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Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secolo Dal premio Nobel Paul Ehrlich (1854-1915). Horror autotoxicus la capacità di reagire contro.

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1 Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secolo Dal premio Nobel Paul Ehrlich ( ). Horror autotoxicus la capacità di reagire contro i costituenti del proprio organismo Reazioni del sistema immunitario contro i costituenti self IgM a basso titolo

2 Reazioni autoimmuni che si traducono in un danno per l’organismo Colpiscono 3% della popolazione: importante causa di morbilità e mortalità Terapia difficile non si può eliminare la causa, si tende ad agire sui meccanismi patogenetici Interazione tra fattori Endogeni: geni, età, sesso e Ambiente: virus, batteri,radiazioni Studio dei meccanismi patogenetici comuni invece dell’organo

3 La patologia autoimmune è caratterizzata dalla: 1.Produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti self 2.La reazione non deve essere conseguenza di una lesione tissutale ma deve essere la causa primaria della malattia Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di II e III tipo 2.Produzione di cellule T effettrici reattivi contro i peptidi self Il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo Autoanticorpi fisiologici, IgM, servono per rimuovere detriti Autoanticorpi malattie autoimmuni IgG

4 Maggiore causa di morbilità e mortalità nel mondo Incidenza nella popolazione occidentale è del 5-7% Possono essere organo-specifiche o sistemiche Difficile terapia Recenti successi terapia anti TNF

5 Tiroidite di Hashimoto Malattia emolitica autolimmune Gastrite atrofica autoimmune (anemia perniciosa) Sclerosi multipla Orchite autoimmune Sindrome di Goodpasture Trombocitopenia autoimmune Diabete mellito di I tipo Miastenia grave Malattia di Graves Cirrosi biliare Epatite autoimmune Colite ulcerosa Lupus eritematoso sistemico Artrite reumatoide Sindrome di Sjogren Miopatie infiammatorie Sclerodermia Poliarterite nodosa ? ?

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7 Studi di famiglie e Gemelli monozigoti

8 Molteplici meccanismi permettono di eliminare le cellule autoreattive Nessuno meccanismo è perfetto Ciascun meccanismo influenza la risposta immunitaria ad un diverso livello Attivazione risposta immunitaria Infiammazione

9 Incontro con il ligando quando il linfocita è immaturo Concentrazione elevata e costante dell’antigene Interazione con il ligando in assenza di segnali costimalatori Mancata interazione risposta innata e specifica

10 Tolleranza centrale e periferica

11 Tolleranza centrale lifociti T Selezione negativa: nel timo i linfociti T self-reattivi vanno incontro ad apoptosi

12 Nel midollo I Linf B autoreattivi effettuano la revisione recettoriale (riarrangiamento in Linf B non autoreattivi, 25-50%) Tolleranza centrale lifociti B Self antigens Nel midollo Linf B autoreattivi vanno in apoptosi Self antigens Apoptosis

13 Anergia Delezione Soppressione …se cloni autoreattivi sfuggono alla tolleranza centrale Tolleranza periferica

14 Mancanza del doppio segnale Ag presentato da cellule prive di segnali costimolatori CD40L APC CD40 Produzione di citochine Valido anche per i linf B

15 Segnali inibitori

16 Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione I linfociti T autoreattivi esprimono BIM non controbilanciata da proteine Bcl-2 antiapoptotiche BIM Fas I linfociti T autoreattivi esprimono Fas FasL Anche i linfociti B autoreattivi esprimono Fas Linf B autoreattivo Fas FasL Linf T

17 Iperespressione del recettore per IL-2 e inibizione del legame con IL-2 Non attivazione

18 L’interazione di Fsa e FasL provoca apoptosi delle cellule T attivate ed è alla base della delezione delle cell T autoreattive Topi con mutazioni di Fas (lrp) o con FasL (gld) manifestano sintomi simile al LES

19 Rilevante morte cellulare associata inadeguata capacità apoptotica Rilascio CpG non metilate TLR9 Rilascio di antigeni intracellulari

20 Treg CD4 CD25 originano nel timo, hanno elevato CTL4A, FOXP3 Tr1, CD4, producono: IL-10, TGF-β, INF-γ, IL-5 e bassi livelli di IL-2 e IL-4 Th3: TGF-β, IL-4 e IL-10 Critica la trascrizione di Il-2

21 Soppressione di cellule T regolatorie: Alterata espressione di Foxp3 è associato a malattie autoimmuni nell’uomo

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24 Perché la tolleranza viene distrutta? Fattori genetici ereditari Predisponenti alterano la tolleranza verso gli Ag self Fattori ambientali (infezioni, lesioni) attivano i linfociti autoreattivi Alterazioni nella risposta immunitaria

25 Geni che regolano l’immunoreatività: Fas, FasL, Bcl-2 Citochine Geni che regolano la presentazione /riconoscimento del Ag HLA TCR Associazione malattie autoimmuni e alcuni alleli del locus DR (2,3,4 e 5) del MHC

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29 Organo specifiche Non organo specifiche Intermedie

30 Prodotti derivati da microorganismi agiscono da adiuvanti per le cellule dell’immunità innata LPS, DNA batterico e virus Il rapporto Th1 e Th2 può essere sbilanciato da infezioni batteriche e virali o da elminti Iodio e tiroide UV e LES Concausa

31 Autoimmunità e infezioni Le infezioni possono aumentare l’espressione di molecole costimolatorie

32 Autoimmunità e infezioni

33 Errori nella tolleranza periferica Errori nella tolleranza centrale Rilascio di antigeni anatomicamente sequestrati (cristallino,testicoli) Ipotesi del molecular mimicry Neo-self determinants

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37 Meccanismi di distruzione degli eritrociti nell’anemia emolitica autoimmune

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41 Morbo di Graves

42 Malattie autoimmuni della tiroide

43 Miastenia grave Terapia: Farmaci anticolinesterasici L’inibizione dell’enzima AchE permette all’Ach di interagire ripetutamente con i recettori liberi. Glucocorticoidi Immunosoppressori

44 ES. di antigeni anatomicamente sequestrati

45 Gli anticorpi verso gli antigeni della parete streptococcica cross-regiscono con gli Ag del tessuto cardiaco e con il connettivo delle valvole (miocardite e lesione delle valvole) Ipotesi del molecular mimicry e reattività crociata

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47 Farmaci immunosoppressori: corticosteroidi, azatioprina, ciclosporinaA, rapamicina, ecc. Terapia con Ag Anti- TNF

48 Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune cronica interessa vasi, articolazioni, pelle e rene Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite Colpisce prevalentemente donne tra 20 e 60 anni HLA-DR2 e HLA-DR3 Linf T reattivi contro proteine nucleari Anticorpi anti nucleo in circolo

49 Eritema a farfalla Manifestazioni polmonari Manifestazioni cardiache Nefriti Artrite Fenomeno di Raynaud Rash Fotosensibilità Ulcere orali Artrite Sierosite Danno renale proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria Alterazioni neurologiche convulsioni, psicosi Alterazioni ematologiche anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine < Disordine immunologico Anticorpi anti-DNA, anti-Sm, VDRL ANA pos Criteri per la classificazione del LES

50 Formazione di Ab diretti contro varie componenti del nucleo e del citoplasma ANA 1.anti-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia 2.Anti-istoni: LES e LES da farmaci 3.Antiribonucleoproteine (RNP) 4. Antinucleolo Altri Ab legano antigeni di superficie epressi su: globuli rossi: anemia emolitica piastrine: trombocitopenia autoimmune neutrofili e linfociti: leucopenia oppure legano proteine plasmatice, quali: Protrombina, Annessina V, Proteina C e proteina S,β-2 glicoproteina e successivamente vengono esposti ai fosfolipidi. (anticorpi antifosfolipidi)

51 HLA-DR2 HLA-DR3 Alterazioni nei componenti C1q e C4 compromettono la rimozione dei complessi Ag-Ab Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici Alterazioni nei componenti C1q e C4 del sistema del complemento comprometteno la rimozione dei complessi Ag-Ab Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici Le componenti citoplasmatiche e nucleari delle cellule apoptotiche non rimosse possono diventare immunogene

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53 Fattori ambientali: Radiazioni UV Infezioni virali: EBV Farmaci: idralazina, procainamide, penicillamina Ormoni: durante l’età riproduttiva il LES è 10 volte più frequente nelle donne che negli uomini Fumo

54 Cellule apoptotiche liberano Ag che inducono la produzione di autoanticorpi Linfociti B specifici per il DNA autologo legano complessi proteine nucleari-DNA Processano le proteine Presentano ai Linf TH Produzione di Ab anti-DNA

55 Alterazioni immunologiche: Eventi dei segnali mediati dal TCR o BCR Aumentata produzione di proteine tirosine fosforilate e un aumentato flusso di calcio Aumentata espressione di FasL nei linfociti di Lupus

56 Formano immunocomplessi: –DNA-antiDNA dsDNA: specifico, correla con attività di malattia istoni: LES e LES da farmaci Sm (specifico, poco sensibile) SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren LAC e ACA (  2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia Anemia, Trombocitopenia Granulocitopenia Vasculite Glomerulonefrite Artrite Autoanticorpi opsonizzano: globuli rossi: anemia emolitica piastrine: trombocitopenia autoimmune neutrofili e linfociti: leucopenia Meccanismo della lesione tissutale


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