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Gestione in urgenza della organico acidemie Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015 AIF Dr. M.Russo Scuola di Specializzazione in Pediatria Università.

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1 Gestione in urgenza della organico acidemie Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015 AIF Dr. M.Russo Scuola di Specializzazione in Pediatria Università di Napoli Federico II TUTOR Prof. G. Parenti Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II”

2  Errori congeniti del metabolismo, causati da deficit enzimatici, caratterizzati dall’escrezione di acidi organici nelle urine  L’esordio dei sintomi si può presentare in epoca neonatale o nell’infanzia/ adolescenza (forme croniche)  Sintomi caratteristici sono: vomito, rifiuto dell’ alimentazione, convulsioni, letargia, coma  La prognosi è variabile, molto dipende dalla tempestività della diagnosi e dal trattamento nei primi giorni di vita  Trattamento a domicilio: dieta a ridotto apporto proteine naturali (1/3.5 g proteine naturali/Kg) e supplementi di aminoacidi speciali, vitamine, minerali, oligoelementi, carnitina Organico acidemie

3 Metilmalonico acidemia Frequenza: 1:20000 Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore (B12) Quadro clinico Forme acutelatenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche Organico acidemie

4 Propionico acidemia Frequenza: 1: Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB) Quadro clinico Forme acutelatenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche Organico acidemie

5 DietaProteine tissutali Propionil- CoA Succinil- CoA B12 Metilmalonil-CoA mutase Propionil-CoA carbossilasi Metilmalonico acidemia biotina Isoleucina Valina Metionina Treonina Acidi grassi a catena dispari Colesterolo Metilmalonil- CoA Propionico acidemia

6 Rifiuto alimentazione Vomito Acidosi Disidratazione Neutropenia Ipoglicemia Chetosi Chetosi lieve o assente Assenza di manifestazioni cutanee Manifestazioni cutanee No odore Odore caratteristico 1.Aciduria 3-idrossi-3 metilglutarica 2.Deficit di acil CoA deidrogenasi 3.Deficit di HMG CoA Sintasi Deficit multiplo di carbossilasi 1.Metilmalonico acidemia 2. Acidemia propionica 3. Deficit chetotiolasi 1.MSUD 2.Acidemia isovalerica Organico acidemie

7 Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014  Gli episodi di stress (infezioni, febbre) aumentano la produzione e l’accumulo di metaboliti tossici, causando lo scompenso acuto e dando luogo a complicanze pericolose per la vita dei pazienti Gestione in urgenza delle organico acidemie

8 Disidratazione Squilibri elettrolitici Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Gestione in urgenza delle organico acidemie

9 Disidratazione Squilibri elettrolitici Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Gestione in urgenza delle organico acidemie

10 LABORATORIO  Ammonio, equilibrio acido base, anion gap  Glucosio, elettroliti (Na, K, P, HCO3, Cl), acido lattico  Creatinina, urea, acido urico, albumina, amilasi, lipasi  Emocromo con formula  Emocoltura, PCR, coagulazione  Chetoni sulle urine Equilibrio acido base Valori normali pH PaO mmHg PaCO mmHg (arterioso) mmHg Gap anionico 7-16 mmol/l L’acidosi metabolica è caratterizzata da ridotti valori di pH, HCO3, PaCo2 L’acidosi da aumentata produzione di metaboliti tossici si presenta con il Gap anionico > 16 Chapman A., Mol Genet Metab Gestione in urgenza delle organico acidemie

11 Disidratazione e squilibri elettrolitici  Reidratazione con fluidi ipotonici ( glucosata al 8%/ Glucosata al 5%+ NaCl 0.18%, glucosata al 10%) per almeno 48 h (circa 150 ml/Kg/ 24h)  Se acidosi metabolica grave (pH è <7.3 o deficit di basi inferiore a -6), bicarbonati per os o e.v., secondo la formula: deficit di basi x 0,3 x kg di peso corporeo in due tempi separati fra loro di circa minuti  Se iponatriemia correggere deficit di Na: (135-Na + attuale) x 0,6 x Kg peso corporeo (correggere max12mEqu nelle 24 h)  Se ipokalemia correggere deficit di K: (4,5 - kaliemia attuale) x 0,6 x kg di peso  Ricordare che correzione aggressiva della disidratazione può causare ipernatriemia, edema ed emorragia cerebrale Chapman A., Mol Genet Metab Gestione in urgenza delle organico acidemie

12 Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

13 Fattori intercorrenti  Cominciare immediatamente terapia antipiretica quando la temperatura supera i 38 °C ( paracetamolo, ibuprofene)  Anche il vomito può essere trattato con antiemetici (Ondansetron ) Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

14 Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

15 Intervento nutrizionale  Per evitare il catabolismo, cominciare al più presto possibile infusione con glucosio al % o anche più concentrato in base all’età del paziente  Durante una malattia non grave e se non presenti sintomi intestinali mantenere nutrizione enterale. GRADE of raccomandation D  Nutrizione parenterale è la prima scelta nella malattia grave. Nelle prime h formula priva di amminoacidi, ma le proteine devono essere gradualmente reintrodotte quanto prima possibile GRADE of raccomandation D Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

16 Disidratazione Squilibri elettroliti Fattori intercorrenti Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici Stato neurologico compromesso Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

17 Presenza di metaboliti tossici  L- carnitina 100 mg/ kg ogni 8 h per os o e.v  Biotina mg/ die  Vitamina B12 1 mg/die ev Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

18 Presenza di metaboliti tossici IPERAMMONEMIA Iniziare tempestivamente rimozione di ammonio Nelle prime 2 ore infondere:  Na-benzoato (fl 1gr/10 ml) 250 mg/kg  Arginina 210 mg/Kg  Na- fenilbutirrato 250 mg/Kg per os I farmaci vanno diluiti in ml/Kg di glucosata 8% e somministrati in 90 minuti Se ammonio >300, non risposta a terapia medica dopo 2h, in caso di acidosi grave o coma :  Dialisi peritoneale  Dialisi extracorporea  Exanguino trasfusione  Emodialisi Per le modalità della dialisi contattare il Centro di Nefrologia Pediatrica Gestione in urgenza delle organico acidemie

19 Presenza di metaboliti tossici WARNING  Na fenilbutirrato potrebbe ridurre ulteriormente la biodisponibilità della glutamina per cui si preferisce N carbamilglutamato (Carbaglu®) nella fase acuta  Non ci sono evidenze sull’efficacia del Carbaglu® nell’ iperammonemia cronica Gestione in urgenza delle organico acidemie Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

20 In pazienti con acidosi lattica: - reidratazione - infusione di glucosio (in alcuni casi limitare glucosio che aggrava acidosi) - dieta (normale apporto di nutrienti) - dicloroacetato - testare risposta a vitamine Pazienti con iperglicemia: Considerare terapia con insulina (0.01/0.02 UI / Kg / ora) Pazienti con ipoglicemia: - somministrazione rapida di glucosio in boli (0.5-1 gr/kg) - successivamente apporto standard per os o iv Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014 Gestione in urgenza delle organico acidemie

21 Diagnosi di acidemia isovalerica in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria Da 12 h rifiuto dell’alimentazione, vomito sporadico Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento I caso Esame obiettivo: Condizioni cliniche generali discrete, TC 37°C, colorito roseo- pallido, iperemia faringea, il resto nella norma Refill <2 secondi Giovanna 4 anni e 6/12

22 Idratazione ev glucosata al’8% (100ml /kg / 24 h) Dieta al 50 % dell’apporto proteico per os Zofran se vomito Carnitene ev 100mg/kg/die ogni 8 h Controllo EAB ogni 4 h Parametri di laboratorio pH 7,37, pCO 2 32, HCO EB -5.7 Ammonio 46 Na 149- K Cl 93 - urea 51 glicemia 103 ac. lattico 2.6 ALT 65 - AST 72, emocromo nella norma PCR 14 Giovanna 4 anni e 6/12

23 Nutrizione calorica (100 Kcal/kg/die) per os Riduzione intake proteico ≥50%, con successiva graduale reintroduzione Terapia per il vomito Continua terapia di fondo per os o ev pazienti in stato non grave pH > 7.20 HCO 3 > 15 disidratazione< 10% ammoniemia< 400 Acido lattico normale Glicemia normale reidratazione con glucosata 8% o Glucosata al 5% + NaCl 0.18% Correzione acidosi non necessaria ( da valutare in base al caso)

24 Bambina con diagnosi di Proprionico acidemia in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria Da 3 giorni febbre e distress respiratorio Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento Esame obiettivo: TC 37.7°C, disidratazione lieve, al torace MV aspro e rumori trasmessi dalle alte vie, Sat O2 95% in AA, polipnea. Peso 10 Kg Condizioni cliniche generali scadute Patrizia 2 anni II caso

25 Reidratazione ev con glucosata al 8% (150 ml/Kg/die) Correzione acidosi Carnitina ev 100 mg/kg EAB ogni 2 h e monitoraggio glicemia ogni 3 h Nutrizione enterale con NEC Parametri di laboratorio pH 7,09, pCO 2 11,4, HCO 3 7,5 EB -19 Ammonio 98 Na 149- K Cl 93 - urea 51 glicemia 92 ac. lattico 2.9 ALT 23 - AST 25 PCR 7 Patrizia 2 anni

26 pazienti in stato grave pH < HCO 3 < 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia > 400 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia Reidratazione lenta (48 ore) (spesso presente disidratazione intracellulare) Evitare di causare o aggravare edema cerebrale

27 Reidratazione Correzione acidosi parziale bicarbonato per os o in vena Carnitina Vitamine Insulina Terapia medica iperammonemia Dialisi Nutrizione parenterale ipercalorica Sospensione intake proteico pazienti in stato grave pH < HCO 3 < 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia > 400 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia

28 Parametri clinici  Stato di coscienza, parametri vitali (FC, pressione)  Stato di idratazione/bilancio dei fluidi  Sanguinamenti (in caso di piastrinopenia) Parametri biochimici  Elettroliti, pCO2, glucosio, ammonio, EAB ogni 4-6 h o se necessario, emocromo e coagulazione Monitoraggio Gestione in urgenza delle organico acidemie

29 Carnitina (per os o iv)Tiamina IdrossicobalaminaVitamina B6 Sodio benzoatoRiboflavina Sodio fenilbutirratoBiotina Ac. carglumicoGlicina ArgininaUbichinone Citrullina FARMACI DA TENERE IN REPARTO

30 ORGANICOACIDEMIE Segni clinici Vomito Rifiuto dell’alimentazione Letargia Torpore Parametri di laboratorio Acidosi Diselettrolitemia Iperammonemia Acidosi lattic a Shock Letargia, coma pH < HCO3< 10 Disidratazione > 10% Ammoniemia >300 Acido lattico aumentato ipo- iperglicemia ipocalcemia leucotrombopenia pH > 7.20 HCO3 > 15 Disidratazione < 10% Ammoniemia < 400 Acido lattico normale Glicemia normale TERAPIA Reidratazione lenta Correzione acidosi Rimozione metaboliti tossici Nutrizione parenterale Terapia di fondo ev TERAPIA Reidratazione Nutrizione per os a ridotto apporto proteico Terapia di fondo per os o ev Rianimazione Airway Breathing Circulation Nessun miglioramento Fattori precipitanti Febbre Vomito Digiuno prolungato Interventi chirurgici

31 Take home messages  Le organico acidemie sono malattie rare  Il nostro Dipartimento ospita il centro di Coordinamento Regionale delle Malattie Rare  Le raccomandazioni dei protocolli internazionali sono spesso basate su livelli di evidenza D (parere degli esperti) e le scelte terapeutiche possono variare a seconda del caso clinico  Dopo aver offerto un primo soccorso, contattare sempre il consulente metabolico


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