fagocitaria (macrofagi), i linfociti NK esplicano una delle difese aspecifiche dell’organismo, che intervengono appena agenti estranei superano le barriere della pelle e delle mucose.virus

96 GLOBULI BIANCHI L'aumento dei neutrofili (neutrofilia) è indice di infezioni acute, infiammazioni croniche, reazioni leucemoidi, infarto miocardico. Una diminuzione (neutropenia) può essere causata da un'elevata distruzione dovuta a malattie autoimmuni o da una ridotta produzione, di solito provocata dall'assunzione di farmaci (citotossici, immunosopressori, antibiotici), da infezioni virali o da malattie ematologiche. L'aumento dei linfociti (linfocitosi) avviene in seguito a malattie infettive virali acute, infezioni croniche e leucemie linfatiche. La diminuzione (linfopenia) può essere dovuta ad immunodeficenza ereditaria o acquisita (AIDS), al Morbo di Hodgkin, all'assunzione di farmaci (citotossici, cortisonici) o a radioterapia. L'aumento dei neutrofili (neutrofilia) è indice di infezioni acute, infiammazioni croniche, reazioni leucemoidi, infarto miocardico. Una diminuzione (neutropenia) può essere causata da un'elevata distruzione dovuta a malattie autoimmuni o da una ridotta produzione, di solito provocata dall'assunzione di farmaci (citotossici, immunosopressori, antibiotici), da infezioni virali o da malattie ematologiche. L'aumento dei linfociti (linfocitosi) avviene in seguito a malattie infettive virali acute, infezioni croniche e leucemie linfatiche. La diminuzione (linfopenia) può essere dovuta ad immunodeficenza ereditaria o acquisita (AIDS), al Morbo di Hodgkin, all'assunzione di farmaci (citotossici, cortisonici) o a radioterapia.

97 GLOBULI BIANCHI L'aumento di monociti (monocitosi) è indice di sindromi mieloproliferative (leucemie, linfomi, mielomi, istiocitosi), infezioni croniche, malattie autoimmuni, neoplasie maligne, affezioni gastrointestinali. Una diminuzione (monocitopenia) è causata da malattie associate a pancitopenia. L'aumento di monociti (monocitosi) è indice di sindromi mieloproliferative (leucemie, linfomi, mielomi, istiocitosi), infezioni croniche, malattie autoimmuni, neoplasie maligne, affezioni gastrointestinali. Una diminuzione (monocitopenia) è causata da malattie associate a pancitopenia. L'aumento degli eosinofili (eosinofilia) è sintomo di affezioni allergiche e parassitarie. Una diminuzione (eosinofilopenia) può essere associata a stress, al trattamento con corticosteroidi o al Morbo di Cushing. Un aumento dei basofili (basofilia) può essere dovuta a leucemia mieloide cronica, policitemia, colite ulcerosa, artride reumatoide, carenza di ferro, neoplasie, infezioni, malattie metaboliche. Una diminuzione (basofilopenia) solitamente si associa all'eosinofilopenia. L'aumento degli eosinofili (eosinofilia) è sintomo di affezioni allergiche e parassitarie. Una diminuzione (eosinofilopenia) può essere associata a stress, al trattamento con corticosteroidi o al Morbo di Cushing. Un aumento dei basofili (basofilia) può essere dovuta a leucemia mieloide cronica, policitemia, colite ulcerosa, artride reumatoide, carenza di ferro, neoplasie, infezioni, malattie metaboliche. Una diminuzione (basofilopenia) solitamente si associa all'eosinofilopenia.

98 GLOBULI BIANCHI Leucemia linfatica acuta Leucemia linfatica acuta La leucemia è un termine con il quale si indica un insieme di malattie maligne, vari tipi di tumori caratterizzati dalla proliferazione neoplastica di una cellula staminale emopoietica. Le cellule staminali emopoietiche, che si trovano nel midollo osseo rosso, danno origine a due linee cellulari: La leucemia è un termine con il quale si indica un insieme di malattie maligne, vari tipi di tumori caratterizzati dalla proliferazione neoplastica di una cellula staminale emopoietica. Le cellule staminali emopoietiche, che si trovano nel midollo osseo rosso, danno origine a due linee cellulari: tumori proliferazione neoplasticamidollo osseo rosso tumori proliferazione neoplasticamidollo osseo rosso La linea mieloide, da cui originano i globuli rossi, alcuni tipi di globuli bianchi (granulociti e monociti) e le piastrine. La linea mieloide, da cui originano i globuli rossi, alcuni tipi di globuli bianchi (granulociti e monociti) e le piastrine.globuli rossiglobuli rossi La linea linfoide, da cui originano i linfociti La linea linfoide, da cui originano i linfociti A seconda della linea cellulare verso cui evolve il clone leucemico si parla di leucemia mieloblastica o leucemia linfoblastica. A seconda della linea cellulare verso cui evolve il clone leucemico si parla di leucemia mieloblastica o leucemia linfoblastica.

99 GLOBULI BIANCHI Il quadro clinico della leucemia è dovuto essenzialmente all'invasione del midollo da parte del clone neoplastico e alla conseguente distruzione delle cellule emopoietiche normali: il paziente affetto da leucemia sviluppa dunque anemia (per insufficiente produzione di globuli rossi), infezioni frequenti e gravi (per ridotta produzione di globuli bianchi) ed emorragia (per ridotta produzione di piastrine). Il quadro clinico della leucemia è dovuto essenzialmente all'invasione del midollo da parte del clone neoplastico e alla conseguente distruzione delle cellule emopoietiche normali: il paziente affetto da leucemia sviluppa dunque anemia (per insufficiente produzione di globuli rossi), infezioni frequenti e gravi (per ridotta produzione di globuli bianchi) ed emorragia (per ridotta produzione di piastrine). anemiaglobuli rossi globuli bianchiemorragia piastrine anemiaglobuli rossi globuli bianchiemorragia piastrine

100 GLOBULI BIANCHI Si distinguono in base al decorso leucemie acute e leucemie croniche. Si distinguono in base al decorso leucemie acute e leucemie croniche. Le forme acute si caratterizzano per infiltrazione dei tessuti emopoietici ed extraemopoietici da parte di linee cellulari immature monomorfe senza chiaro orientamento maturativo (blasti), ad esordio improvviso e con decorso aggressivo, invasione del midollo osseo (dolori ossei, s.anemica, infettiva, emorragica). Le forme acute si caratterizzano per infiltrazione dei tessuti emopoietici ed extraemopoietici da parte di linee cellulari immature monomorfe senza chiaro orientamento maturativo (blasti), ad esordio improvviso e con decorso aggressivo, invasione del midollo osseo (dolori ossei, s.anemica, infettiva, emorragica). Le forme croniche hanno un decorso lento e si caratterizzano per la proliferazione di cellule più differenziate, molto simili ai normali costituenti. Le forme croniche hanno un decorso lento e si caratterizzano per la proliferazione di cellule più differenziate, molto simili ai normali costituenti.

101 LEUCEMIE Le forme acute sono: a) leucemie linfoidi (LAL), a forme "comuni", "nulle", di tipo B, pre B e T cellulari; a) leucemie linfoidi (LAL), a forme "comuni", "nulle", di tipo B, pre B e T cellulari; b) leucemie mieloidi (LAM) caratterizzate dalla proliferazione di blasti originati dalla linea granulo-e monocitopoietica, con decorso grave (per es. leucemia acuta mieloblastica, promielocitica, mielocitica, monocitica, eritroleucemica) b) leucemie mieloidi (LAM) caratterizzate dalla proliferazione di blasti originati dalla linea granulo-e monocitopoietica, con decorso grave (per es. leucemia acuta mieloblastica, promielocitica, mielocitica, monocitica, eritroleucemica) Le forme croniche sono: a) leucemia mieloide cronica, che nell’85% ha un marker cromosomico, il cromosoma Philadelphia; a) leucemia mieloide cronica, che nell’85% ha un marker cromosomico, il cromosoma Philadelphia; b) leucemia linfatica cronica, ad andamento lento, dell’anziano con sopravvivenza di 4-6 anni; b) leucemia linfatica cronica, ad andamento lento, dell’anziano con sopravvivenza di 4-6 anni; c) leucemia a cellule capellute o "hairy"; c) leucemia a cellule capellute o "hairy"; d) leucemia prolinfocitica. d) leucemia prolinfocitica. Lucido 7 Lucido 7

102 LEUCEMIE LEUCEMIE ACUTE Clinica. Colpiscono l’infanzia e l’età avanzata. Iniziano in modo brusco con: febbre elevata, talora di tipo settico astenia grave, pallore, emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi etc) e mucose (epistassi, gengivorragie), ematuria, ematemesi, melena, necrotico-emorragiche dell’orofaringe; modica epatosplenomegalia, adenomegalia dolenzia alla pressione sulle ossa sintomi da infiltrazione leucemica di vari organi (interessamento del sistema nervoso, digerente, respiratorio etc)

103 LEUCEMIE LEUCEMIE ACUTE Laboratorio. Elementi immaturi della serie bianca, di aspetto monomorfo e fortemente atipici. Piccola percentuale di forme mature ed assenza di forme intermedie. Riduzione spiccata degli eritrociti e delle piastrine. Decorso. In assenza di terapia exitus in poche settimane o mesi per emorragie, aplasia midollare, infezioni. Terapia. Polichemioterapia di induzione, seguita da una chemioterapia di mantenimento. I farmaci utilizzati variano a seconda del quadro citologico (vincristina, prednisone, daunamicina, aspariginasi, ciclofosfamideetc). Trapianto di midollo.

104 LEUCEMIE LEUCEMIE CRONICHE LEUCEMIE CRONICHE

105 GLOBULI BIANCHI LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA La leucemia mieloide cronica è una neoplasia maligna, causata da una alterazione acquisita della cellula staminale totipotente del midollo osseo. Questa alterazione, permanente, causa una proliferazione incontrollata e afinalistica del midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di precursori mieloidi specie della linea granulocitica. I globuli bianchi in eccesso escono dal midollo osseo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza. Il termine “cronica” indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta. La leucemia mieloide cronica è una neoplasia maligna, causata da una alterazione acquisita della cellula staminale totipotente del midollo osseo. Questa alterazione, permanente, causa una proliferazione incontrollata e afinalistica del midollo osseo stesso con produzione di un numero elevato di precursori mieloidi specie della linea granulocitica. I globuli bianchi in eccesso escono dal midollo osseo e vanno a colonizzare il sangue periferico e la milza. Il termine “cronica” indica che la malattia ha inizialmente un decorso lento, con pochi sintomi, anche se dopo un periodo variabile di alcuni anni si trasforma inevitabilmente in una leucemia acuta. E’ il risultato di un danno acquisito (non ereditario) del DNA della cellula staminale. Quest’alterazione non è presente alla nascita e, per cause ancora sconosciute, compare nel corso della vita. L’alterazione del DNA conferisce a queste cellule staminali un vantaggio di crescita rispetto alle cellule normali; la conseguenza é una crescita incontrollata dei globuli bianchi nel sangue che però conservano le loro caratteristiche funzionali E’ il risultato di un danno acquisito (non ereditario) del DNA della cellula staminale. Quest’alterazione non è presente alla nascita e, per cause ancora sconosciute, compare nel corso della vita. L’alterazione del DNA conferisce a queste cellule staminali un vantaggio di crescita rispetto alle cellule normali; la conseguenza é una crescita incontrollata dei globuli bianchi nel sangue che però conservano le loro caratteristiche funzionali

106 GLOBULI BIANCHI La malattia è caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph), che prende il nome dalla città nella quale fu scoperto dal Dr. Peter Nowell e dal Dr. David Hungerford nel Questo unico marcatore cromosomico rappresenta l'anomalia genetica specifica della LMC, ed è il risultato di uno scambio (o traslocazione) di DNA tra i cromosomi 9 e 22: tale scambio dà luogo ad un cromosoma 22 più corto, detto appunto Philadelphia. Tale cromosoma oltre che nella LMC è presente anche nel 5% dei bambini e nel 30% degli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta. La malattia è caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia (Ph), che prende il nome dalla città nella quale fu scoperto dal Dr. Peter Nowell e dal Dr. David Hungerford nel Questo unico marcatore cromosomico rappresenta l'anomalia genetica specifica della LMC, ed è il risultato di uno scambio (o traslocazione) di DNA tra i cromosomi 9 e 22: tale scambio dà luogo ad un cromosoma 22 più corto, detto appunto Philadelphia. Tale cromosoma oltre che nella LMC è presente anche nel 5% dei bambini e nel 30% degli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta. In seguito alla traslocazione, si produce una proteina anomala definita Bcr-Abl che implica conseguenze disastrose per le cellule del midollo osseo, in particolare la proliferazione incontrollata dei globulibianchi. In seguito alla traslocazione, si produce una proteina anomala definita Bcr-Abl che implica conseguenze disastrose per le cellule del midollo osseo, in particolare la proliferazione incontrollata dei globulibianchi. Le cause che determinano le rotture cromosomiche presenti nella LMC non sono note. In una piccola percentuale di pazienti, la causa della rottura è secondaria all’esposizione a dosi elevate di radiazioni. Le cause che determinano le rotture cromosomiche presenti nella LMC non sono note. In una piccola percentuale di pazienti, la causa della rottura è secondaria all’esposizione a dosi elevate di radiazioni.

107 LEUCEMIA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Colpisce prevalentemente soggetti adulti. Inizia con sintomatologia subdola (astenia, febbricola etc) e disturbi legati alla splenomegalia. La comparsa della sintomatologia può precedere di molto tempo la diagnosi. CLINICA. Splenomegalia, spesso di notevoli dimensioni, epatomegalia, spiccata dolenzia ossea alla pressione sullo sterno, febbre, disturbi neurologici centrali e periferici. Possono essere presenti tumefazioni linfonodali, emorragie, alterazioni ossee, disturbi legati all’infiltrazione leucemica degli organi (organi di senso, cute).

108 LEUCEMIA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Laboratorio. Aumento del numero dei leucociti (fino a ) costituiti quasi esclusivamente da cellule della linea mieloide, in gran prevalenza granulociti maturi (50- 70%) e forme non molto immature (mielociti, metamielociti). In piccolo numero le forme più immature (mieloblasti, promielociti). Queste cellule presentano varie atipie cellulari. Modesta anemia e piastrinopenia

109 LEUCEMIA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Laboratorio. Midollo osseo: prevalenza della serie granuloblastica rispetto a quella eritroblastica con prevalenza delle forme più mature. Nella milza trasformazione mieloide del tessuto splenico. Presenza di un cromosoma abnorme detto Phyladelphia (90% dei casi). Riduzione della fosfatasi alcalina leucocitaria. Decorso. Progressivo con successivi miglioramenti ed aggravamenti. Prognosi infausta a lungo termine (circa 10 anni). L’exitusa avviene per infezioni, emorragie o trasformazione in leucemia acuta. Terapia. Radioterapia: irradiazione della milza. Chemioterapia: busulfan, idrossiurea, interferone-α. Trapianto di midollo.

110 DIAGNOSTICA DELLE MALATTIE EMATOLOGICHE Emocromo con formula Reticolociti Transferrinemia sideremia Bilirubinemia Ferritinemia Elettroforesi proteica Vitamina B12 ed acidofolico Test di Coombs Aspirato midollare e biopsia osteomidollare Ecotomografia addominale Rx torace TAC torace ed addome

111 LINFOMA Il linfoma è una malattia neoplastica del tessuto linfoide (linfociti T e B e loro precursori). Il linfoma ha molti tratti (fenotipici e citogenetici) in comune alle leucemie, tuttavia si indica con il termine linfoma un tumore che si presenta sottoforma di masse distinte (in un tessuto linfoide periferico, generalmente), mentre con il termine leucemia (letteralmente “sangue bianco”) si indica un diffuso interessamento del midollo osseo e la presenza in circolo di ingenti quantità di cellule tumorali.malattia neoplasticalinfocitileucemie Malattie neoplastiche dei tessuti emopoietici con localizzazione prevalente nei linfonodi o in tessuti particolarmente ricchi di tessuto linfoide. Si distinguono in Linfoma di Hodgkin Linfomi non-Hodgkin

112 LINFOMA Al fine di classificare un linfoma è necessario avere numerose informazioni derivanti dalla storia clinica del paziente e dall’anamnesi, dall’esame obiettivo (adenomegalie?), dalle tecniche di diagnostica per immagini (TAC, TAC/PET), dall’analisi del sangue, dalla biopsia linfonodale e dall’aspirato midollare o biopsia ossea Al fine di classificare un linfoma è necessario avere numerose informazioni derivanti dalla storia clinica del paziente e dall’anamnesi, dall’esame obiettivo (adenomegalie?), dalle tecniche di diagnostica per immagini (TAC, TAC/PET), dall’analisi del sangue, dalla biopsia linfonodale e dall’aspirato midollare o biopsia osseaanamnesiesame obiettivodiagnostica per immaginiTACPETanalisi del sanguebiopsiaaspirato midollareanamnesiesame obiettivodiagnostica per immaginiTACPETanalisi del sanguebiopsiaaspirato midollare STADIAZIONE CLINICA STADIAZIONE CLINICA Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I), o interessamento di un solo organo o sito extranodale (IE). Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I), o interessamento di un solo organo o sito extranodale (IE).regione linfonodaleregione linfonodale Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (o sopra o sotto), o affezione localizzata ad un solo organo o zona extralinfatica contigua (IIE). Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (o sopra o sotto), o affezione localizzata ad un solo organo o zona extralinfatica contigua (IIE).diaframma Stadio III: Interessamento di due o più distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma, che si può accompagnare all’interessamento della milza (IIIS), e/o dell’organo o della zona extralinfatica contigua (IIIE, IIIES). Stadio III: Interessamento di due o più distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma, che si può accompagnare all’interessamento della milza (IIIS), e/o dell’organo o della zona extralinfatica contigua (IIIE, IIIES). Stadio IV: Affezione disseminata o multipla di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza interessamento linfatico. La localizzazione midollare definisce sempre uno stadio IV. Stadio IV: Affezione disseminata o multipla di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza interessamento linfatico. La localizzazione midollare definisce sempre uno stadio IV.

113 LINFOMA LINFOMA DI HODGKIN Si riscontra in tutte le età con prevalenza dell’età media e nell’adolescenza Clinica. Inizio subdolo: tumefazione linfonodale (laterocervicaleo sopraclaverae) o sintomi generali (febbre irregolare, prurito, astenia). Sintomatologia classica: Tumefazione linfonodale unica cui seguono a distanza di tempo variabile la comparsa di altre tumefazioni: linfonodi superficiali (90%), mediastinici (70%), retroperitoneali(50%). Dimensioni variabili, superficie liscia, ben separati fra loro, spostabili sui piani superficiali e profondi, indolenti, consistenza duro-elastica, con variazioni temporali di dimensioni. Febbre ondulante, con periodi febbrili ed altri completamente apiretici. Prurito, sudorazioni notturne Splenomegalia (50%) e talora epatomegalia Possibile infiltrazione di altri organi (ossa, polmone, sistema nervoso, apparato digerente)

114 LINFOMA LINFOMA DI HODGKIN Diagnosi Esami ematochimici: modesta leucocitosi (neutrofilia ed eosinofilia con linfopenia assoluta). Aumento di VES, ferritinemia, cupremia, α2-globuline. Anemia normocromica, normocitica. Biopsia linfonodale: quadro caratteristico di linfoma di Hodgkin Biopsia osteomidollare: possibile invasione midollare Rx torace, ecotomografia addominale, TC torace ed addome Prognosi e decorso. Decorso irregolare con riattivazioni e remissioni. Tendenza alla diffusione specialmente per alcuni tipi istologici. Prognosi infausta in assenza di chemioterapia, altrimenti sopravvivenza > 80% a dieci anni. Terapia. Radiante nei primi due stadi, chemioterapia ed eventuale terapia radiante negli stadi 3 e 4

115 PIASTRINE

116 PIASTRINE Le piastrine o trombociti. Sono specializzate nei fenomeni di emostasi (impedire la perdita di sangue dopo una lesione). Le piastrine, prodotte nel midollo osseo, sono presenti in un valore numerico di per mm³ hanno una vita media di circa 10 giorni. Le piastrine o trombociti. Sono specializzate nei fenomeni di emostasi (impedire la perdita di sangue dopo una lesione). Le piastrine, prodotte nel midollo osseo, sono presenti in un valore numerico di per mm³ hanno una vita media di circa 10 giorni.emostasimidollo osseoemostasimidollo osseo Sono prive di nucleo. Morfologicamente nella piastrina sono rilevabili granuli, suddivisi in tre tipi: Granuli alfa: poco opachi e molto numerosi,contenenti fattore quarto piastrinico, e fattori di crescita (ad esempio PDGF) Granuli meno densi: Serotonina, trombossano, ioni Calcio, ADP, ATP. Granuli lambda : contengono idrolasi lisosomiali e perossisomi Sono prive di nucleo. Morfologicamente nella piastrina sono rilevabili granuli, suddivisi in tre tipi: Granuli alfa: poco opachi e molto numerosi,contenenti fattore quarto piastrinico, e fattori di crescita (ad esempio PDGF) Granuli meno densi: Serotonina, trombossano, ioni Calcio, ADP, ATP. Granuli lambda : contengono idrolasi lisosomiali e perossisomi Funzioni: Funzioni:

117 PIASTRINE Le piastrine sono la componente cellulare ematica che per prima reagisce al danno vascolare. Esse normalmente circolano libere alla periferia del flusso sanguigno, si dispongono lungo la parete vasale lesa aderendo alle strutture sottoendoteliali. Le piastrine sono la componente cellulare ematica che per prima reagisce al danno vascolare. Esse normalmente circolano libere alla periferia del flusso sanguigno, si dispongono lungo la parete vasale lesa aderendo alle strutture sottoendoteliali. L’adesione piastrinica è il fenomeno fondamentale nella formazione del tappo emostatico. L’adesione piastrinica è il fenomeno fondamentale nella formazione del tappo emostatico. In conseguenza di questa adesione le piastrine subiscono una serie di modificazioni morfologiche-strutturali (processo di attivazione). Perdono la normale forma discoide biconvessa e diventano delle sfere spinose con pseudopodi (shape change). Contemporaneamente i granuli riversano il loro contenuto ADP, TxA2, e PAF che attivano altre piastrine e promuovono la loro aggregazione a ridosso di quelle già aderenti. Il progressivo accumulo di piastrine porta alla formazione del tappo emostatico primario o tappo piastrinico vedi lucido 8 In conseguenza di questa adesione le piastrine subiscono una serie di modificazioni morfologiche-strutturali (processo di attivazione). Perdono la normale forma discoide biconvessa e diventano delle sfere spinose con pseudopodi (shape change). Contemporaneamente i granuli riversano il loro contenuto ADP, TxA2, e PAF che attivano altre piastrine e promuovono la loro aggregazione a ridosso di quelle già aderenti. Il progressivo accumulo di piastrine porta alla formazione del tappo emostatico primario o tappo piastrinico vedi lucido 8

118 PIASTRINE Le piastrine concorrono nel processo di coagulazione del sangue. Tale processo avviene perché il fibrinogeno, una proteina ivi presente, viene attivato e trasformato in fibrina (filamentosa e insolubile) grazie all'azione della trombina. Quest'ultimo è un enzima che viene attivato a sua volta dalla protrombina, richiamata a sua volta da fattori plasmatici. L'intreccio di filamenti di fibrina trattiene le piastrine, globuli rossi e leucociti e con la contrazione delle piastrine, successivamente a un rilascio massiccio di fattori tissutali vi è la retrazione del coagulo. Successivamente interverranno nella lisi del coagulo la plasmina attivata a sua volta dal plasminogeno. Una deficienza di plasmina può provocare trombosi continue e infarto. Lucido 9 Le piastrine concorrono nel processo di coagulazione del sangue. Tale processo avviene perché il fibrinogeno, una proteina ivi presente, viene attivato e trasformato in fibrina (filamentosa e insolubile) grazie all'azione della trombina. Quest'ultimo è un enzima che viene attivato a sua volta dalla protrombina, richiamata a sua volta da fattori plasmatici. L'intreccio di filamenti di fibrina trattiene le piastrine, globuli rossi e leucociti e con la contrazione delle piastrine, successivamente a un rilascio massiccio di fattori tissutali vi è la retrazione del coagulo. Successivamente interverranno nella lisi del coagulo la plasmina attivata a sua volta dal plasminogeno. Una deficienza di plasmina può provocare trombosi continue e infarto. Lucido 9coagulazionefibrinogenotrombina enzimaprotrombinaglobuli rossileucocitiplasminacoagulazionefibrinogenotrombina enzimaprotrombinaglobuli rossileucocitiplasmina Alcune malattie emorragiche sono causate da difetti piastrinici qualitativi (piastrinopatia) o quantitativi (piastrinopenia). Alcune malattie emorragiche sono causate da difetti piastrinici qualitativi (piastrinopatia) o quantitativi (piastrinopenia).piastrinopatiapiastrinopeniapiastrinopatiapiastrinopenia

119 PIASTRINE PIASTRINOPENIA è un termine che una diminuzione del numero delle piastrine nel sangue periferico. Il numero delle piastrine nelle persone adulte è generalmente compreso fra 150 mila e per microlitro PIASTRINOPENIA è un termine che una diminuzione del numero delle piastrine nel sangue periferico. Il numero delle piastrine nelle persone adulte è generalmente compreso fra 150 mila e per microlitro Una diminuzione delle piastrine circolanti nel sangue può essere causata da numerosi fattori. Alcuni di essi sono ereditari, altri sono acquisiti cioè compaiono dopo la nascita. Le molte cause di piastrinopenia possono essere raggruppate in tre grandi categorie, secondo il meccanismo che porta alla diminuzione del numero delle piastrine nel sangue circolante, tenendo presente che una stessa causa (come infezioni e farmaci) può agire con più meccanismi: Una diminuzione delle piastrine circolanti nel sangue può essere causata da numerosi fattori. Alcuni di essi sono ereditari, altri sono acquisiti cioè compaiono dopo la nascita. Le molte cause di piastrinopenia possono essere raggruppate in tre grandi categorie, secondo il meccanismo che porta alla diminuzione del numero delle piastrine nel sangue circolante, tenendo presente che una stessa causa (come infezioni e farmaci) può agire con più meccanismi: Piastrinopenia da diminuzione della produzione; Piastrinopenia da diminuzione della produzione; Piastrinopenia da aumentata distruzione; Piastrinopenia da aumentata distruzione; Piastrinopenia da sequestro (splenomegalia) lucido 10 Piastrinopenia da sequestro (splenomegalia) lucido 10

120 TROMBOCITOPENIE. Definizione Sindromi emorragiche dovuta alla riduzione del numero di piastrine (< ) Etiologia In gran parte dei casi imunologica. Farmaco-allergiche (antibiotici, FANS, sulfamidici, chinino e chinidina), autoimmuni (connettiviti, infezioni virali e batteriche, neoplasie ematologiche), Forme non immunologiche (aplasie midollari, infezioni, emopatie, consumo) luido 9 Clinica. Petecchie, ecchimosi a livello cutaneo, emorragie viscerali, gengivali, nasali, uterine etc. Petecchia : piccola chiazza di colore rosso localizzata sulla pelle e sulle mucose, dovuta a emorragie da fragilità capillare. Ecchimosi: area emorragica di 1-2 cm di diametro dovuta ad uno stravaso di sangue nei tessuti, in seguito ad una contusione. PIASTRINE

121 PIASTRINE TROMBOCITOPENIE. Laboratorio. Piastrinopenia, anemia. Allungamento del tempo di sanguinamento. Presenza di anticorpi antipiastrine. Prognosi. In genere buona. Rischio di gravi emorragie. Terapia. Allontanamento della causa scatenante (sospensione di terapie farmacologiche, terapia di infezioni etc). Terapia corticosteroidea ed immunodepressiva. Terapia sostitutiva.

122 TROMBOCITOSI Aumento del numero di piastrine Aumento del numero di piastrine FISIOLOGICA: FISIOLOGICA: Esercizio fisico REATTIVA: REATTIVA: traumi, fratture infezioni acute e croniche terapie con corticosteroidi recenti interventi chirurgici, specie la splenectomia infiammazioni croniche grave anemia sideropenica (carenza di ferro) recente emorragia acuta tumori di altri organi con metastasi al midollo emopoietico In queste condizioni la causa dell'aumento delle piastrine è in genere evidente e transitoria; le piastrine ritornano quasi sempre alla norma con la sola terapia della malattia di base e non si ha predisposizione alle trombosi, tranne nei casi associati agli interventi chirurgici.

123 TROMBOCITOSI O TROMBOCITEMIA ESSENZIALE La trombocitemia essenziale (TE) o idiopatica o emorragica è una malattia caratterizza dall'aumento persistente delle piastrine (chiamate anche trombociti) nel sangue periferico. La trombocitemia essenziale (TE) o idiopatica o emorragica è una malattia caratterizza dall'aumento persistente delle piastrine (chiamate anche trombociti) nel sangue periferico. La trombocitemia è una malattia abbastanza rara, compresa nel gruppo delle malattie mieloproliferative croniche assieme alla policitemia vera, alla leucemia mieloide cronica ed alla mielofibrosi idiopatica. Tutte queste malattie hanno in comune l'origine dalle cellule staminali del midollo La trombocitemia è una malattia abbastanza rara, compresa nel gruppo delle malattie mieloproliferative croniche assieme alla policitemia vera, alla leucemia mieloide cronica ed alla mielofibrosi idiopatica. Tutte queste malattie hanno in comune l'origine dalle cellule staminali del midollo La trombocitemia esenziale può essere completamente asintomatica e scoperta casualmente dopo aver effettuato un emocromo per altri motivi. Molto spesso il primo sintomo è una emorragia (epistassi, gengivorragie, petecchie, ecchimosi, eccessiva quantità e durata del flusso mestruale, raramente emorragie gastrointestinali o di altri organi interni); altre volte si possono avere fenomeni tromboembolici arteriosi e/o venosi: trombosi venose degli arti inferiori, ischemia cerebrale (ictus) o degli arti inferiori, ischemia (infarto)cardiaca possono rappresentare i motivi per cui questi pazienti ricorrono alle cure mediche. La trombocitemia esenziale può essere completamente asintomatica e scoperta casualmente dopo aver effettuato un emocromo per altri motivi. Molto spesso il primo sintomo è una emorragia (epistassi, gengivorragie, petecchie, ecchimosi, eccessiva quantità e durata del flusso mestruale, raramente emorragie gastrointestinali o di altri organi interni); altre volte si possono avere fenomeni tromboembolici arteriosi e/o venosi: trombosi venose degli arti inferiori, ischemia cerebrale (ictus) o degli arti inferiori, ischemia (infarto)cardiaca possono rappresentare i motivi per cui questi pazienti ricorrono alle cure mediche.

124 TROMBOCITOPATIA Anormale funzionalità piastrinica senza alterazione del numero delle piastrine circolanti Anormale funzionalità piastrinica senza alterazione del numero delle piastrine circolanti Da difetti di adesione Da difetti di adesione Da difetti di aggregazione Da difetti di aggregazione Da difetti di secrezione Da difetti di secrezione Congenita Congenita Acquisita Acquisita Vedi lucido 10 Vedi lucido 10


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