La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

* L'unico tipo di interazione iniziante-organismo che soddisfi queste caratteristiche è una mutazione del genoma MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI N.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "* L'unico tipo di interazione iniziante-organismo che soddisfi queste caratteristiche è una mutazione del genoma MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI N."— Transcript della presentazione:

1 * L'unico tipo di interazione iniziante-organismo che soddisfi queste caratteristiche è una mutazione del genoma MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI N O NN citosina N N N N O guanina N H H H H H DNA chain DNA chain CH 3 O N N H DNA chain timina N N N N H H adenina O N DNA chain * La fase di iniziazione è irreversibile * E' stato effettivamente dimostrato che le sostanze inizianti interagiscono direttamente con il DNA causando mutazioni del genotipo che non necessariamente si manifestano a livello fenotipico * L'iniziante non ha una dose soglia per esplicare la sua attività * L'azione dell'iniziante può rimanere comunque latente per lunghi periodi Agente iniziante

2 * Tali interazioni determinano modificazioni strutturali delle basi azotate che possono determinare distorsioni della doppia elica ed appaiamenti errati nel corso della duplicazione del DNA. * Gli inizianti legano direttamente le zone a parziale carica negativa del DNA * Nelle diverse basi azotate esistono gruppi chimici particolarmente vulnerabili all'azione degli agenti inizianti MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI N O N N citosina N N N N O guanina N H H H H H DNA chain DNA chain CH 3 O N N H DNA chain timina N N N N H H adenina O N DNA chain + * Generalmente gli inizianti sono molecole idrofiliche, con cariche positive distribuite sulla loro superficie * Tali gruppi corrispondono alle zone di parziale carica negativa -

3 * Dipendentemente da come vengono esposte sulla catena di DNA, C e G possono mettere a disposizione anche solo due delle loro cariche così come A ne potrebbe mettere in compartecipazione una aggiuntiva. Ciò rende possibile appaiamenti errati MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI * Il corretto appaiamento delle basi azotate A-T C-G dipende dall’assetto ed esposizione delle cariche elettriche presenti su di esse CH 3 O N N H DNA chain timina N N N N H H adenina O N DNA chain N O N N citosina N N N N O guanina N H H H H H DNA chain DNA chain * queste determinano la formazione dei legami elettrostatici che appaiano le diverse basi azotate. In dettaglio: due legami per la coppia AT e tre per CG

4 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI * Il legame dei cancerogeni con il DNA porta alla formazione di addotti * La presenza dell'addotto modifica: H O C CH 3 N N N N N O guanina N H H DNA chain N N N N O guanina N H H DNA chain OH HO benzo(a)pyrene CH 2 R N N N N O guanina N H H DNA chain H * Tali modificazione possono provocare quindi gli appaiamenti illegittimi A-C e G-T. 2-acetylaminofluorene nitrosodialkylamines 1) l'assetto fisiologico delle cariche elettriche parziali presenti sulle basi azotate, generando cariche parziali aggiuntive 2) la configurazione stereochimica delle stesse basi azotate, esponendo ai legami cariche elettriche preesistenti ma inutilizzate

5 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI * in base alle considerazioni fatte precedentemente, le sostanze cancerogene inizianti sono caratterizzate da: spiccata idrofilicità determinata da numerose cariche elettriche superficiali, elettrofilicità e da capacità mutagena * i cancerogeni diretti soddisfano tutte le caratteristiche chimico fisiche sopradescritte, mentre i procancerogeni solitamente sono sostanze neutre, idrofobe e lipofile. * i cancerogeni diretti dimostrano attività mutagena in un classico test di mutagenesi di ames, mentre smascherare l'attività mutagena dei procancerogeni è più complesso * Gli inizianti: possono essere distinti in due categorie: cancerogeni diretti cancerogeni indiretti o procancerogeni

6 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: CANCEROGENI DIRETTI mostarda uracile methyl methane sulfonate n-stearoyl ethyl eneimine dimethyl carbamylchloride O N O NH CH 2 -CH 2 -Cl Cl O CH 3 3 N-C - + -O-S-CH 3 O OH HC 3 HO - + O CH 3 (CH 2 ) 16 -C-N CH

7 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: CANCEROGENI DIRETTI * In virtù della loro elettrofilicità i cancerogeni diretti interagiscono direttamente con il DNA * Ciò avviene prontamente nelle cellule degli epiteli di rivestimento (cute tratto gastro-intestinale, albero respiratorio) attraverso i quali sono assorbiti * Inoltre, in virtù della loro idrofilicità, i cancerogeni diretti vengono rapidamente eliminati dagli apparati escretori * Tali epiteli sono costituiti da cellule labili, per cui l'effetto dei cancerogeni diretti viene enormemente limitato dalla contiuna e fisiologica perdita di cellule eventualmente trasformate

8 N-N=0 RCH 2 2 nitrosodialkyl amine H O C CH 3 N uretano NH 2 O C-O-C 2 H 3 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: PROCANCEROGENI 2-acetylaminofluorene (aaf) benzo(a)pyrene ?

9 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI: CANCEROGENI DIRETTI * I procancerogeni, sulla base della loro struttura chimica non possono interagire direttamente con il DNA * Una volta assorbiti i procancerogeni vengono veicolati ad organi preposti alla modificazione di sostanze esogene per renderle compatibili con i meccanismi di escrezione (urine, feci, sudore) * Gli organi particolarmente interessati a queste trasformazioni sono il fegato e la vescica * A livello di questi organi i procancerogeni si accumulano e vengono modificati in modo da essere resi idrosolubili * Acquisendo idrofilicità (cariche elettriche) essi acquisiscono automaticamente anche la capacità di interagire con il DNA (delle stesse cellule che hanno mediato la loro trasformazione * Per tutti questi motivi i procancerogeni sono molto efficienti

10 ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI procancerogeni cancerogeni diretti attivazione assorbimento accumulo escrezione assorbimento cancerogenesi escrezione

11 NADP+ ATTIVAZIONE DEI PROCANCEROGENI * La maggior parte dei procancerogeni viene metabolizzato (e quindi attivato) o ad opera delle ossidasi dipendenti dal citocromo P 450 (ossidasi a funzione mista) del reticolo liscio delle cellule epatiche protein Fe +++ protein Fe +++ carcinogeno NADPH riduttasi O2O2 protein Fe +++ carcinogeno protein Fe +++ carcinogeno O Carcinogeno- O attivato carcinogeno ossidato H2OH2O protein Fe ++ carcinogeno protein Fe ++O 2 carcinogeno

12 7, 8 dihydrodiol OH OH O ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI benzo(a)pirene7, 8 epoxide DNA OH OH OH N N N N O guanina N H H DNA chain K-region microsomal mono-oxygenase microsomal epoxide hydrase microsomal mono- oxygenase 7, 8 dihydro diol 9,10 epoxide instable OH OH O adduct

13 N C C H 3 O H N C C H 3 O O H O3O3 N C C H 3 O O S - 2-acetyl amino fluorene (AFF) N-hydroxy- (AFF) sulfate ester (AFF) ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI microsomal mono- oxygenase instable cytosolic sulfo transferase SO 4 * Possono derivare anche dalla dieta

14 O3O3 N C C H 3 O O S - + N C CH 3 O N C CH 3 O + sulfate ester (AFF) ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI nitrenium ions DNA N C CH 3 O N N N N O guanina N H H DNA N C CH 3 O N N NN O guanina N H H DNA H instable SO 4 adducts

15 ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI Nitroso dialkylamine Alkyldiazohydroxide RCH 2 N RCH 2 N O C N RCH 2 N O OH R N RCH 2 NOH  -Hydroxynitrosamine RCHO instable microsomal mono- oxygenase instable

16 ATTIVAZIONE METABOLICA DEI PROCANCEROGENI Alkyldiazohydroxide N RCH 2 NOH RCH 2 + RCH 2 N 2 + instable diazonium ion carbocation N N N N O guanina N H H DNA chain CH 2 R N N N N O guanina N H H DNA chain 2 HCR DNA OH - adducts


Scaricare ppt "* L'unico tipo di interazione iniziante-organismo che soddisfi queste caratteristiche è una mutazione del genoma MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIZIANTI N."

Presentazioni simili


Annunci Google