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Analisi e Simulazione di Cellule Eccitabili mediante Automi Ibridi Relatore: Dott. Ezio Bartocci Dipartimento di Matematica e Informatica Università di.

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1 Analisi e Simulazione di Cellule Eccitabili mediante Automi Ibridi Relatore: Dott. Ezio Bartocci Dipartimento di Matematica e Informatica Università di Camerino In collaborazione con Prof.ssa Emilia Entcheva, Prof. Radu Grosu, Prof. Scott A. Smolka State University of New York at Stony Brook

2 Sommario Background biologicoBackground biologico MotivazioneMotivazione Background computazionaleBackground computazionale Automi Ibridi (AI) ‏Automi Ibridi (AI) ‏ Modelli AI di Cellule EccitabiliModelli AI di Cellule Eccitabili Dal Modello all'ApplicazioneDal Modello all'Applicazione Risultati di SimulazioneRisultati di Simulazione ConclusioniConclusioni

3 Background biologico Cellule EccitabiliCellule Eccitabili NeuroniNeuroni Miociti cardiaciMiociti cardiaci Cellule muscolo-scheletricheCellule muscolo-scheletriche Differenti concentrazioni di ioni all’interno e all’esterno delle cellule formano:Differenti concentrazioni di ioni all’interno e all’esterno delle cellule formano: Il potenziale di trans-membranaIl potenziale di trans-membrana Correnti ioniche attraversano la membrana cellulare percorrendo particolari canali.Correnti ioniche attraversano la membrana cellulare percorrendo particolari canali.

4 Assone gigante di calamaro 1.Il calamaro a riposo 2.Apre il mantello. L’acqua entra nella cavità del mantello 3.Un segnale dal cervello viene mandato al ganglio stellato che è connesso alle cellule nervose (assoni) distribuiti lungo il mantello. 4.Gli impulsi nervosi percorrono la lunghezza di questi assoni. 5.I muscoli si contraggono in maniera sincrona, rapidamente chiudendo il mantello. 6.L’acqua è forzata fuori attraverso il sifone producendo un getto. (Animazione dal Laboratorio Biologico della Marina, MA)‏

5 Miociti cardiaci Miociti Cardiaci Spazio tra le giunzioni Propagazione del Potenziale di Azione (WorldWide Anaesthetist & Univ. of British Columbia)‏

6 Ioni e canali delle Cellule Eccitabili Na + K+K+ Ca 2+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+

7 Membrana attiva (BiologyMad.com)‏ - Membrana agisce da condensatore - Lo stimolo crea un Potenziale di azione - I canali controllano il potenziale Canali Ionici Pompe Ioniche

8 Potenziale di azione (AP) (HyperPhysics, Georgia State University)‏

9 Potenziale di Azione (AP) L'Azione Potenziale è causata dal movimento degli ioni positivi dentro e fuori della membrana cellulare. 6 fasi: – Resting – Stimulated – Upstroke – Early Repolarization – Plateau – Final Repolarization Stimulated

10 Proprietà di Restituzione dell'AP Le cellule eccitabili rispondono a stimoli di differente frequenza. – Ciascun ciclo è composto da: Durata dell'Azione Potenziale (APD) ‏ Durata dell'Azione Potenziale (APD) ‏ Intervallo Diastolico (DI) ‏ Intervallo Diastolico (DI) ‏ – Più lungo è il DI, e più lungo è l'APD

11 Proprietà di refrattarietà Durante l'AP la cellula si trova in un periodo di refrattarietà Il periodo di refratarietà è definito in due modi :  Periodo di refrattarietà assoluto  Periodo di refrattarietà relativo Assoluto Relativo

12 Aritmie (1) L'aritmia è un difetto di conduzione del cuore Classificazione Tachiaritmia o tachicardia se il battito aumenta in modo anomalo al di sopra di 100 al minTachiaritmia o tachicardia se il battito aumenta in modo anomalo al di sopra di 100 al min Bradiaritmia o bradicardia se il battito rallenta al di sotto di per minBradiaritmia o bradicardia se il battito rallenta al di sotto di per min Fibrillazione VentricolareFibrillazione Ventricolare

13 Aritmie (2)

14 Motivazione (1) Solo negli Stati Uniti ogni anno ci sono un milione di morti provocati da malattie cardiovascolari.Solo negli Stati Uniti ogni anno ci sono un milione di morti provocati da malattie cardiovascolari. Quasi il 25% di questi sono vittime della fibrillazione ventricolare (VF).Quasi il 25% di questi sono vittime della fibrillazione ventricolare (VF). Durante la VF, l’attività elettrica normale del cuore è mascherata da onde di attivazione ad alta frequenza, che portano a piccole e localizzate contrazioni fuori fase.Durante la VF, l’attività elettrica normale del cuore è mascherata da onde di attivazione ad alta frequenza, che portano a piccole e localizzate contrazioni fuori fase. (Hofstra University, NY)‏

15 Motivazione (2) ‏ Le terapie farmacologiche fino ad ora non hanno dato risultati.Le terapie farmacologiche fino ad ora non hanno dato risultati. L'impianto di cardiodefibrillatori è attualmente il trattamento di maggior successo dei pazienti con fibrillazione ventricolare incontrollabile.L'impianto di cardiodefibrillatori è attualmente il trattamento di maggior successo dei pazienti con fibrillazione ventricolare incontrollabile. Tale dispositivo è progettato per riportare il cuore al suo normale ritmo grazie ad un forte shock elettrico che termina qualsiasi attività elettrica fuori controllo.Tale dispositivo è progettato per riportare il cuore al suo normale ritmo grazie ad un forte shock elettrico che termina qualsiasi attività elettrica fuori controllo.

16 Modelli matematici per l'Azione Potenziale Modello di Hodgkin-Huxley (HH)Modello di Hodgkin-Huxley (HH) Potenziale di membrana per l’ assone gigante del calamaro sviluppato nel 1952Potenziale di membrana per l’ assone gigante del calamaro sviluppato nel 1952 E’ l’ambiente di lavoro per i seguenti modelliE’ l’ambiente di lavoro per i seguenti modelli Modello di Luo-Rudy (LRd) ‏Modello di Luo-Rudy (LRd) ‏ Modello per le cellule cardiache del porcellino d’India (guinea pig) sviluppato nel 1991Modello per le cellule cardiache del porcellino d’India (guinea pig) sviluppato nel 1991 Modello Neo-Natal Rat (NNR) ‏Modello Neo-Natal Rat (NNR) ‏ Sviluppato alla Stony Brook University dalla Prof.ssa Emilia Entcheva et al.Sviluppato alla Stony Brook University dalla Prof.ssa Emilia Entcheva et al.

17 Due premi Nobel Alan Lloyd Hodgkin * Andrew Fielding Huxley *1917 Premio Nobel in medicina nel 1963 “per le loro scoperte concernenti i meccanismi ionici coinvolti nell’eccitazione e nell’inibizione nelle porzioni periferiche e centrali della membrana della cellula nervosa”

18 Membrana attiva NaKL Dentro Fuori Na + K+K+

19 Propagazione del potenziale di azione myelin stealth Nodi Ranvier (canali ionici)‏ assone Cellula nervosa (BiologyMad.com)‏

20 Correnti nella membrana attiva V Dentro Fuori I st I Na g Na gKgK gLgL C ILIL ICIC IKIK V Na VLVL VKVK

21 Il modello di Hodgkin-Huxley C: Capacità della cellulaC: Capacità della cellula V: Voltaggio transmembranaV: Voltaggio transmembrana g na, g k, g L : Conduttanza massima del canaleg na, g k, g L : Conduttanza massima del canale m, n, h: Variabili di gate del canale ionicom, n, h: Variabili di gate del canale ionico I st : currente di stimoloI st : currente di stimolo

22 Background computazionale Cellule Eccitabili: neuroni, miociti cardiaci, cellule muscolo- scheletriche Cellule Eccitabili: neuroni, miociti cardiaci, cellule muscolo- scheletriche Sono tradizionalmente rappresentate da complessi sistemi nonlineari ODEs/PDEs. Sono tradizionalmente rappresentate da complessi sistemi nonlineari ODEs/PDEs. Molto accurate, ma anche molto compute-intensive.Molto accurate, ma anche molto compute-intensive. L'altro estremo sono i cellular automata. L'altro estremo sono i cellular automata. Molto efficienti, sono modelli puramente discreti ma mancano di catturare le caratteristiche essenziali della cellula.Molto efficienti, sono modelli puramente discreti ma mancano di catturare le caratteristiche essenziali della cellula.

23 Il nostro approccio Gli Hybrid automata sono una miscela di sistemi discreti e continui. I nostri risultati mostrano che gli HA possono essere utilizzati per modellare efficentemente i tipi di cellule eccitabili preservandone le caratteristiche essenziali (la morfologia AP, la risposta al battito) ‏ ll modello HA risulta essere all'incirca 10-volte più veloce nella simulazione di un tessuto di 400 x 400 cellule. I modelli HA sono accessibili all' analisi formale.

24 Che cosa è un Automa ? E’ un dispositivo o un suo modello in forma di macchina sequenziale, creato per eseguire un particolare compito. Può trovarsi in diverse configurazioni caratterizzate da una variabile che appartiene ad un determinato insieme di stati, e che evolve in base agli stimoli od ordini ricevuti in ingresso.

25 Automa Ibrido (AI) ‏ Combina entrambi: Comportamenti continui (Equazioni Differentiali) ‏ Transizioni discrete Vantaggi Semplicità Abilità di rappresentare e descrivere i sistemi

26 Esempio di Automa Ibrido Un HA consiste di: Variabili Grafo di controllo che ha degli stati (chiamati modes) e interuttori chiamati switches Predicati init, inv, flow per ciascun mode Condizioni di salto and Eventi per ciascuno switch. Un semplice termostato come esempio: On x = x [x ≤ 22] Off x = - 0.1x [x ≥ 18] [x>21] [x<19] [x=20]

27 Potenziale di azione (AP) ‏ (HyperPhysics, Georgia State University)‏

28 Modello per il nostro Automa Ibrido Stimulated

29 Quali sono gli obiettivi Migliorare l’efficenza computazionale: Rendere possibile simulazioni su larga scala Analisi formale (lavori in corso): Safety Liveness

30 Alcune assunzioni Ogni mode corrisponde ad una configurazione open/closed dei gates. I gates di sodio e potassio (conduttanze) sono mutualmente independenti uno dall’altro. Il comportamento del Gate (conduttanza) all’interno di un mode è dato da una equazione differenziale lineare.

31 Automa Ibrido per HH

32 Simulazione per modello HH

33 AI per NNR model

34 Simulazione per modello NNR Single cell, single AP 3 APs on a 2*2 cell array

35 Simulazione Spaziale su larga scale per modello NNR Tessuto di 400*400 cellule

36 Performance Su Pentium® 4 CPU 3.00GHz, 1G memoria

37 CellExcite

38 Diffusion Model

39 Esempio 1: Semplice Stimolo Continuous Behaviour Discrete Behaviour Resting State Stimulated State Upstroke State Plateau State 100 ms 50 ms1 ms 50 ms mV

40 Esempio 2: Fibrillazione Ventricolare 100 ms 1 ms50 ms mV

41 Esempio 3: Defibrillazione mV

42 Conclusioni L’eccitazione della cellula può essere modella con sistemi ordinari di equazioni differenziali: Hodgkin-Huxley Luo-Rudy Neo-Natal Rat L’approccio dell’automa ibrido combina: Equazioni Differentiali Transizioni discrete Simulazione utilizzando gli Hybrid automata Accurata Efficiente Facile da estendere ad altri sistemi biologici complessi

43 Grazie per l'attenzione


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