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Lupus eritematoso sistemico Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e a patogenesi autoimmune. Caratterizzato dalla produzione.

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Presentazione sul tema: "Lupus eritematoso sistemico Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e a patogenesi autoimmune. Caratterizzato dalla produzione."— Transcript della presentazione:

1 Lupus eritematoso sistemico Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e a patogenesi autoimmune. Caratterizzato dalla produzione di auto- anticorpi rivolti verso diverse specificità antigeniche.

2 Dati storici XVIII secolo Il termine lupus viene usato per descrivere una varietà di lesioni cutanee 1872Kaposi descrive la natura sistemica del lupus eritematoso 1948 Hargraves descrive il fenomeno LE

3 Epidemiologia F : M10 : 1 PiccoEtà fertile Prevalenza Caucasici Asiatici Afro-Caraibici 15-67/100,000 abitanti 20.3 / 100, / 100, / 100,000 Incidenza / 100,000 / anno Paziente tipo = giovane donna in età fertile

4 Provincia di Ferrara = 346,000 ab. (2002) Età media alla diagnosi = 41 anni F : M = 9 : 1 Prevalenza = 57.9 / 100,000 Incidenza = 1.1 – 2.6 / 100,000 / anno In Italia si calcola che siano affetti da LES 25-30,000 soggetti

5 Sintomi generali Muscolo scheletriche Cutanee Ematologiche Neuro psichiatriche Il mosaico clinico del LES Renali Cardio- polmonari

6 Se conosci il LES … … conosci la medicina ! Lahita R.G., 1987

7 LES : malattia eterogenea modalità di presentazione tipologia di decorso severità dei quadri clinici

8 Manifestazioni severe che condizionano la prognosi Coinvolgimento neuropsichiatrico Nefropatia Sindrome da Ac. antifosfolipidi 50 % dei pazienti sviluppa danno dorgano rischio permanente di flare malattia potenzialmente life-threatening

9 Quadro clinico Estremamente polimorfo. Oltre ai sintomi generali : astenia, febbre o febbricola, perdita di peso … Le manifestazioni più frequenti sono lartrite, e le manifestazioni cutanee. Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare rilievo la leucopenia, lanemia, la piastrinopenia Tra le manifestazioni immunologiche sono caratteristiche lipergammaglobulinemia, lipocomplementemia, la positività degli ANA.

10 Sintomi dapertura del LES Muscoloscheletrici ( artrite – artralgie-mialgie) % Cutanei (eritema solare, fotosensibilità, alopecia % Generali (febbricola, astenia, calo ponderale) % Nefropatia % Pleurite-pericardite % Sintomi neuropsichiatrici % Ematologiche % malattia dorgano (rene, SNC, ematologica)

11 Manifestazioni muscolo-scheletriche Artralgie Mialgie –miosite –s. fibromialgica Artrite evanescente Tenosinovite dei flessori Reumatismo palindromico Talora overlap con AR Necrosi asettica dellosso Osteoporosi da steroidi Miopatia da steroidi Artrite settica Secondarie a complicanze jatrogeniche

12 Poliartrite del LES Piccole o grandi articolazioni Simmetrica, simil-reumatoide Non erosiva, deformante Artrite di Jaccoud (10-15 %)

13 Manifestazioni cutanee 1/5 dei casi allesordio 2/3 dei casi lungo il decorso della malattia Si distinguono in: LES-specifiche - acuto - subacuto - cronico LES non-specifiche Lupus band test : (IFI) depositi di Ig e C nella giunzione dermo- epidermica su cute fotoesposta clinicamente normale

14 Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo acuto –localizzato (rash malare) –generalizzato –lesioni bollose

15 Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo subacuto –anulare policiclico –papulo-squamoso (psoriasiforme)

16 Manifestazioni cutanee LES specifiche Lupus cutaneo cronico –discoide classico –ipertrofico –panniculite –lichenoide –tumido

17 Manifestazioni cutanee non specifiche Alopecia non cicatriziale Lesioni vasculitiche Eritema periungueale Livedo reticularis Noduli reumatoidi Lesioni orali, mucosite Lesioni orticarioidi Lichen planus …

18 Manifestazioni ematologiche Anemia: –anemia da malattia cronica (normocitica e normocromica), –anemia emolitica (Coombs positiva nel % dei casi) a patogenesi autoimmune Leucopenia (<4000/mmc) : per lo più dovuta ad anticorpi anti-leucociti. Linfopenia (< 1500/mmc): attribuibile ad anticorpi linfocitotossici. Piastrinopenia (< 100,000/mmc): –anticorpi anti-piastrine –elemento caratteristico della sindrome da anticorpi anti- fosfolipidi.

19 Manifestazioni a carico dellapparato respiratorio Pleurite Polmonite lupica acuta Polmonite interstiziale cronica Embolia polmonare Ipertensione arteriosa polmonare Shriking lung (stadi avanzati) Emorragia alveolare

20 Manifestazioni cardiache - Pericardite (20-30 %) (dolore toracico, sfregamenti) - Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks): non batterica, raramente produce alterazioni emodinamicamente significative (15-60 % studi autoptici). -Coronaropatie: -aterosclerosi accelerata -vasculite coronarica -Miocardite (aritmie, deifict di conduzione, tachicardia, cardiomegalia …)

21 Manifestazioni gastrointestinali -Peritonite -Vasculite mesenterica -Pancreatite -Epatopatia epatite lupica (attività di malattia, FANS) epatite lupoide (ECA) -Pseudo-ostruzione intestinale -Malattia infiammatoria intestinale

22 Impegno renale nel LES La prevalenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e l80% nelle diverse casistiche (subclinico) Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica E caratterizzato dalla presenza di una infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite), ma anche dei tubuli, vasi e interstizio Importante fattore prognostico La classificazione della OMS distingue 6 diversi pattern (con vari sottotipi) di impegno renale nel LES

23 Classificazione WHO Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normaliAsintomatica Classe II: gnf mesangiale Aumento matrice mesangiale e lieve- moderata ipercellularità Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Classe III: gnf proliferativa focale < 50 % dei glomeruli Segmentaria : non tutte le anse Necrosi fibrinoide, aumento cellularità, depositi mesangiali e sottoepiteliali Proteinuria e ematuria, modesta IR, talora s. nefrosica Classe IV: gnf proliferativa diffusa > 50 % dei glomeruli Segmentaria : non tutte le anse Necrosi fibrinoide, semilune epitelaili, aumento cellularità mesangiale e endoteliale, depositi mesangiali e sottoendoteliali Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Classe V: gn membranosa Ispessimento m. basale glomerulare, depositi sottoepiteliali e mesangiali Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Classe VI: sclerosi glomerulareInsufficienza renale terminale

24 IIIII IVV

25 Interessamento neurologico nel LES Frequenza : % McCune & Golbus, 1988 Dati più recenti : % Condiziona la prognosi Fino al 1999 (criteri ARA) : - Psicosi - Epilessia

26 Sindromi neuropsichiatriche in corso di LES ACR Sistema Nervoso CentraleSistema Nervoso Periferico Meningite asettica Accidenti cerebrovascolari Sindrome demielinizzante Cefalea Disordini del movimento (corea) Mielopatia Epilessia Stato confusionale acuto Disturbi dansia Disfunzioni cognitive Disturbi del tono dellumore Psicosi Poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante acuta (Guillain- Barré syndrome) Disordini autonomici Mononeuroptia (singola/multipla) Miastenia gravis Neuropatia n. cranici Plessopatie Polineuropatia

27 Ipoperfusione Disfunzione neuronale Le più rilevanti !

28 Aspetti neuropatologici Micro-angiopatia cerebrale : Vasculopatia proliferativa non-flogistica dei piccoli vasi tortuosità dei vasi proliferazione endoteliale gliosi perivascolare jalinizzazione microinfarti microemorragie

29 Aspetti anatomo-patologici Lesioni tessutali generali ed elementari : –Necrosi fibrinoide –Corpi ematossilinici (equivalenti in vivo del fenomeno LE) Lesioni proprie dei singoli organi –Cute : ipercheratosi, edema del derma, ispessimento m. basali, deposizione di IC nella giunzione dermo-epidermica –Muscoli : miosite (infiltrato infiammatorio) –m. sinoviale (sinovite) –Ossa : necrosi avascolare –Cuore pericardite siero-fibrinosa, endocardite verrucosa, miocardite –Vasi : microangiopatia piccoli vasi, vasculite, aterosclerosi accelerata –Pleura : pleurite sierofibrinosa –Polmone : polmonite interstiziale, alveolite emorragica –Reni : glomerulonefrite (wire loops) –Milza : fibrosi periarteriolare (lesioni a bulbo di cipolla) –Linfonodi : linfoadenite reattiva, linfoadenite necrotizzante –App. digerente : pancreatite, vasculite mesenterica, epatopatia, sierosite peritoneale –SNC e SNP : microangiopatia, vasculite)

30 Eziopatogenesi Eziologia sconosciuta (multifattoriale) Fattori predisponenti e/o favorenti –Fattori genetici –Fattori ormonali –Fattori ambientali Patogenesi autoimmunitaria

31 Fattori genetici % dei pazienti con LES ha familiari con LES o altre malattie AI Concordanza nei gemelli omozigoti (15-58 %) Fattori razziali (afro-americani, afro-caraibici, sud-est asiatico) Geni HLA (DR2, DR3) e aplotipo A1, B8, DR3 nei caucasici Geni non-HLA : (C, Ig) Deficit del complemento

32 Fattori ormonali Prevalenza nel sesso femminile Iperprolattinemia Fattori ambientali Raggi UV Esposizione a farmaci

33 Lupus indotto da farmaci Associazione definita –Clorpromazina –Isoniazide –Alfa-metildopa –Procainamide –penicillamina Associazione probabile –Estroprogestinici –Idralazina –Alcuni beta-bloccanti –Carbamazepina –Fenitoina Malattia a sé stante Solitamente lieve, self-limiting (febbre, artralgie e mialgie) ANA positivi Positività ac. anti-istone (90 %) Farmaci biologici anti-TNF

34 Disordini immunologici Iperattività B e T linfocitaria Alterazioni della regolazione della risposta immunitaria Produzione di autoanticorpi -IFN signature Alterata regolazione dellapoptosi

35 Iperattività B e T linfocitaria Attivazione policlonale B linfocitaria –Eccesso di stimolazione dei T helper –Difetto attività dei T suppressor Esagerata risposta B linfocitaria antigene- indotta Switch Th2 (risposta umorale : IL-4, IL-10)

36 Alterata regolazione della risposta immunitaria Alterazioni nelle funzioni regolatrici delle cellule T e NK Compromissione dei meccanismi di tolleranza immunitaria verso antigeni SELF (sopravvivenza di cellule autoreattive) Alterazioni del network idiotipico (soppressione della regolazione anti-idiotipica) Ridotta clearance degli immunocomplessi e loro DEPOSIZIONE TESSUTALE (attivazione della cascata flogistica)

37 ANA : antinuclear antibodies (pattern omogeneo, speckled, periferico) Anti-DNAds Anti-DNAss Anti-istone (H2A, H2B, H3, H4) E.N.A.: Extractable Nuclear Antigen (ribonucleoproteine) anti-Sm anti-RNP anti-Ro/SSA anti-La/SSB Anti PCNA Altri autoanticorpi : Anti-eritrociti,anti-piastrine, anti-linfociti, anti-neurone … Anti-P ribosomiali Anticorpi antifosfolipidi /LAC (Lupus Anticoagulant) Fattore reumatoide Anti-fattori della coagulazione (VIII, IX, XI) Produzione di autoanticorpi (IFI, EIA, CIE, ID, IB)

38 Meccanismi di danno anticorpo-mediato Formazione di IC (tipo III) Azione citolitica diretta (tipo II)

39 SINDROME DA ANTICORPI ANTI- FOSFOLIPIDI Primitiva Secondaria processo morboso caratterizzato da trombosi arteriose e/o venose ricorrenti, aborti ripetuti, trombocitopenia, in associazione a titoli medio-alti di anticorpi anti-fosfolipidi (e/o LAC) Criteri clinici –Trombosi vascolari (arteriose e/o venose) –Patologia ostetrica (poliabortività) Criteri laboratoristici –Anticorpi anticardiolipina (aCL) a titolo medio-alto in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza –Lupus Anticoagulant positivo in due rilevazioni a 12 o più settimane di distanza

40 Il quadro bioumorale del LES Moderata anemia (talora severe AEAI), leucopenia, piastrinopenia VES elevata (fasi di attività) PCR (generalmente normale o poco alterata) Ipergammaglobulinemia Autoanticorpi : –ANA (presenti nel % dei casi) –Anti-dsDNA (50-70 %) –Anti-Sm (15-30 %) –Anti-nRNP (25-40 %) –Anti-Ro/SSA (30-40 %) –Anti-La/SSB (10-15 %) Ac. anti-fosfolipidi –Lupus anticoagulant (10-20 %) –Anti-cardiolipina (30 – 70 %) Test di Coombs positivo (20-40 %) Riduzione di C3 e C4 Alterazioni del sedimento urinario -Proteinuria -Microematuria -Cilindruria

41 Diagnosi e diagnosi differenziale Difficile in fase precoce Quadro evocativo : –Manifestazioni cutanee tipiche (LED, eritema a farfalla, leucopenia, AEAI, pleurite) –VES elevata, riduzione del C, ipergammaglobulinemia –ANA (anti-dsDNA, anti-Sm) DD : Infezioni Malattie linfoproliferative Nefropatie primitive Vasculiti sistemiche Artrite reumatoide Altre connettiviti … … …

42 CRITERI CLASSIFICATIVI ACR Sierosite 7.Nefropatia 8.Disturbi neurologici 9.Alterazioni ematologiche 10.Alterazioni immunologiche 11.ANA 1.Rash malare 2.Lupus discoide 3.Fotosensibilità 4.Ulcere orali 5.Artrite

43 Presenza di LAC e/o Ac. anti-fosfolipidi (1997)

44 Scopi della terapia del LES

45 Norme generali Fotoprotezione Evitare farmaci potenzialmente dannosi Evitare vaccinazioni non indispensabili Dieta equilibrata Stile di vita, abitudini voluttuarie

46 Terapia farmacologica da adattare al singolo paziente FANS (e sintomatici)FANS (e sintomatici) CortisoniciCortisonici Antimalarici di sintesiAntimalarici di sintesi ImmunosoppressoriImmunosoppressori MTX, AZA, CYA, Micofenolato … MTX, AZA, CYA, Micofenolato … Ciclofosfamide Ciclofosfamide Antiaggreganti, anticoagulantiAntiaggreganti, anticoagulanti Immuno-Globuline alte dosiImmuno-Globuline alte dosi PlasmaferesiPlasmaferesi Terapie sperimentali (anti-CTLA4, anti-CD20)Terapie sperimentali (anti-CTLA4, anti-CD20)

47 Terapia farmacologica modulata Forme lievi : –Senza impegno viscerale –Alterazioni ematologiche lievi FANS, idrossiclorochina, steroidi Forme severe : –Impegno viscerale (renale, neurologico, polmonare, cardiaco) –Gravi alterazioni ematologiche Steroidi, immunosoppressori, PEX, IVIG, Rituximab

48 Prognosi 1954 : a 4 anni ca. 50 % Oggi a 10 anni ca % Cause di morte : Infezioni Neoplasie Accidenti vascolari


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