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Catecolamine, recettori -adrenergici e derivati della nicotina CARDUCCI MARTINA.

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Presentazione sul tema: "Catecolamine, recettori -adrenergici e derivati della nicotina CARDUCCI MARTINA."— Transcript della presentazione:

1 Catecolamine, recettori -adrenergici e derivati della nicotina CARDUCCI MARTINA

2 AMINE BIOLOGICHE: CATECOLAMINE 3 ormoni Prodotte dalla midollare del surrene Derivano dalla tirosina Azioni estese a tutti i tessuti dellorganismo Legame ai recettori ADRENERGICI: e recettori -adrenergici: aumento dei livelli del calcio intracellulare recettori -adrenergici: aumento dei livelli di AMPc

3 FUMO DI SIGARETTA ~ 4000 sostanze chimiche ~ 60 sostanze cancerogene NNK: nitrosammina derivata dalla nicotina tramite aggiunta di un gruppo nitroso determina un alta incidenza di cancri polmonari e una bassa ma significativa incidenza di cancri pancreatici i suoi metaboliti creano addotti sul DNA inducendo mutazione genica

4 NNK INDUCE LA CARCINOGENESI Esposizione prenatale di criceti a dosi multiple di NNK significativa incidenza di adenocarcinomi polmonari e adenocarcinomi della cavità nasale nella prole adulta Dose intratracheale di NNK un giorno prima del parto 65% della prole svilupperà adenocarcinomi pancreatici entro un anno di vita DONNE CHE FUMANO IN GRAVIDANZA POSSONO INCREMENTARE IL RISCHIO CHE I LORO FIGLI SVILUPPINO ADENOCARCINOMI POLMONARI O PANCREATICI DA ADULTI

5 CELLULE EPITELIALI BRONCHIALI UMANE NNK Perdita dellinibizione da contatto TRASFORMAZIONE ACCOMPAGNATA DA UN AUMENTO DEI LIVELLI DI ESPRESSIONE DI: EGFR FOSFOTIROSIN KINASI EGFR-ASSOCIATA CICLINA D

6 Enzimi metabolizzanti lAA: ciclossigenasi-2 (COX2) 5- e 12- e 15-lipossigenasi (LOX) Overespressi in cellule di adenocarcinomi pancreatici e polmonari POLMONI DI RATTI TRATTATI CON NNK ALTI LIVELLI SISTEMICI DI PROSTAGLANDINA E 2 (PGE2) E LEUCOTRIENE B 4 (LTBA) NNK NNK Stimola il rilascio di acido arachidonico (AA)

7 Linee cellulari derivate da adenocarcinoma polmonare umano e di criceto ALTI LIVELLI DI ESPRESSIONE DEI RECETTORI 1 E 2 - ADRENERGICI Campione di adenocarcinoma polmonare di fumatori OVERESPRESSIONE DEI RECETTORI - ADRENERGICI E DI COX2 NNK attiva la trasduzione del segnale dei recettori -adrenergici

8 COME FA NNK AD ATTIVARE LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI RECETTORI -ADRENERGICI E AD INDURRE LA CARCINOGENESI? NNK è strutturalmente simile allagonista dei recettori -adrenergici Fig.1 STIMOLA IL RILASCIO DI AA DAI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA E LA SINTESI DEL DNA

9 Trattamento di cellule di adenocarcinoma con: Antagonisti dei recettori -adrenergici (propranololo, atenololo, ICI118,551) Inibitore di COX (aspirina) Inibitore di 5-LOX (MK886) RIDUZIONE DELLA RISPOSTA MITOGENA A NNK

10 IPOTESI LA CRESCITA DI ADENOCARCINOMI POLMONARI E PANCREATICI E CONTROLLATA DALLATTIVAZIONE MEDIATA DA NNK DELLA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE 2 -ADRENERGICO, DAL RILASCIO DI AA E DALLA FORMAZIONE DI METABOLITI MITOGENI Studi di receptor – binding e RT-PCR Alti livelli di espressione del recettore 2 -adrenergico e legame di NNK ad esso in cellule di adenocarcinoma pancreatico Aspirina e MK886 Riduzione significativa dellincidenza di adenocarcinomi pancreatici indotti in criceto mediante lesposizione prenatale con NNK

11 TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEL RECETTORE -ADRENERGICO E DEL AA COINVOLTE NELLO SVILUPPO DI ADENOCARCINOMI IN VARI ORGANI: POLMONE, PANCREAS, COLON, PROSTATA E MAMMELLA

12 TRASDUZIONE DEL SEGNALE INDOTTA DA NNK

13 STIMOLAZIONE INDIRETTA DEL PATHWAY DEL RECETTORE - ADRENERGICO

14 ADRENALINA E SOSTANZE ADRENALINO- SIMILI: PRINCIPI ATTIVI di numerose medicine senza prescrizione medica, per il raffreddore e le allergie sono presenti nei supplementi alimentari usati per il dimagrimento o in quelli energetici

15 Studio in cellule SW-480 derivate da tumore del colon overespressione dei recettori -adrenergici la noradrenalina ne stimola la migrazione Studi in criceto Ladrenalina promuove e facilita la formazione di adenocarcinomi polmonari in criceti trattati a livello prenatale con NNK Ruolo degli agonisti fisiologici dei recettori -adrenergici

16 Strategie che blocchino lazione e il metabolismo dellAA Prevenzione del cancro in fumatori, prevenzione delle ricadute e delle metastasi dopo asportazione chirurgica o chemioterapia convenzionale Trials clinici che testano lefficacia di un inibitore di COX2 (celecoxib) Trial in fase II che testa gli effetti di celecoxib da solo e in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma NSCLC avanzato al polmone

17 IPOTESI TRATTAMENTI CHE RIESCANO A BLOCCARE LA CASCATA DEL SEGNALE A MONTE (RECETTORI) DOVREBBERO AVERE UN EFFETTO TERAPEUTICO E DI PREVENZIONE MAGGIORE DELLE TERAPIE VOLTE ALLINIBIZIONE DEL SEGNALE DELLAA EVIDENZA: Pazienti con malattie polmonari (asma, bronchiti, bronchioliti e malattie croniche ostruttive) trattati cronicamente con gli agonisti dei recettori -adrenergici hanno un aumento nel rischio di sviluppare adenocarcinomi al polmone, al pancreas, alla mammella e alla prostata.

18 GENOTOSSICITA DELLE NITROSAMINE DEL TABACCO NNK è metabolizzata dalle famiglie enzimatiche del citocromo P450, delle cicloossigenasi e delle lipoossigenasi Prodotti che legano il DNA Addotti metilati o piridilossobutilati Es. O 6 -metilguanina Topi e ratti: presente come mutazione puntiforme nel gene K-ras in adenocarcinomi polmonari indotti da NNK

19 nicotina NNK e altri carcinogeni escrezione Detossificazione metabolica Attivazione metabolica Addotti DNA Riparo DNA normale apoptosi Mutazioni: RAS, MYC, p53, p16, RB e altri geni Cancro al polmone


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