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Ipoacusie infantili su base genetica Università degli studi di Napoli “Federico II” Laureato in Tecniche Audioprotesiche ed iscritto al Corso di Laurea.

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Presentazione sul tema: "Ipoacusie infantili su base genetica Università degli studi di Napoli “Federico II” Laureato in Tecniche Audioprotesiche ed iscritto al Corso di Laurea."— Transcript della presentazione:

1 Ipoacusie infantili su base genetica Università degli studi di Napoli “Federico II” Laureato in Tecniche Audioprotesiche ed iscritto al Corso di Laurea Specialistica in Scienze delle Professioni Sanitarie Tecniche Assistenziali Web site: Dr. Gabriele Delosa

2 Capitoli Introduzione L’ipoacusia infantile Criteri di definizione delle ipoacusie Cause di sordità infantile Diagnosi dell’ipoacusia infantile e screening audiologico Potenzialità della genetica molecolare I geni coinvolti nella sordità infantile Rapporto costi / benefici

3 Introduzione Un disordine dell'apparato uditivo interferisce con il naturale apprendimento del linguaggio alterandone o ritardandone le tappe, soprattutto se ciò avviene nei primi mesi di vita o ancora di più se è presente alla nascita. Un bambino che non impara a parlare è nella maggior parte dei casi un bambino sordo. Ecco che da questi dati emerge il bisogno di una terapia precoce ed una corretta campagna di screening uditivo per prevenire tutti i danni provocati dalla mancanza di udire. Fortunatamente l'Italia è una delle prime nazioni ad aver introdotto lo screening neonatale della sordità alla nascita

4 La sordità infantile La sordità infantile rappresenta una problematica frequente nell’ambito della popolazione italiana; sono circa i bambini che nascono ogni anno, nel nostro paese, con ipoacusia grave. La ipoacusia, ossia il deficit funzionale dell’organo dell’udito, nei bambini è nella stragrande maggioranza (circa il 90%) dei casi congenita, legata cioè ad agenti che intervengono nel periodo pre e peri-natale. Le cause ereditarie sono le più frequenti ( oltre il 50%) seguite da quelle infettive, tossiche, da sofferenza fetale, traumatiche. Di queste solo una metà vengono identificate prima dell’anno di vita, le altre vengono identificate tardivamente con una enorme ricaduta negativa sullo sviluppo comunicativo e cognitivo del bambino.

5 Criteri di definizione delle ipoacusie PERDITA UDITIVA Lieve ( dB) Moderata (40 – 70 dB) Grave (70 – 90 dB) Profonda (90 – 120 dB) Totale (> 120 dB) QUANTITATIVI

6 Criteri di definizione delle ipoacusie SORDITA’ TrasmissivaNeurosensoriale (Patologie della coclea e del nervo acustico) Centrali (Alterazioni del sistema nervoso centrale) Qualitativi

7 Criteri di definizione delle ipoacusie Cronologici Postverbali > 3 anni Preverbali < 18 mesi di vita Periverbali 2 – 3 anni

8 Cause di Ipoacusia infantile Acquisite 33% Prenatali Infettive (TORCH) Tossiche EsogeneEndogene Perinatali IpossiaIttero Postnatali InfettiveTraumaticheTossiche Ereditarie 50% (20% – 60%) Autosomiche Recessive 77% Autosomiche Dominanti 22% X linked 1% Sconosciute 17%

9 Sordità congenite ed acquisite La classificazione che più trova concordi la maggior parte degli studiosi, suddivide le cause di sordità infantile in due grandi gruppi: congenite ed acquisite.

10 La prevalenza delle sordità genetiche è stata calcolata in circa 1: Le cause ereditarie di sordità sono in continuo aumento tanto che si sono praticamente triplicate negli ultimi trent’anni (una sordità infantile su tre ha oggi una matrice genetica). Le sordità ereditarie si dividono in: 1. Recessive 2. Dominanti 3. Legate al sesso 4. Sindromiche Sordità ereditarie o genetiche

11 Sordità ereditaria recessiva La sordità recessiva rappresenta circa il 90% delle forme ereditarie ed è causata dalla presenza in un individuo sordo di due geni mutati uguali trasmessi uno dalla madre e uno dal padre (portatore sano). Vengono in genere colpiti i fratelli e non gli ascendenti (genitori, zii e nonni). Il quadro audiologico della sordità recessiva è caratterizzato solitamente da una sordità neurosensoriale grave che interessa entrambi gli orecchi, già presente alla nascita e che non tende a peggiorare con il passare degli anni. Nelle forme recessive, se un sordo omozigote si unisce a un soggetto normale si avrà il 100% di figli portatori sani. Se un portatore sano (eterozigote) si unisce a un soggetto normale si avrà il 50% di portatori sani e il 50% di normali. Se invece un portatore sano si unisce con un soggetto sordo (omozigote), 50% dei figli sarà portatore sano e 50% sordo. Se due portatori sani si uniscono avranno 25% di figli sani, 25% di sordi e 50% di portatori sani

12 Sordità ereditaria dominante La sordità neurosensoriale dominante è caratterizzata da più soggetti colpiti in ogni generazione: è per lo più bilaterale, cioè coinvolge entrambi gli orecchi e tende al peggioramento. L’epoca d’insorgenza è variabile: si distingue una forma ad insorgenza infantile, con inizio fra i 5 e 15 anni, e una forma ad insorgenza adulta, con inizio fra i 15 e i 40 anni. La sordità dominante esordisce quando il linguaggio si è già strutturato e nel giro di alcuni decenni può portare alla sordità totale. La perdita uditiva può variare da lieve sino alla sordità totale bilaterale (cofosi); sono tuttavia riscontrabili forme a lenta progressione con una perdita di sensibilità ai toni acuti. Un soggetto sordo (eterozigote) dominante quando si unisce a un soggetto normale avrà il 50% di figli sordi e il 50 % di portatori sani.

13 Sordità legata al sesso (cromosoma X) Questo tipo di sordità è molto raro, si manifesta solo nei maschi e viene trasmessa dalle femmine portatrici sane. In questi casi il gene della sordità si è localizzato su uno dei due cromosomi X della femmina, che è portatrice sana (udente) in quanto il gene recessivo si è mascherato dall’allele dominante. Quando una portatrice sana XsX si unisce con un uomo sano XY, il 50 % della prole maschile XsY sarà sordo in quanto sul cromosoma Y non vi è il corrispondente allele dominante. Il 50% delle femmine sarà a sua volta portatrice sana XsX. Il deficit uditivo grave si presenta sin dalla nascita, influenza lo sviluppo della parola ed è spesso associato a deficit psichico.

14 Sordità sindromiche Le sindromi ereditarie sono quadri clinici complessi in cui l’alterazione genetica non si manifesta direttamente nella sfera uditiva ma causa alterazioni più o meno generalizzate che a loro volta influenzano il normale sviluppo dell’udito unitamente a quello di altri organi o apparati. La sordità sindromica si associa a svariate manifestazioni agli apparati quali: malattie del sistema nervoso centrale, affezioni oculari e renali, malattie del sistema endocrino, affezioni cutanee, anomalie cromosomiche.

15 Le sordità acquisite si distinguono, a loro volta, in tre tipologie a seconda del momento di insorgenza: Sordità pre-natali Sordità peri-natali Sordità post-natali Sordità acquisita

16 Sordità prenatali Le cause prenatali di sordità sono per la maggior parte dovute ad infezioni contratte durante la gravidanza (rosolia, infezioni da citomegalovirus, toxoplasmosi, AIDS, ecc.). Anche l’uso di farmaci (salicilati, chinino e suoi analoghi sintetici, antibiotici aminoglicosidici, alcuni diuretici) e di droghe (cocaina, alcool) si è rivelato lesivo per il sistema uditivo del feto. Alcuni stati legati alle patologie della gravidanza, quali la gestosi e l’insufficienza renale, possono creare i presupposti per una sofferenza fetale e quindi provocare secondariamente un’ipoacusia.

17 Sordità perinatali Tra le cause perinatali di sordità assumono un ruolo di rilievo l’ipossia e l’ittero. Una tardiva o inadeguata funzionalità respiratoria al momento della nascita può essere causa di ipossia, con conseguenze locali e generali spesso molto gravi. La gravità delle lesioni causate dipende soprattutto dal grado e dalla durata dell’ipossia. L’ittero (alterata colorazione della cute e delle mucose dovuta ad accumulo di bilirubina) è un evento fisiologico che solo in rari casi si trasforma in un’entità patologica molto grave (malattia emolitica del neonato) con presenza di bilirubina, sostanza altamente neurotossica, nell’encefalo. Negli ultimi anni si è notato come l’attivazione sempre più capillare di Centri di Terapia Intensiva Neonatale abbia migliorato la sopravvivenza di neonati ad alto rischio, ma indotto anche un concomitante aumento delle probabilità di sviluppare sordità.

18 Sordità postnatali La meningoencefalite è di gran lunga, insieme alla parotite (o orecchioni), la causa più frequente di sordità nella prima e seconda infanzia. L’orecchio interno può essere colpito sia da virus specifici (parotite, morbillo) che da virus aspecifici. Il virus del morbillo di solito causa perdite uditive bilaterali da moderate a gravi, mentre la parotite provoca una sordità completa monolaterale. Anche i traumi meccanici di varia natura possono essere fra le cause di sordità acquisita postnatale.

19 LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DELLA SORDITA'  Identificazione dei casi di sordità entro i 3 mesi di vita  Primi interventi riabilitativi a 6-8 mesi

20 FINALITA' DELLA DIAGNOSI PRECOCE Favorire la maturazione del sistema uditivo e delle capacità cognitive ad esso correlate secondo i tempi naturali, facilitando così il substrato funzionale necessario all'acquisizione e alla produzione del linguaggio

21 Screening uditivo Lo screening uditivo neonatale viene attualmente condotto molto precocemente, prima delle dimissioni del neonato dal nido, se nato senza patologie neonatali, o dal reparto di patologia neonatale o terapia intensiva, se nato con problemi clinici generali. La metodica più comunemente usata è basata sul rilievo delle OAE( Emissioni Otoacustiche), che si avvale oggi di apparecchiature estremamente semplici e dedicate allo scopo, automatiche e palmari. In alcuni centri si preferisce impiegare apparecchiature ABR ( Potenziali Evocativi Uditivi del Tronco), anch’esse ormai automatiche e di facile gestione; in altri casi ancora è possibile optare per una metodica combinata OAE/ABR. In entrambi i casi la sensibilità del test è molto elevata, superiore al 95%, così come elevata è la specificità, in genere superiore all’85-90% : tali caratteristiche assicurano un bassissimo numero di risposte “false negative” e “false positive”.

22 Screening neonatale Scopo dello screening: 1.Identificare precocemente la sordità genetica e/o congenita 2.Effettuare un efficace e precoce intervento terapeutico per evitare l'insorgenza del sordomutismo

23 Procedura Due gruppi di bambini: 1) Pass o negativo al test: la cui probabilità di essere affetto da un danno uditivo è trascurabile 2) Fail o positivo al test: con probabilità più alta di essere affetto da un danno uditivo significativo

24 Metodiche di screening Registrazione emissioni otoacustiche (O.A.E) Potenziali evocati uditivi del tronco (A.B.R.) Strumenti clinici (registro per alto rischio di sordità)

25 CONTROLLO DEI BAMBINI “A RISCHIO” DI SORDITÀ Selezione di un gruppo di soggetti a rischio audiologico dalla popolazione presunta sana, mediante i criteri raccomandati dalla Joint Committee on Infant Hearing Screening audiologico selettivo su questo gruppo, mediante lo studio dei potenziali evocati del tronco (ABR)

26 CONDIZIONI DI RISCHIO PER DANNO AUDIOLOGICO INFANTILE SECONDO IL JOINT COMMITTEE ON INFANT HEARING (USA) 1.Anamnesi familiare positiva per sordità congenita o sordità a esordio tardivo 2.Infezioni congenite quali rosolia, cytomegalovirus, toxoplasmosi, herpes (Complesso TORCH), sifilide 3.Anomalie cranio-facciali comprendenti anomalie morfologiche del padiglione e del condotto uditivo, etc. 4.Peso alla nascita inferiore a 1500 gr. 5.Iperbilirubinemia superiore ai livelli indicati per la trasfusione 6.Uso di farmaci tossici per l’apparato uditivo 7.Meningite batterica 8.Scarsa vitalità alla nascita con basso indice di Apgar 9.Respirazione assistita per oltre 10 giorni, ipertensione polmonare 10.Caratteristiche fisiche riconducibili a sindromi in cui può riscontrarsi anche la sordità Ai neonati con queste caratteristiche vanno aggiunti anche quelli che vengono ricoverati in unità neonatale intensiva (NICU)

27 Oggi viene suggerito di applicare lo screening a tutta la popolazione neonatale, indipendentemente dalle condizioni di rischio: SCREENING UDITIVO NEONATALE UNIVERSALE

28 REGISTRAZIONE EMISSIONI OTOACUSTICHE Strumento ideale per lo screening uditivo neonatale universale: Rapidità di esecuzione (3-5 minuti per soggetto) Facilità di esecuzione

29 Emissioni otoacustiche (EOA) Energia Acustica prodotta dalla coclea e registrata nel canale uditivo esterno Le cellule ciliate della coclea sana rispondono con echi (otoemissioni) a stimoli sonori inviati attraverso l'orecchio esterno tramite una sonda contemporaneamente trasmittente e ricevente

30 Sono presenti nel 100% dei normoudenti Rappresentano l'espressione di una normale funzione cocleare Stabili e riproducibili Assenti per ipoacusie neurosensoriali superiori a 40 dB

31 Emissioni otoacustiche evocate Modalità di esecuzione dell'esame con apparecchio ECHOCHECK Ambiente silenzioso La sonda viene inserita nel condotto uditivo del neonato L’apparecchio acceso inizia a funzionare automaticamente

32 VANTAGGI: Test veloce Non invasivo Semplicità di esecuzione (non richiede applicazione di elettrodi, apparecchi automatici) Bassi costi

33 LIMITI E SVANTAGGI Testare solo la periferia acustica e in particolare la funzionalità dell’orecchio interno (cellule cilate esterne) Mancata elicitazione in caso di ostacolo alla conduzione meccanica (cerume, versamento endotimpanico)

34 Potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale (A.B.R.) I potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale (Auditory Brainstem Responses, ABR o Brainsteim Auditory Evoked Potentials, BAEPs) analizzano sia la funzionalità delle vie uditive tronco-encefaliche che la soglia uditiva

35 Sono costituiti da una serie di onde ( I, II, III, IV, V,VI) che si sviluppano entro 10 ms dall'invio dello stimolo Rappresentano la risposta elettrica della via uditiva nella porzione compresa fra il nervo VIII (nervo acustico) ed il collicolo inferiore

36 Procedura L'esame richiede l'applicazione di 3 elettrodi superficiali, sulla cute del cranio Fino a 4-5 mesi di età: esame condotto durante il sonno spontaneo Nei bambini più grandi: necessaria una blanda sedazione farmacologica

37 DETERMINAZIONE OBBIETTIVA DI SOGLIA (solo nelle frequenze comprese tra 2 e 4 kHz) TOPODIAGNOSI DELLE IPOACUSIE VALUTAZIONE DELL'INTEGRITÀ FUNZIONALE DELLE VIE UDITIVE CENTRALI L’obbiettivo dell'ABR nello screening neonatale è di riconoscere una risposta evocata da stimoli di intensità uguale o inferiore a 40 dB nHL Vantaggi

38 Il limite di questa metodica nella sua applicazione nello screening è legato: Alla competenza degli esaminatori Ai costi elevati Ai tempi di esecuzione lunghi Alla creazione di ambulatori specifici per pazienti pediatrici

39 Percorso diagnostico PRIMO LIVELLO (eseguito da personale tecnico specializzato) 1° EOA (in seconda giornata) 2° EOA - neonati fail - (entro il secondo mese) SECONDO LIVELLO (eseguito da personale medico): Impedenzometria Abr TERZO LIVELLO Audiometria comportamentale Protesizzazione - intervento riabilitativo

40 Il ruolo della genetica molecolare I caratteri somatici di ogni individuo sono racchiusi nel patrimonio cromosomico trasmesso per il 50% dalla madre e per il restante 50% dal padre. In ogni cromosoma si trovano disposti in modo sequenziale i geni che sono responsabili della trasmissione di ogni carattere. E’ sufficiente la mutazione di uno o più geni per provocare una grave sordità. Per mutazione si intende la modificazione della normale sequenza nucleotidica (adenina, guanina, citosina, timina) del DNA. La diagnosi di sordità ereditaria, sino a pochi anni orsono, era posta solo in base ad un'anamnesi accurata ed una completa valutazione clinica del soggetto da parte del genetista; attualmente è possibile effettuare l’analisi del patrimonio cromosomico (DNA) che ci permette di identificare con precisione la causa ereditaria in un significativo numero di casi.Il test per la valutazione genetica (della mutazione della connessina 26) prevede un prelievo di 10 ml di sangue periferico. Presso il laboratorio di biologia molecolare dai globuli bianchi del paziente viene estratto il DNA, che viene amplificato milioni di volte mediante metodica PCR, reazione a catena mediata da polimerasi che permette la sintesi di un numero desiderato di copie di un determinato gene. Tramite una metodica di screening il gene viene analizzato e, all’occorrenza, sequenziato. E’ attualmente possibile, qualora richiesto, e fermo restando l’aspetto etico, eseguire il test genetico in fase di diagnosi prenatale tramite villocentesi

41 Teoria delle sordità genetiche Nell’ambito delle sordità sostenute da causa genetica, esiste un gene principale, la Connessina 26 o GJB2, sito sul braccio lungo del cromosoma 13, che presenta diverse mutazioni nei pazienti affetti da sordità. La connessina 26, è un componente di una grande famiglia di proteine coinvolte nella formazione di speciali canali intercellulari, chiamati “gap junctions”, rilevabili al microscopio elettronico, che facilitano la diffusione di molecole e ioni tra cellule vicine. All’interno dell’organo dell’udito le “gap junctions” sono localizzate tra le cellule ciliate esterne e le cellule di sostegno. E’ stato dimostrato che il riciclo dello ione potassio endolinfatico durante la trasduzione sonora è giunzione-dipendente. L’espressione della Connessina 26 nella coclea è indispensabile per la normale funzione dell’orecchio interno. Le “gap junctions” sono molto rare tra i neuroni, dove le connessioni sono di tipo sinaptico, ma sono invece diffuse tra le cellule non neuronali, come quelle ciliate o muscolari.

42 Le cellule della coclea sono cellule epiteliali specializzate. Nella rampa vestibolare e nella rampa timpanica vi è perilinfa che, come il liquido cefalorachidiano, ha una composizione simile ai liquidi extracellulari, con alta concentrazione di ioni sodio. Nel dotto cocleare vi è invece endolinfa che ha una maggior concentrazione di ioni potassio. Pertanto le cellule acustiche si trovano all’interfaccia di due liquidi a composizione diversa. Le estremità apicali delle cellule sensoriali sono immerse nell’endolinfa, il resto, è immerso invece nella perilinfa. Quando arriva la stimolazione sonora le cellule ciliate vengono eccitate con il passaggio degli ioni potassio provenienti dall’endolinfa. Questo porta ad una variazione del potenziale di riposo che si trasforma in stimolo elettrico, propagandosi poi alle terminazioni nervose del nervo acustico e quindi ai nuclei del sistema nervoso centrale. Terminata la stimolazione sonora, gli ioni potassio vengono poi rilasciati nello spazio extracellulare della perilinfa e infine recuperati nell’endolinfa. E’ proprio a questo scopo che le giunzioni intercellulari sono fondamentali e questo spiega come una loro alterazione porti ad una alterata risposta sensoriale alla stimolazione acustica. La mutazione del gene della connessina 26 è responsabile probabilmente di più del 50% delle sordità recessive non sindromiche, caratterizzate da una sordità bilaterale neurosensoriale solitamente di grado profondo, già presente alla nascita. Tale mutazione viene chiamata 35 del G, perchè comporta la perdita di una guanina in posizione 35, provocando una alterazione della normale sequenza degli amminoacidi. La mutazione 35 del G si ritrova nella maggior parte dei soggetti affetti da sordità in Italia e nel bacino del Mediterraneo. Un così elevato numero di soggetti affetti omozigoti per la mutazione 35 del G si spiega solamente con un elevato numero di portatori sani nella popolazione.

43 Dopo i 40 geni già scoperti (vd.Tabella), su 150 che si pensa causano sordità come il gene che provoca una forma di sindrome di Husher in cui si aveva una concomitanza di sordità e cecità, questa volta il gene scovato si chiama MYH14 o miosina 2c ed è localizzato sul cromosoma 7 in una regione identificata come responsabile di alcune forme di sordità ad eredità cosiddetta dominante, la modalità di trasmissione per cui in un individuo basta che una sola copia del gene sia alterata perché si manifesti la malattia. La miosina 2c appartiene ad una famiglia di geni produttori delle miosine, proteine fondamentali per il corretto funzionamento dell’orecchio e quindi del sistema uditivo. In particolare, le miosine fanno sì che le onde sonore vengano captate dalle cellule dell’orecchio e trasformate in suono vero e proprio: quindi se le miosine non funzionano il nostro sistema uditivo non è più in grado di farci avvertire i suoni. Attraverso l’analisi genetica di circa 300 pazienti provenienti da diverse nazioni europee, i ricercatori del TIGEM hanno potuto identificare alcune mutazioni nel gene della miosina 2c che ne Impediscono il normale funzionamento causando sordità. 40/150: i geni scoperti sinora

44 DFNA, DFNB, DFN ? I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sordità genetica non sindromica sono indicati con la sigla DFN, dall'inglese DeaFNess: DFNA per le forme ad eredità autosomica dominante; DFNB per le forme ad eredità autosomica recessiva; DFN per le forme ad eredità recessiva legata al cromosoma X.

45 Tabella genomica

46 Circa 85 loci correlati a sordità non sindromica Più di 40 geni identificati come correlati a sordità = Notevole eterogeneità genetica

47 Il ruolo dei loci SRNS (sordità recessiva non sindromica) Tra le forme sindromiche più comuni vi sono quelle trasmesse come tratto recessivo autosomico (sordità recessiva non sindromica SRNS), che rappresentano dal 75% all'80% dei casi di sordità prelinguale infantile. Finora sono stati descritti 17 loci autosomici recessivi (DFNB1 -> DFNB13). Le forme trasmesse come carattere autosomico dominante costituiscono un altro 10-20% dei casi, e 13 loci sono stati descritti fino ad oggi (DFNA1 -> DFNB13). Le forme trasmesse come carattere legato al cromosoma X contano per il 2-3%, con 8 loci che sono stati descritti (DFN1->DFN8). La sordità può anche essere caratteristica di una aneuploidia cromosomica, di delezione cromosomica nonché di una eredità mitocondriale e di una predisposizione alla sordità di determinazione mitocondriale indotta da agenti ambientali.

48 Loci SRNS Un locus di una malattia potrebbe essere identificato e localizzato mediante un'analisi dell'associazione dei geni localizzati sul medesimo cromosoma (la cosiddetta linkage analysis). Per localizzare un locus di una malattia sono necessari marcatori genetici che dovrebbero essere sufficientemente polimorfi da dare una ragionevole possibilità che una persona scelta a caso sia eterozigote. Quando si utilizza un marcatore di DNA, le famiglie possono essere scelte per una linkage analysis perché hanno una malattia interessante oppure perché hanno una buona struttura per la localizzazione nella mappa genetica, con una ragionevole speranza che i membri della famiglia non siano tutti omozigoti (e quindi privi di informazione) per il marcatore.

49 Gli strumenti standard per la linkage analysis sono ormai i microsatelliti, marcatori di DNA caratterizzati da ripetizioni di (CA)n. Sono numerosi e spaziati attraverso l'intero genoma umano. Usando questi marcatori di DNA, gli studi di linkage hanno mostrato la presenza di una notevole eterogeneità genetica per le SRNS, con 17 differenti loci finora identificati. In particolare gli studi di linkage hanno mostrato in due famiglie tunisine consanguinee, un LOD-score di 9,88 (q = 0,01) con il marcatore D13S175 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13. Al locus è stato assegnato il simbolo genico “DFNB1”. Ulteriori loci sono stati rapidamente localizzati. DFNB2 è sempre stato identificato in famiglie consanguinee tunisine sul cromosoma 11q DFNB3 sul 17p11.2-q12 in famiglie consanguinee di un remoto villaggio di Bali. Un quarto locus della sordità, DFNB4, riscontrato in popolazioni druse mediorientali, è stato localizzato sul 7q31. Tre loci addizionali, DFNB5, DFNB6, DFNB7, sono stati rispettivamente localizzati in 14q12, 3p14-p21 e 9q13-q21, studiando più famiglie consanguinee indiane. Il DFNB8 è stato localizzato nel braccio distale del cromosoma 21 in una famiglia pakistana con SRNS; il DFNB9, localizzato a 2p22-23, è stato identificato in una famiglia consanguinea che viveva in una regione isolata del Libano. Il DFNB10 è stato recentemente localizzato in una regione vicino al telomero del cromosoma 21 in una ampia famiglia consanguinea palestinese e il DFNB12 sul 10q21-22 in una famiglia consanguinea di sunniti siriani

50 I geni responsabili I geni più frequentemente alterati sono 4: 1.Il gene connessina 26 2.Il gene COCH 3.Il gene POU3F4 4.Il gene 12S rRNA

51 Il ruolo della connessina 26 (GJB2) Le connessine sono una famiglia di proteine presenti sulla membrana cellulare, dove formano dei canali necessari per gli scambi e la comunicazione. Il gene connessina 26 (Cx26, indicato anche con la sigla GJB2, gap-junction protein beta 2), identificato nel 1997 grazie anche al contributo di una ricerca finanziata da Telethon, è il responsabile della maggior parte dei casi di sordità autosomica recessiva (in Italia e Spagna addirittura dell'80% dei casi). tra cellule. Questo gene è coinvolto in due diverse forme di sordità non sindromica: DFNB1 e DFNA3. Mentre la forma DFNA3 è molto rara, la DFNB1 è la più frequente forma ad eredità autosomica recessiva. Si tratta di una forma congenita (presente già alla nascita) di sordità moderata o profonda, generalmente non progressiva.

52 Il gene COCH Il gene COCH è probabilmente il gene più frequentemente coinvolto in casi di sordità non sindromica ad eredità autosomica dominante (DFNA9). Si tratta di una forma progressiva che inizialmente interessa soprattutto le alte frequenze e che comporta anche disturbi dell'equilibrio (vertigini) a causa del coinvolgimento di strutture dell'orecchio interno. La funzione del gene COCH non è ancora del tutto nota, ma nell'orecchio interno delle persone affette sono stati evidenziati depositi di lunghe molecole zuccherine (mucopolisaccaridi), probabile causa della degenerazione delle fibre nervose.

53 ll gene POU3F4 ll gene POU3F4 è il maggior responsabile delle forme legate al cromosoma X. Le informazioni contenute in questo gene servono probabilmente per la produzione di un fattore importante per lo sviluppo del sistema nervoso

54 Il gene 12S rRNA Il gene 12S rRNA non si trova sui cromosomi ma è contenuto nel DNA dei mitocondri. E' responsabile della forma più frequente di sordità ad eredità mitocondriale.

55 La diagnosi Oltre alla valutazione clinica e strumentale, il medico può utilizzare l'analisi molecolare come conferma diagnostica nei casi in cui il gene responsabile della forma di sordità in questione sia noto. L'analisi molecolare si esegue in genere a partire da un piccolo campione di sangue o di cellule raschiate dall'interno della bocca, e permette di analizzare il DNA alla ricerca di mutazioni nei geni noti. L'analisi molecolare si può inoltre eseguire nei familiari delle persone affette, al fine di identificare i portatori sani della mutazione. Dato che non tutti i geni responsabili delle numerose forme di sordità ereditaria sono stati identificati, non sempre l'analisi molecolare permette di identificare l'alterazione che causa la malattia. La diagnosi precoce e quella prenatale possono essere eseguite solo se la mutazione responsabile della patologia è già stata identificata nelle persone affette presenti in famiglia

56 Prospettive Fino a pochi anni fa la sordità genetica era un mare magnum in cui l'assenza di conoscenza era la principale caratteristica. Successivamente sono stati descritti numerosi loci ed è stata chiaramente dimostrata la presenza di eterogeneità genetica, prima solo ipotizzata. In pochi anni il nostro lavoro ci ha permesso di dimostrare la presenza di un locus principale (cioè DFNB1) nelle forme trasmesse come carattere autosomico recessivo e poi di identificare il gene DFNB1 (GJB2), confermando il suo ruolo primario nel determinare le più comuni forme di sordità genetica. Inoltre l'identificazione di una mutazione molto comune nel gene GJB2 nella nostra popolazione facilita notevolmente la diagnosi molecolare e la consulenza genetica per la sordità congenita. L'identificazione di questa mutazione subito dopo la nascita dovrebbe aiutare a informare le famiglie e permettere, si spera, un trattamento più rapido dei bambini affetti.


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