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Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II.

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Presentazione sul tema: "Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II."— Transcript della presentazione:

1 Sole cheratosi ed epiteliomi Pietro Santoianni Università di Napoli Federico II Università di Napoli Federico II

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5 UV Az. diretta DNA aminoacidi altre molecole Az. indiretta produzione di ROS DNA enzimi lipidi G.Monfrecola

6 assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanicoUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998

7 Radiazione UV agenti comuni dell’azione UV Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido) riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti ossidazione di lipidi e proteine alterazioni geniche *Wlaschek et al. J Photochem Photobiol B 2001 **Sander CS. J Invest Dermatol 2002

8 UVA nm danno indiretto del DNA mutazioni * immunodepressione ** * Wang SQ et al. J Am Acad Dermatol 2001 ** Vermeer BJ et al. Eur J Dermatol 1996

9 alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nelle prolungate esposizioni

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12 Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Proc Natl Acad Sci U S A Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range

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14 Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Proliferazione cellulare Attività funzionali degli epidermociti Immunomodulazione

15 funzioni di controllo e protezione funzioni di controllo e protezione geni oncosoppressori geni oncosoppressori e altri sistemi e altri sistemi

16 codifica per una proteina responsabile della riparazione del danno del DNA espressione stimolata dal danno DNA gene p53

17 CDKN2 oncosoppressore

18 - controllo del danno - controllo del danno indotto dalla luce solare* indotto dalla luce solare* Filipowicz E et al.Cancer CD95 (Fas) proteina di membrana

19 . CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) - innesca apoptosi - innesca apoptosi (importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001 UV

20 UV modifica espressione Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL Ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL molecole molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

21 (espressione di MSH2 (mismatch repair protein) è stata trovata anche per cancro cutaneo )* *Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov danno DNA attiva attiva il sistema riparativo MSH2 UV solare

22 geni ed altre molecole coinvolti nel processo riparativo sono anche potenziali bersaglio sono anche potenziali bersaglio della radiazione UV

23 mutazioni di p53 eventi precoci eventi precoci nelle alterazioni della proliferazione degli epidermociti e carcinogenesi UV indotta e carcinogenesi UV indotta

24 mutazioni del gene p53 cute danneggiata dal sole 38,5% cute danneggiata dal sole 38,5% cute normale 14% cute normale 14% elevata incidenza elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

25 irradiazione irradiazione intensa e prolungata alterazione intensa e prolungata alterazione down-regulation della apoptosi * down-regulation della apoptosi * CD 95 (Fas) CD 95 (Fas) *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

26 CD95 (Fas) - frequen. assente - frequen. assente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nella cheratosi attinica - espresso focalmente nel carcinoma invasivo* nel carcinoma invasivo* * * Filipowicz E et al.Cancer. 2002

27 La maggior parte delle lesioni UV-indotte sono riparate UV-indotte sono riparate per i sistemi di controllo messi in atto precocemente ma per la irradiazione ripetuta ma per la irradiazione ripetuta possono risultare possono risultare mutazioni ed altre alterazioni mutazioni ed altre alterazioni UV

28 Nelle cheratosi attiniche l’espressione di queste molecole è bassa o assente precocemente è bassa o assente precocemente La down-regulation di queste molecole aumenta il rischio che cellule aberranti aumenta il rischio che cellule aberranti non siano efficientemente eliminate

29 molte cellule in cui si è verificato il danno continuano a crescere e a dividersi con cheratinizzazione disordinata che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa UV

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32 Gli effetti della irradiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermocitiAttività funzionali degli epidermociti

33 UV cromofori cutanei fotorecettori (DNA, UCA etc) cascata alterazioni immunologiche immunomodulazioneimmunomodulazione depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)depressione risposta immunitaria (locale e sistemica)

34 irrad. solare + UCA isomer. a cis - UCA la cute fotoesposta forma acido cis-UCA acido urocanico = importante componente del corneo

35 UV cis-UCA innesca attività di immunomodulazione ** coinvolto nella inibizione coinvolto nella inibizione della immunità tumorale della immunità tumorale *de Fine Olivarius et al. Br J Dermat 1998 **Noonan FP. Immunol Today 1992

36 Cis -UCA riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata inibizione ipersensibilità ritardata Duthic et al. B J Derm,1999

37 la formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara nei soggetti a cute chiara fototipo I e II : elevata isomerizzazione * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B 1999

38 * Norval M. J Photochem Photobiol B 2001 * de Fine Olivarius F et al. J Photochem Photobiol B soggetti a pelle chiara e bambini producono più cis-UCA producono più cis-UCA - a più alto rischio - a più alto rischio di immundepressione UV indotta ?* di immundepressione UV indotta ?* UV

39 il livello di cis-UCA è un marker di recenti esposizioni solari ritorna ai valori normali in 2-3 sett.*

40 C O X 2 (dati sperim. e in vivo) UV prostaglandine metaboliti acido arachidonico infiammazione

41 inibizione dell'apoptosi inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageniinibizione dell'apoptosi - inibizione della immunosorveglianza - - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno ed altri effetti mutageni metaboliti acido arachidonico Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

42 Gli effetti della radiazione UV si esplicano a livello: Controllo della proliferazione cellulare Controllo della proliferazione cellulare Immunomodulazione Immunomodulazione Attività funzionali degli epidermociti Attività funzionali degli epidermociti

43 assorbita da basi del DNA NADH-NADPH, riboflavine NADH-NADPH, riboflavinecitocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche proteine enzimaticheUCA * Sander CS et al. J Invest. Dermatol 2002 * Hanson KM, Simon JD. Proc. Natl.Acad.Sci.USA 1998 Radiazione UV

44 La cute possiede numerosi numerosi sistemi di fotoprotezione sistemi di fotoprotezione antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi scavengers radicali liberi

45 SODSOD GSH perossidasiGSH perossidasi catalasicatalasi GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi citocromo P450citocromo P450 glutationeglutatione Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc interagenti tra loro attivati dall’irradiazione UV

46 controllo delle mutazioni da UVA (provocate dal perossido di idrogeno) (provocate dal perossido di idrogeno) Catalasi

47 UV (prev UVB) aumenta espressione di “Heat shock proteins (HSP)” “Heat shock proteins (HSP)” emossigenasi, HSP 72 emossigenasi, HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

48 ma per la maggior parte divengono insufficienti divengono insufficienti dopo intensa e prolungata irradiazione UV irradiazione UV Questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

49 UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuiscono anche la risposta immunitaria a livello cutaneo e la capacità di riparazione del danno UV non solo danneggia il DNA dei cheratinociti ma diminuiscono anche la risposta immunitaria a livello cutaneo e la capacità di riparazione del danno

50 La esposizione solare è sufficiente a provocare danno cutaneo in una significativa percentuale di soggetti

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52 circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

53 iniziazione (reversibile) promozione (reversibile) progressione (irreversibile)

54 irradiazione continuativa intermittente intensa BCC CMM SCC

55 periodo di latenza è di anni probabilmente non più del 5% delle C A si trasforma cheratosi attiniche carcinoma

56 *Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999 è evento precoce l’espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) nella progressione dello stato displastico di cheratosi attiniche verso carcinoma*

57 la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor la progressione della cheratosi a carcinoma correla con la delezione della regione 9p21 che codifica per p16 (INK4a) tumor soppressor Mortier L et al. Cancer Lett 2002

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59 Memon AA. Br J Dermatol 2000 reattività cutanea alle radiazioni UV alle radiazioni UV modulata da modulata da fattori costituzionali

60 Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) sono indice di sono indice di rischio di possibile fotodanno rischio di possibile fotodanno

61 correla con rapporto eumelanine / feomelanine eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998 sensibilità UV

62 Il rapporto tra tipi di melanine costituirebbe costituirebbe base molecolare base molecolare di fotosensibilità di fotosensibilità e di fototipo e di fototipo Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

63 rapporto feomelanine / eumelanine parametro indice di rischio per NMSC e MC* * Snellman E et al. Photochem Photobiol1995 *Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

64 L’ identificazione del tipo e del livello di melanine del tipo e del livello di melanine potrebbe rappresentare uno strumento potrebbe rappresentare uno strumento più efficace di valutazione nella individuazione dei soggetti a rischio per melanoma* *Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

65 marker di feomelanine ° marker di feomelanine ° TTCA * BTCA ** * 1,3-thiazole 2,4,5 – tricarbossilic acid ** benzothiazole carbossilic acid ° Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

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67 La capacità di fotoprotezione naturale della cute è elevata La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La intensa irradiazione solare la riduce o annulla La espsizione moderata nel tempo La espsizione moderata nel tempo in alcuni casi e alcuni soggetti in alcuni casi e alcuni soggetti costituisce elemento di protezione costituisce elemento di protezione

68 L'esposizione occupazionale continuativanon risulterebbe un fattore di rischio anzi fattore di protezione * anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

69 le esposizioni solari durante l’ infanzia costituirebbero costituirebbero elemento di protezione elemento di protezione nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * nei soggetti capaci di una buona abbronzatura * che sarebbero più protetti che sarebbero più protetti con l’aumento dell’esposizione con l’aumento dell’esposizione *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

70 controllo del danno controllo del danno indotto dalla luce solare indotto dalla luce solare è incrementata è incrementata nei cheratinociti cronicamente nei cheratinociti cronicamente esposti alla luce solare * esposti alla luce solare * Filipowicz E et al.Cancer CD95 (Fas) proteina di membrana

71 la irradiazione UV cronica di anni aumenta l’attività di aumenta l’attività di Catalasi biblio

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73 La fotoprotezione naturale della cute verso le radiazioni è assicurata: a) dallo spessore del corneo a) dallo spessore del corneo b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di pigmentazione e dal tipo di pigmentazione c) numerosi sistemi di protezione

74 regolando ad un livello maggioreregolando ad un livello maggiore i sistemi di difesa per le successive esposizioni i sistemi di difesa per le successive esposizioni La cute irradiata pone in atto un SOS-like response

75 depressa da UV ritorna alla norma in 72 h ritorna alla norma in 72 h Catalasi Catalasi

76 Come può essere elevata questa capacità questa capacità di fotoprotezione naturale ? di fotoprotezione naturale ?

77 ad es. da antiossidanti topici: vit E, catalasi,etc. vit E, catalasi,etc. e anche FANS e anche FANS I sistemi I sistemi possono essere integrati

78 Es: applicazione alfa tocoferolo:Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di SOD, ascorbato GSH aumento di SOD, ascorbato GSH biblio

79 cambiando un singolo parametro del pool con incremento della totale capacità antiossidante con incremento della totale capacità antiossidante interdipendenza interdipendenza dei vari antiossidanti dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere modulato

80 prevenzione delle sunburn cells (studi in vitro) catalasi effetto protettivo (dati sperimentali su topi) SOD Prevenzione dell’immunosoppressione UV indotta (topi) derivati cisteina derivati cisteina effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema effetto protettivo (instabile) effetto protetivo verso eritema ascorbato -tocof. acetato -carotene risultati negativi effetto protettivo (toc.) risultati negativi effetto protettivo (toc.) Studi di fotoprotezione topica taurina  -glucano diminuisce la immunosoppressione UV

81 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999 gli schermi fisici riducono la formazione di la formazione di cis-UCA marcatamente ** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997

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83 -Carotene una parte ridotta è assorbita una parte ridotta è assorbita effetti collaterali ad alte dosi effetti collaterali ad alte dosi Licopene Licopene protezione verso eritema UV (dieta ricca)* protezione verso eritema UV (dieta ricca)* I carotenoidi I carotenoidi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi influenzano il parametro MED solo ad alte dosi Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD Ubichinone (Coenzima Q) aumenta MUD e fototest iterativo ** e fototest iterativo ** Derivati Cisteina (esteri,etc.) Derivati Cisteina (esteri,etc.) *Stahl W et al. J Nutr 2001 *Monfrecola G et al. Ann Ital Dermatol Clin Sper 1996

84 La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.) La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è interessante è interessante ma mancano ancora dimostrazioni sicure ma mancano ancora dimostrazioni sicure -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)

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