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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 Gli anestetici locali sono farmaci che bloccano in maniera reversibile la conduzione dell’impulso nervoso modificando la propagazione del potenziale d'azione a livello assonale ANESTETICI LOCALI DEFINIZIONE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

3 POTENZIALE DI MEMBRANA – Fibra nervosa Il POTENZIALE DI RIPOSO di una cellula nervosa è circa -70mV; se la membrana si depolarizza fino a -55mV ("valore soglia") si ha l'apertura di proteine dette CANALI DEL SODIO/POTASSIO VOLTAGGIO-DIPENDENTI, che fanno sì che ioni positivi entrino nella cellula, depolarizzando ulteriormente la membrana fino a valori di +35 mV. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

4 CANALI DEL Na + La subunità  è composta da una singola catena polipeptidica formata da 4 domini (I, II, III, IV); ciascun dominio contiene 6 segmenti transmembranari (S1-S6) che controllano l’attivazione, l’inattivazione e la selettività ionica del canale. subunità  Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

5 I CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI sono caratterizzati da tre stati funzionali: - a riposo: stato chiuso (prevale nei potenziali di riposo normali) - attivato: stato aperto (promosso da una breve depolarizzazione) - inattivato: stato di blocco (risulta dalla chiusura del canale da parte di una componente pieghevole della porzione intracellulare della proteina costituente il canale). STATI FUNZIONALI DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI PERIODO REFRATTARIO A RIPOSO (CHIUSO) APERTO INATTIVATO Al termine del potenziale d'azione, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato e la membrana è temporaneamente refrattaria. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

6 STATI DEL CANALE DEL SODIO Per ogni potenziale d'azione, i canali del sodio sono soggetti a un ciclo attraverso i tre stati (a riposo, attivato, inattivato). La durata del periodo refrattario, che determina la frequenza massima raggiungibile dai potenziali d'azione, dipende dalla velocità di recupero dall'inattivazione. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

7 I farmaci che bloccano i canali del sodio (farmaci antiepilettici, farmaci antiaritmici e anestetici locali) mostrano generalmente un'affinità selettiva per uno degli stati funzionali del canale, e in presenza di queste sostanze viene aumentata la proporzione di canali che si trovano nello stato di alta affinità. FARMACI e CANALI DEL Na + Molti dei farmaci che bloccano i canali del sodio a pH fisiologico sono di tipo cationico e sono quindi influenzati dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare; di conseguenza la loro azione di blocco viene favorita dalla depolarizzazione. In questo tipo di blocco il legame dei farmaci aumenta in relazione all'aumento della frequenza di scarica dei potenziali d'azione, che è in stretta relazione al numero di canali in stato di inattivazione e, perciò, sensibili al farmaco. I farmaci in grado di legarsi più fortemente quando il canale è nello stato inattivato prolungano il periodo refrattario e riducono la frequenza massima di generazione dei potenziali d'azione. BLOCCO USO-DIPENDENTE BLOCCO VOLTAGGIO-DIPENDENTE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

8 PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D'AZIONE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

9 CONDUZIONE NERVOSA La velocità di conduzione dell’impulso nervoso varia in rapporto al diametro dell’assone e alla presenza di guaina mielinica. Poiché questa costituisce un isolante molto efficace, il flusso di ioni attraverso la membrana si verifica solo negli intervalli tra una cellula di Schwann e l’altra (nodi di Ranvier). Questo tipo di conduzione detta conduzione saltatoria può raggiungere i 100 m/s. L’assone può condurre un impulso in entrambe le direzioni, ma di norma la conduzione avviene verso la sua terminazione (conduzione ortodromica). Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

10 Amino-Esteri (procaina, cocaina, tetracaina, benzocaina, ed altri). Il prototipo nella classe degli esteri è la procaina (1905). Amino-Amidi (lidocaina,mepivacaina, bupivacaina, etidocaina, dibucaina, prilocaina). Il prototipo nella classe delle amidi è la lidocaina (1940). ESTERIAMIDI ANESTETICI LOCALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

11 -polo lipofilo, responsabile della diffusione, legame alle proteine plasmatiche, attività della molecola. -polo idrofilo, condiziona l'idrosolubilità, la diffusione, e la ionizzazione. - catena intermedia, condiziona il metabolismo e l’emivita. ANESTETICI LOCALI – Struttura attività Gli amino-esteri sono rapidamente idrolizzati nel plasma ad opera delle pseudocolinesterasi; gli amino-amidi vengono degradati meno rapidamente nei microsomi epatici. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

12 ANESTETICI LOCALI IONIZZAZIONE H + H + R-NH + R-N + H + N pK a pH Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

13 La proporzione di farmaco non ionizzato a pH fisiologico di 7.4 può essere calcolata secondo l’equazione di Henderson –Hasselbach Procaina : pKa = 9.0 pH = 7.4 pH = 7.0 ANESTETICI LOCALI Coefficiente di ripartizione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

14 ANESTETICI LOCALI Gli anestetici locali si legano al canale del sodio sul versante interno, che raggiungono dal lato intracitoplasmatico Il legame degli anestetici locali è influenzato dal gradiente di voltaggio esistente a livello della membrana cellulare e favorito dalla depolarizzazione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

15 USO ANESTETICI LOCALI - TIPO DI BLOCCO DEI CANALI DEL Na + Gli anestetici locali mostrano un'affinità selettiva per il canale del sodio nello stato inattivato e generano un blocco della corrente del sodio frequenza-dipendente Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

16 ANESTETICI LOCALI - ORDINE DI BLOCCO DELLE FIBRE NERVOSE Esiste una differente "sensibilità" delle fibre nervose agli Anestetici Locali che dipende dal diametro e dal grado di mielinizzazione delle fibre nervose Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

17 Tipo di fibraFunzione Diametro (mm) Sensibilità Tipo A Alpha Beta Gamma Delta Propriocezione Moto Tocco, Pressione Fusi muscolari Dolore, Temperatura Tipo B Pregangliare Autonomo < Tipo C Radice dorsale Simpatico Dolore Postgangliare DIFFERENTE SENSIBILITA’ DELLE FIBRE AGLI ANESTETICI LOCALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

18 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE ASSORBIMENTO :  Sede di iniezione (vascolarizzazione distrettuale);  Dose somministrata e volume;  Attività vasodilatatrice intrinseca;  Presenza o meno del vasocostrittore;  Idro-liposolubilità della molecola. DISTRIBUZIONE :  Concentrazione ematica della forma non ionizzata del farmaco;  Rapporto idro/liposolubilità;  Struttura delle membrane cellulari;  Vascolarizzazione tissutale. METABOLISMO:  Aminoesteri: rapida inattivazione per idrolisi dalle pseudocolinesterasi plasmatiche e dalle esterasi tissutali;  Aminoamidi: metabolismo epatico per ossidazione (stabilità e resistenza all’idrolisi). LEGAME FARMACOPROTEICO:  Con le proteine plasmatiche, spt con la glicoproteina acida α 1 ;  Con le proteine eritrocitarie. ESCREZIONE:  Renale. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

19 Infiamm: pH 6.5Normale: pH 7.4Anestetico locale pK a = U 75% R-NH + 25% R-N pH intracell: % R-N 90% R-NH + 96% R-NH + 4% R-N 75 U 96 U4 U 2.5 U21.5 U 10% R-N 90% R-NH U0.4 U 25 U 4 U maggiore minore IONIZZAZIONE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

20 INSORGENZA POTENZA DURATA ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

21 Anestetico PKa % R-N a pH 7.4 Legam Prot Coeff Ripartizione Insorgenza Potenza Relativa Durata Esteri Procaina Lenta1Breve Ametocaina Lenta8Lunga Amidi Prilocaina Veloce2Moderata Mepivacaina Veloce2Moderata Lidocaina Veloce2Moderata Bupivacaina Moderata8Lunga Etidocaina Veloce6Lunga ANESTETICI LOCALI Caratteristiche generali Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

22 AGGIUNTA DI UN VASOCOSTRITTORE - riduce il riassorbimento ematico, - aumenta il fissaggio degli anestetici locali sulla fibra nervosa - migliora la qualità e prolunga la durata del blocco. ADRENALINA, alla concentrazione di 1/200000, è la più efficace e la meno nociva; una concentrazione superiore (1/80000) espone ad effetti sistemici e locali d'ischemia. Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

23 AGENTE CONC (%) SOLO ANESTETICOPIÙ ADRENALINA Max dose (mg) Durata (min) Max dose (mg) Durata (min) Breve Procaina Moderata Lidocaina Mepivacaina Prilocaina Prolungata Bupivacaina Etidocaina ANESTETICI E VASOCOSTRITTORI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

24 EFFETTI COLLATERALI Sono la conseguenza della azione sistemica (non desiderata) di queste molecole, e sono legati alla interferenza con i canali del Na in organi e tessuti diversi dalle fibre nervose su cui si intendeva diretta la loro azione Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

25 LIDOCAINA Anestesia topica: l’applicazione topica sotto forma di crema, unguento o gel, richiede cautela per la possibilità di assorbimento significativo. Il rischio aumenta quando la lidocaina è applicata su ampie zone di cute, in concentrazione elevate e/o con bendaggio occlusivo (il bendaggio occlusivo aumenta la temperatura cutanea e favorisce l’assorbimento del farmaco). La lidocaina è classificata come agente antiaritmico di classe IB secondo Vaughan-Williams. La sua distribuzione sistemica in seguito ad assorbimento accidentale può quindi influenzare profondamente la funzione cardiaca ed indurre alterazioni del ritmo Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

26 Sintomi iniziali (dose approx 6.0 mcg/mL) Testa vuota Vertigini Disturbi visivi e uditivi (difficile messa a fuoco, tinniti) Disorientamento Sonnolenza Sintomi con dosi più elevate (>10 mcg/mL) Spesso si verificano dopo una iniziale eccitazione del SNC rapidamente seguita da una depressione del SNC Spasmi muscolari Convulsioni Perdita di coscienza Coma Depressione e arresto respiratorio Depressione e collasso cardiocircolatorio EFFETTI COLLATERALI SISTEMA NERVOSO CENTRALE Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

27 Effetti cardiaci diretti Depressione miocardica (tetracaina, etidocaina, bupivacaina), Disturbi del ritmo (bupivacaina), cardiotossicità in gravidanza. Effetti periferici Vasocontrizione a basse dosi Vasodilatazione a dosi maggiori (ipotensione) Segni e sintomi di tossicità cardiovascolare Dolore toracico Dispnea con respirazione superficiale Cardiopalmo Testa vuota Diaforesi Ipotensione Sincope SISTEMA CARDIOVASCOLARE EFFETTI COLLATERALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

28 METEMOGLOBINEMIA (prilocaina, lidocaina e benzocaina). La O-toluidina, il metabolita epatico della prilocaina, è un potente ossidante dell’emoglobina a metemoglobina. A bassi livelli (1-3%), la metemoglobinemia può essere asintomatica, ma a livelli più elevati (10-40%) può essere accompagnata dai seguenti segni e sintomi: Cianosi Discolorazione cutanea (grigia) Tachipnea Dispnea Intolleranza all’esercizio fisico Fatica a riposo Vertigini e sincope Astenia EMATOLOGICI EFFETTI COLLATERALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

29 IPERSENSIBILITÀ (Esteri > amidi) : Orticaria, rashes. La tossicità sotto forma di reazioni anafilattiche è molto rara, si manifesta inizialmente con starnutazioni e respiro affannoso. DANNO TISSUTALE LOCALE Alte dosi di anestetico possono determinare un blocco irreversibile della conduzione in 5 min La neurotossicità periferica può manifestarsi sotto forma di deficits motori e prolongata insensibilità. Si pensa che a queste manifestazioni possa contribuire una condizione di basso pH e la presenza di Sodio Metabisolfito nella soluzione. Danni muscolari scheletrici, a volte riportati, sono reversibili. EFFETTI COLLATERALI Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

30 Anestesia plessica Anestesia epiduraleAnestesia subaracnoidea Anestesia intravenosa regionale (Bier’s Block) Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ


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