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Anemie emolitiche immuni Anemie emolitiche isoimmuni Definizione Sono disordini dell’epoca neonatale, nei quali la riduzione della vita media dei globuli.

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1 Anemie emolitiche immuni Anemie emolitiche isoimmuni Definizione Sono disordini dell’epoca neonatale, nei quali la riduzione della vita media dei globuli rossi fetali o neonatali è dovuta all’azione di anticorpi derivati dalla madre (o isoanticorpi)

2 Fisiopatologia Durante la gravidanza (ma anche dopo amniocentesi, prelievo di villi coriali, aborti, etc.), si verifica quasi sempre passaggio di globuli rossi fetali nella circolazione materna, con conseguente stimolazione del sistema immunitario a produrre anticorpi contro antigeni differenti, ereditati dal padre e presenti sulla membrana dei globuli rossi fetali. Questi anticorpi, se di classe IgG, passano dalla madre al feto, legandosi agli antigeni corrispondenti sulla superficie dei globuli rossi. Questi vengono così riconosciuti e fagocitati dai macrofagi, soprattutto a livello splenico: si realizza così un quadro di emolisi extravascolare.

3 Forme cliniche Malattia Rh È la forma più frequente e grave. Essa è determinata da anticorpi diretti contro l’antigene D del sistema Rh: in pratica si verifica in donne D (o Rh) negative, con feti D (o Rh) positivi. Il quadro clinico è dominato da: Anemia: nei casi gravi può determinare il quadro clinico dell’idrope fetale Ittero: nei casi gravi può determinare il quadro clinico del “Kernicterus”, o ittero nucleare, con danno cerebrale severo

4 Incompatibilità AB0 È più rara; la malattia è limitata a madri di gruppo 0, i cui figli sono di gruppo A o B. A differenza della malattia Rh, essa può verificarsi con la stessa frequenza nella prima, come nelle gravidanze successive. In genere è più lieve da un punto di vista clinico. Ciò è dovuto al fatto che: 1. i siti antigenici A e B sono molto meno numerosi sulla membrana eritrocitaria fetale 2. molti di questi anticorpi sono di classe IgM e non sono capaci pertanto di superare la placenta 3. siti antigenici A e B si ritrovano anche in altri tessuti e secrezioni fetali

5 Forme rare Molto meno frequenti sono le anemie emolitiche isoimmuni conseguenti ad anticorpi diretti contro antigeni del sistema Rh, diversi da D, o contro antigeni dei sistemi Kell, Duff, Kidd e MNS. Tra queste la più frequente e severa da un punto di vista clinico è quella conseguente ad anticorpi anti- Kell: caratteristica è la bassa conta reticolocitaria rispetto al grado dell’anemia.

6 Diagnosi caratteristica, all’osservazione dello striscio periferico, è un’intensa eritroblastosi, nella malattia Rh, e una sferocitosi marcata, nell’incompatibilità ABO positività del test di Coombs: 1. indiretto, per la ricerca di isoanticorpi, soprattutto anti D, su siero materno 2. diretto, per la ricerca di isoanticorpi legati ai siti antigenici della membrana dei globuli rossi fetali o neonatali

7 Terapia Si avvale di: 1. exsanguino-trasfusione 2. fototerapia 3. emotrasfusioni Fondamentale, per la prevenzione, è la somministrazione di anticorpi anti Rh alle donne Rh negative entro 72 ore dal parto di un neonato Rh positivo. È possibile in tal modo prevenire l’isoimmunizzazione materna, in base ad un principio biologico generale, per il quale l’immunizzazione attiva verso un antigene è prevenuta dalla presenza di anticorpi passivi verso quell’antigene.

8 Anemie emolitiche autoimmuni Sono caratterizzate da: 1. ridotta sopravvivenza eritrocitaria in vivo 2. presenza di anticorpi diretti contro determinanti antigenici dei globuli rossi autologhi, rilevabili mediante positività del test di Coombs diretto Nella grande maggioranza dei casi queste anemie sono mediate da autoanticorpi “caldi”, cioè anticorpi, che mostrano reattività ottimale con i globuli rossi umani a 37°C. Negli altri casi il processo morboso è dovuto ad autoanticorpi che mostrano un’affinità maggiore per i globuli rossi a temperature inferiori a 37°C (anticorpi freddi o crioglobuline). A parte verrà considerata l’emoglobinuria parossistica a frigore.

9 Anemie emolitiche autoimmuni da anticorpi “caldi” Vengono classificate in: a. forme idiopatiche o primarie b. forme secondarie ad altro processo morboso (es. linfomi, CLL, connettiviti, infezioni, etc.) Tutte le età possono essere colpite. L’incidenza maggiore è nei soggetti anziani. Nei bambini l’esordio è per lo più acuto; prevalgono le forme idiopatiche e la prognosi è migliore.

10 Fisiopatologia Il meccanismo patogenetico fondamentale è quello dell’emolisi extravascolare: i globuli rossi, ricoperti da anticorpi di classe IgG e/o complemento, vengono fagocitati, soprattutto a livello splenico, dai macrofagi tessutali, i quali possiedono recettori di superficie sia per il frammento Fc delle immunoglobuline, sia per le frazioni complementari C 3 e C 4 più rara è l’emolisi intravascolare, con emoglobinemia, per emolisi diretta in circolo, mediata dal complemento.

11 Quadro clinico e laboratoristico L’inizio è per lo più insidioso. Sono presenti i segni e i sintomi dello stato anemico e, nelle forme secondarie, della malattia di base. Da un punto di vista laboratoristico, saranno positivi tutti gli esami miranti a valutare l’emolisi. Caratteristica è l’intensa sferocitosi all’osservazione dello striscio periferico. Può raramente essere associata una severa trombocitopenia immune (sindrome di Evans).

12 Diagnosi La diagnosi si avvale della positività del test di Coombs diretto, che consente di dimostrare la presenza di anticorpi e/o complemento adesi ai globuli rossi. È possibile ricercare la presenza di anticorpi liberi nel siero, mediante il test di Coombs indiretto. È possibile inoltre studiare le caratteristiche di questi anticorpi: essi sono in genere diretti contro determinanti antigenici “pubblici”, cioè presenti su tutti i globuli rossi, in particolare del sistema Rh.

13 Terapia nei casi severi emotrasfusioni, con sangue “meno incompatibile” prednisone splenectomia, nei casi non responsivi nelle forme refrattarie sono state utilizzate le IVIg endovena, immunosoppressori (ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamide) e, del tutto recentemente, l’anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab)

14 Anemie emolitiche correlate a crioglobuline L’elemento caratterizzante è la presenza di anticorpi o agglutinine fredde, in genere IgM, che aderiscono alla membrana dei globuli rossi, a temperature inferiori a 37°C, diretti per lo più contro gli antigeni oligosaccaridici (I o i). Anche queste forme vengono classificate in: - idiopatiche o primarie - secondarie ed altre malattie (in genere processi linfoproliferativi cronici)

15 Nei bambini la malattia ha per lo più un decorso acuto, autolimitante, in genere associato ad infezioni da Mycoplasma pneumoniae o a mononucleosi infettiva. Negli adulti la malattia ha in genere un decorso cronico; per la presenza di una agglutinina fredda IgM monoclonale può essere considerata una forma speciale di gammopatia monoclonale, che col tempo può evolvere in un vero e proprio processo linfoproliferativo.

16 L’emolisi avviene per lo più con meccanismo extravascolare, e, solo più raramente, intravascolare con emoglobinemia e emoglobinuria. L’aggregazione dei globuli rossi nei vasi superficiali delle estremità, con il conseguente ostacolo alla circolazione ematica, è responsabile di un altro sintomo importante, e cioè l’acrocianosi.

17 La diagnosi si avvale della positività del test di Coombs diretto; vanno utilizzati reagenti anticomplementari, poiché le agglutinine fredde si dissociano facilmente dai globuli rossi. Terapia: i pazienti vanno tenuti al caldo emotrasfusioni, in casi severi clorambucil o ciclofosfamide (inefficace il prednisone) recentemente Rituximab

18 Emoglobinuria parossitica “a frigore” È caratterizzata da crisi ricorrenti di emoglobinuria, scatenate dal freddo. Frequente nei bambini in corso di infezioni virali, è piùttosto rara negli adulti.

19 Fisiopatologia Responsabile delle crisi è un anticorpo, l’emolisina bifasica di Donath-Landsteiner: è una IgG, con specificità anti-P che si lega ai globuli rossi, a temperature < 4°C, per provocarne poi la lisi a 37°C. L’emolisi è intravascolare con emoglobinemia e emoglobinuria. La diagnosi si basa sulla dimostrazione sierologica dell’emolisina: si mette a contatto il siero del paziente con globuli rossi compatibili, a 0°C, per 30 minuti, in presenza di complemento; successivamente la miscela viene portata a 37°C e si osserva la presenza o meno di emolisi.

20 Anemie emolitiche da cause fisiche, chimiche, biologiche Piombo L’intossicazione da piombo provoca anemia, in genere lieve negli adulti, più severa nei bambini. Caratteristica è la punteggiatura basofila dei globuli rossi. L’anemia dipende solo in parte da una condizione di emolisi, molto di più da un’alterata sintesi dell’eme.

21 Rame L’anemia emolitica può essere sintomo di esordio della malattia di Wilson. La patogenesi viene attribuita all’ossidazione del glutatione ridotto, dell’emoglobina e NADPH e alla inibizione del G-6-PD, da parte dei livelli elevati di rame.

22 Anemia emolitica da protesi vascolare I portatori di protesi valvolari cardiache possono presentare i segni e i sintomi di un’anemia emolitica. Questa è dovuta al danno meccanico e alla frammentazione dei globuli rossi, che si scontrano ad elevata velocità su una superficie estranea. In genere questi pazienti presentano solo i segni di una emolisi compensata. Caratteristica è la presenza, all’osservazione dello striscio periferico, di globuli rossi triangolari, ad elmetto, o variamente frammentati.

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