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Asse diencefalo-ipofisi-ovaio: il ciclo mestruale e le amenorree Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova.

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1 Asse diencefalo-ipofisi-ovaio: il ciclo mestruale e le amenorree Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova

2 Ormoni coinvolti nel controllo della funzione riproduttiva La funzione riproduttiva nella donna è regolata dallasse IPOTALAMO-IPOFISI-OVAIO, pertanto le sostanze chiamate in causa in tale regolazione sono: ORMONI IPOFISARI ORMONI OVARICI Def. di ormone: sostanza chimica prodotta da ghiandole a secrezione interna che viene riversata nel sangue e agisce influenzando e comandando lattività funzionale di organi e tessuti bersaglio.

3 Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio

4 Le gonadotropine ipofisarie sono 2: FSH ed LH Sono glicoproteine dotate di due subunità: la subunità α è aspecifica e comune anche allhCG e al TSH la subunità α è aspecifica e comune anche allhCG e al TSH la subunità β è ormono-specifica la subunità β è ormono-specifica Questi ormoni sono secreti con pattern pulsatile: le pulsazioni dellLH mutano a seconda della fase del ciclo: in fase follicolare la frequenza è di un pulse ogni min., mentre in fase luteinica la frequenza si riduce progressivamente. Questi ormoni sono secreti con pattern pulsatile: le pulsazioni dellLH mutano a seconda della fase del ciclo: in fase follicolare la frequenza è di un pulse ogni min., mentre in fase luteinica la frequenza si riduce progressivamente. ORMONI IPOFISARI

5 Durante la vita fetale FSH ed LH sono molto elevati e raggiungono un apice verso la 20° s.g.Durante la vita fetale FSH ed LH sono molto elevati e raggiungono un apice verso la 20° s.g. Alla nascita si elevano transitoriamente per poi ridiscendere lLH verso il 4° mese e lFSH verso il 4° anno di vitaAlla nascita si elevano transitoriamente per poi ridiscendere lLH verso il 4° mese e lFSH verso il 4° anno di vita Per tutta letà infantile le gonadotropine sono molto bassePer tutta letà infantile le gonadotropine sono molto basse Alla pubertà i valori di gonadotropine si elevano, dapprima soltanto durante le ore di sonno. Nel corso della vita riproduttiva i valori oscillano ciclicamenteAlla pubertà i valori di gonadotropine si elevano, dapprima soltanto durante le ore di sonno. Nel corso della vita riproduttiva i valori oscillano ciclicamente In menopausa entrambe le gonadotropine aumentano: lFSH mostra elevazioni superiori rispetto allLHIn menopausa entrambe le gonadotropine aumentano: lFSH mostra elevazioni superiori rispetto allLH

6 Un altro ormone ipofisario è la prolattina: la sua secrezione segue un ritmo pulsatile sincrono con quello dellLH. La sua azione si esplica sullovaio e sulla mammella: sullovaio ha effetto luteotropo, mantenendo i recettori per lLH sulle cellule sullovaio ha effetto luteotropo, mantenendo i recettori per lLH sulle cellule a livello della mammella induce la trascrizione dei geni della caseina e dell α-lattalbumina a livello della mammella induce la trascrizione dei geni della caseina e dell α-lattalbumina ORMONI IPOFISARI

7 La PRL ha effetti fisiologici sullovaio; paradossalmente liperprolattinemia ha unazione deleteria sulla funzione ovarica: in una prima fase blocca la sintesi di progesterone, causando ipoluteinismoin una prima fase blocca la sintesi di progesterone, causando ipoluteinismo successivamente inibisce lazione dellFSH sulle cellule della granulosa, inibendo la steroidogenesi e quindi prevenendo lovulazionesuccessivamente inibisce lazione dellFSH sulle cellule della granulosa, inibendo la steroidogenesi e quindi prevenendo lovulazione infine produce amenorreainfine produce amenorrea

8 La produzione di PRL dipende da numerosi fattori: dopamina ormoni tiroidei androgeniglucocorticoidiserotoninaTRH oppioidi endogeni estrogeni FATTORI INIBENTI FATTORI STIMOLANTI

9 Nella donna lovaio è la principale ghiandola endocrina deputata alla sintesi degli steroidi sessuali. La steroidogenesi si svolge nelle cellule della granulosa, nelle cellule della teca interna e nelle cellule interstiziali. Gli ormoni prodotti sono estrogeni, androgeni e progestinici. ORMONI OVARICI

10 Tutte e tre le classi ormonali prodotte dallovaio condividono la stessa struttura biochimica: lanello ciclopentanoperidrofenantrenico (dal colesterolo). La principale differenza chimica che permette di raggruppare questi ormoni in tre classi distinte è il numero di atomi di carbonio che li costituisce: 21 atomi di carbonio (C21) progestinici 21 atomi di carbonio (C21) progestinici 19 atomi di carbonio (C19) androgeni 19 atomi di carbonio (C19) androgeni 18 atomi di carbonio (C18) estrogeni 18 atomi di carbonio (C18) estrogeni La tappa principale della steroidogenesi ovarica è la trasformazione del colesterolo in pregnenolone. A partire da questo ormone, la steroidogenesi può proseguire attraverso due vie diverse: Δ4 e Δ5.

11 Androstenedione e testosterone, prodotti ultimi rispettivamente della via Δ4 e Δ5 vengono convertiti rapidamente in estrone ed estradiolo, attraverso un processo detto aromatizzazione.

12 Meccanismo dazione degli ormoni steroidei gli steroidi sessuali penetrano nelle cellule bersaglio gli steroidi sessuali penetrano nelle cellule bersaglio contraggono un legame reversibile con recettori specifici localizzati nel nucleo contraggono un legame reversibile con recettori specifici localizzati nel nucleo il recettore dopo il legame con lormone ha una più alta affinità per siti nucleari chiamati estrogen response elements il recettore dopo il legame con lormone ha una più alta affinità per siti nucleari chiamati estrogen response elements la doppia elica del DNA si svolge rendendo disponibile la trascrizione dei geni la doppia elica del DNA si svolge rendendo disponibile la trascrizione dei geni

13 Effetti degli ormoni sessuali ESTRADIOLO: è il principale estrogeno sintetizzato ed escreto dallovaio. La sua sintesi deriva dal sinergismo tra cellule tecali e cellule della granulosa: in sede tecale sono infatti prodotti i precursori androgenici che verranno successivamente aromatizzati nella granulosa. I suoi effetti a livello cellulare sono di tipo metabolico e mitogenico, inducendo da un lato vie enzimatiche specifiche e dallaltro proliferazione cellulare. ESTROGENI

14 ESTRONE: è il principale estrogeno in età menopausale ESTRIOLO: è lestrogeno presente in maggior quantità nellurina, in quanto è uno dei prodotti del metabolismo epatico di estradiolo ed estrone. La sua attività biologica è limitata dalla breve durata del legame estriolo-recettore, per cui svolgerebbe piuttosto unazione anti-estrogenica (che lo renderebbe protettivo nei confronti di alcune patologie ormono-dipendenti, come il carcinoma mammario), tuttavia le sue elevate concentrazioni gli conferiscono unazione estrogenica sovrapponibile agli altri ormoni della stessa classe.

15 Effetti degli ormoni sessuali E secreto dallovaio durante tutto il ciclo, ma la sua produzione e quindi la sua concentrazione rimangono basse fino a dopo lovulazione. La luteinizzazione delle cellule della granulosa comporta la formazione di elementi cellulari deputati espressamente alla sintesi del progesterone. PROGESTERONE

16 Effetti degli ormoni sessuali TESTOSTERONE: è landrogeno per antonomasia. Nella donna viene prodotto per il 25% dallovaio, per il 25% dal surrene e per il 50% dalla conversione periferica dellandrostenedione. Il testosterone come tale è attivo soltanto per la differenziazione in senso maschile delle vie genitali nellorganogenesi (differenziazione dei dotti di Wolff). Per tutte le altre azioni necessita della trasformazione nel suo metabolita più attivo, il diidrotestosterone (DHT) tramite la 5α-reduttasi. ANDROGENI

17 ANDROSTENEDIONE: è prodotto in ugual misura dallovaio e dal surrene. A livello ovarico sembra essere sintetizzato soprattutto a livello delle cellule tecali, in quanto in menopausa, condizione in cui prevalgono le cellule stromali rispetto a quelle corticali, la sua produzione si riduce. DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS): il DEAS è lo steroide maggiormente rappresentato nel plasma umano ed è prodotto per il 90% dal surrene. Il principale metabolita del DEA e del DEAS è landrostenediolo, che compete con lestradiolo per il legame ai recettori estrogenici, per i quali ha spiccata affinità.

18 Controllo della funzione riproduttiva La funzione riproduttiva è condizionata dal SISTEMA NERVOSO e dal SISTEMA ENDOCRINO. Il sistema nervoso opera in tempi ridottissimi (millisecondi), mentre il sistema endocrino può impiegare ore, giorni o settimane. Ciò che colpisce è la modalità con cui lorganismo mette in contatto due assi completamente diversi nella loro funzione e nei loro meccanismi dazione.

19 Il cardine su cui convergono gli stimoli nervosi è lIPOTALAMO, la cui azione consiste nel sintetizzare e secernere il GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). La sua peculiarità è quella di operare in modo pulsatile. Le strutture cerebrali che condizionano lipotalamo sono: sistema limbico: ha azioni di controllo della vita vegetativa, del comportamento emotivo e dellaffettività. Tramite ippocampo e amigdala ha rispettivamente effetto stimolante e inibente la secrezione di GnRH sistema limbico: ha azioni di controllo della vita vegetativa, del comportamento emotivo e dellaffettività. Tramite ippocampo e amigdala ha rispettivamente effetto stimolante e inibente la secrezione di GnRH corteccia cerebrale: integra stimoli visivi, uditivi e tutte le informazioni provenienti dallesterno. Agisce tramite segnali inviati al sistema limbico corteccia cerebrale: integra stimoli visivi, uditivi e tutte le informazioni provenienti dallesterno. Agisce tramite segnali inviati al sistema limbico epifisi: produce melatonina modulandola in relazione al ciclo luce-buio. Ha effetto anti-riproduttivo epifisi: produce melatonina modulandola in relazione al ciclo luce-buio. Ha effetto anti-riproduttivo tronco cerebrale: agisce tramite fasci noradrenergici e serotoninergici, con effetto sia stimolante che inibente tronco cerebrale: agisce tramite fasci noradrenergici e serotoninergici, con effetto sia stimolante che inibente

20 GnRH I recettori per il GnRH si trovano in numerosi tessuti, tra cui le gonadi, la mammella e la placenta, ma soprattutto nelle cellule gonadotrope dellipofisi. Questi recettori sono soggetti a fenomeni di desensibilizzazione e didown regulation quando vengono stimolati per molto tempo. Su questo fenomeno si basa limpiego di farmaci agonisti del GnRH allo scopo di inibire la funzione riproduttiva. Proprio per evitare il fenomeno della down regulation, il GnRH viene secreto in modo pulsatile: durante la fase folicolare iniziale i pulses hanno bassa ampiezza e frequenza durante la fase folicolare iniziale i pulses hanno bassa ampiezza e frequenza durante la fase follicolare intermedia e tardiva la frequenza di scarica aumenta durante la fase follicolare intermedia e tardiva la frequenza di scarica aumenta durante la fase luteinica la frequenza di scarica decresce durante la fase luteinica la frequenza di scarica decresce A questa pulsatilità corrisponde poi quella della secrezione di FSH e LH.

21 Controllo endocrino della funzione riproduttiva La secrezione delle gonadotropine è regolata, oltre che da segnali nervosi, anche da un sistema di feedback, o retroazione. Si possono distinguere: feedback ultracorto: il GnRH controlla la sua stessa sintesi e secrezione feedback ultracorto: il GnRH controlla la sua stessa sintesi e secrezione feedback corto: FSH ed LH esercitano unazione frenante la loro stessa secrezione e raggiungerebbero lipotalamo mediante un flusso retrogrado attraverso il circolo portale ipofisario feedback corto: FSH ed LH esercitano unazione frenante la loro stessa secrezione e raggiungerebbero lipotalamo mediante un flusso retrogrado attraverso il circolo portale ipofisario feedback lungo: gli ormoni ovarici regolano la loro stessa secrezione * feedback lungo: gli ormoni ovarici regolano la loro stessa secrezione *

22 *Le peculiarità del feedback lungo sono date dal fatto che gli ormoni ovarici sono due (estradiolo e progesterone) e che lazione del feedback è duplice: a livello ipotalamico e ipofisario. Inoltre il feedback può essere sia negativo che positivo. il feedbck negativo degli estrogeni è sovrapponibile a quello di molti altri sistemi (cortisolo ACTH, ormoni tiroidei TSH) il feedbck negativo degli estrogeni è sovrapponibile a quello di molti altri sistemi (cortisolo ACTH, ormoni tiroidei TSH) il feedback positivo degli estrogeni è responsabile del picco di gonadotropine che permette lovulazione: è necessario che le concentrazioni di estradiolo si mantengano al di sopra di una certa soglia ( pg/l) per un tempo sufficiente (36-48 h) perché il feedback inverta il suo meccanismo il feedback positivo degli estrogeni è responsabile del picco di gonadotropine che permette lovulazione: è necessario che le concentrazioni di estradiolo si mantengano al di sopra di una certa soglia ( pg/l) per un tempo sufficiente (36-48 h) perché il feedback inverta il suo meccanismo

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24 Controllo ovarico dellFSH Sebbene le due gonadotropine (FSH ed LH) siano controllate dagli stessi fattori endocrini e siano prodotte dalle stesse cellule ipofisarie, il loro andamento non è parallelo: nel periodo follicolare il rapporto FSH/LH è circa =1 nel periodo follicolare il rapporto FSH/LH è circa =1 in fase preovulatoria si abbassa in fase preovulatoria si abbassa resta <1 nella fase luteinica resta <1 nella fase luteinica il rapporto FSH/LH inoltre è alto prima della pubertà, nel post-partum, nella disgenesia gonadica e in menopausa il rapporto FSH/LH inoltre è alto prima della pubertà, nel post-partum, nella disgenesia gonadica e in menopausa i livelli di LH superano invece quelli dellFSH in alcune condizioni, come la PCOS i livelli di LH superano invece quelli dellFSH in alcune condizioni, come la PCOS

25 LFSH infatti dipende da altri sistemi di controllo, oltre quelli precedentemente descritti: uno di questi è lINIBINA. Linibina viene prodotta dalle cellule della granulosa in risposta allazione dellFSH e si accumula nel fluido follicolare. La sua azione consiste nel blocco selettivo della secrezione dellFSH e in un effetto paracrino sullovaio frenando la produzione di estrogeni e favorendo quella di androgeni. Altri ormoni deputati alla regolazione dellFSH sono lACTIVINA, prodotta dalla dimerizzazione delle molecole di inibina e la FOLLISTATINA, i cui effetti sulla sintesi e secrezione dellFSH non sono però conosciuti nei dettagli.

26 Ovogenesi In un ovaio alla nascita vi sono circa 2 milioni di ovociti primari, ma molti regrediscono durante l infanzia e in adolescenza se ne ritrovano non più di 40 mila. Di questi solo 400 circa diventano ovociti secondari e vengono emessi allovulazione nel periodo fertile.

27 Maturazione dellovocita Durante il primo periodo della vita fetale, lovogonio prolifera per divisione mitotica. Lovogonio si ingrandisce (auxocitosi) per formare lovocita primario prima della nascita; non appena questo si forma, cellule stromali dellovaio lo circondano, costituendo il follicolo primordiale. N.B. Lauxocitosi negli ovociti è incomparabilmente più pronunciata che negli spermatociti, ed ha come conseguenza lenorme accrescimento della cellula uovo, che può raggiungere dimensioni gigantesche rispetto alle altre cellule dellorganismo. Durante lauxocitosi il nucleo aumenta considerevolmente di dimensione e i cromosomi si despiralizzano. Durante lauxocitosi il nucleo aumenta considerevolmente di dimensione e i cromosomi si despiralizzano.

28 Crescita e maturazione del follicolo Il patrimonio ovocitario e follicolare della donna si forma, durante la quale gli ovociti si circondano di cellule di origine mesodermica che costituiscono la granulosa follicolo primordiale. Durante la seconda metà della vita intrauterina e per tutto il periodo pre-puberale un certo numero di follicoli inizia il processo di crescita con la formazione di due o più strati di cellule della granulosa follicolo primario. I cicli maturativi che in tal modo si avviano restano costantemente incompleti e si concludono invariabilmente con latresia in questo modo il numero di follicoli si riduce enormemente dalla vita intrauterina alla pubertà.

29 Nella vita fertile ogni giorno un certo numero di follicoli inizia a crescere: il primo evento è, come in epoca prepuberale, la moltiplicazione delle cellule della granulosa follicolo primario. A tre cicli di distanza dallovulazione si forma la teca interna follicolo secondario o preantrale. A due cicli dallovulazione, a seguito della coalescenza di piccole lacune ripiene di liquido sieroso che si vengono a formare tra le cellule della granulosa si forma il follicolo terziario o antrale. Nei primi quattro giorni di ogni ciclo ha luogo il reclutamento finale, cioè si completa la maturazione di quei follicoli che hanno raggiunto dimensioni tra i 2 e i 5 mm.

30 I follicoli reclutati variano da 1 a 5 e si trovano nellovaio controlaterale a quello in cui era presente il corpo luteo nel ciclo precedente. Il liquido presente nella cavità follicolare aumenta, determinando lespansione dellantro; inoltre le cellule della granulosa a ridosso dellovocita lo circondano dando origine al cumulo ooforo follicolo di De Graaf. Nellarco dei primi cinque giorni del ciclo un solo follicolo acquista i caratteri della dominanza.

31 Selezione del follicolo dominante Nel pool dei follicoli reclutati allinizio di ogni ciclo solo uno compie tutte le tappe dello sviluppo fino allovulazione. Sul piano endocrino la caratteristica principale del follicolo dominante è la capacità di concentrare nel suo fluido FSH ed estradiolo. La presenza di un elevato rapporto tra estrogeni ed androgeni è condizione indispensabile per proseguire il processo maturativo ed evitare latresia. REQUISITI PER LA SELEZIONE DEL FOLLICOLO DOMINANTE: diametro 5-8 mm teca molto vascolarizzata molte cellule della granulosa con aspetto normale capacità di concentrare FSH ed E2 nel liquido follicolare

32 Controllo ormonale della follicologenesi FSH: agisce essenzialmente sulle cellule della granulosa: differenziazione morfologica delle cellule differenziazione morfologica delle cellule induzione recettoriale nei confronti di se stesso e dellLH induzione recettoriale nei confronti di se stesso e dellLH secrezione di peptidi come inibina e fattori di crescita secrezione di peptidi come inibina e fattori di crescita stimolazione dellattività aromatasica stimolazione dellattività aromatasica LH: agisce soprattutto sul follicolo preovulatorio: blocco della mitosi blocco della mitosi stimolazione della sintesi del progesterone stimolazione della sintesi del progesterone dissociazione delle gap junctions tra le varie cellule dissociazione delle gap junctions tra le varie cellule stimolazione dellattivatore del plasminogeno stimolazione dellattivatore del plasminogeno

33 ESTRADIOLO: ha effetti potenzianti lFSH ed anti- atresizzanti: stimolazione delle cellule della granulosa stimolazione delle cellule della granulosa costituzione dellantro costituzione dellantro espressione dei recettori per le gonadotropine espressione dei recettori per le gonadotropine inibizione della sintesi di androgeni inibizione della sintesi di androgeni stimolazione dellattività aromatasica stimolazione dellattività aromatasica ANDROGENI: hanno comportamento diametralmente opposto a seconda della presenza o meno di FSH: essenziali alla crescita del follicolo (substrati dellaromatasi) se è presente FSH essenziali alla crescita del follicolo (substrati dellaromatasi) se è presente FSH inducenti atresia in assenza di FSH inducenti atresia in assenza di FSH

34 GROWTH FACTORS: insulina: favorisce le attività generali della cellula, stimola la funzione aromatasica e la sintesi di androgeni, promuove la sintesi dei recettori nelle cellule della granulosa insulina: favorisce le attività generali della cellula, stimola la funzione aromatasica e la sintesi di androgeni, promuove la sintesi dei recettori nelle cellule della granulosa insulin-like growth factor (IGF-1): potenzia gli effetti di FSH ed estradiolo ed ha azioni sovrapponibili a quelle dellinsulina insulin-like growth factor (IGF-1): potenzia gli effetti di FSH ed estradiolo ed ha azioni sovrapponibili a quelle dellinsulinaINIBINA: inibisce laromatasi inibisce laromatasi stimola la sintesi del progesterone stimola la sintesi del progesterone ATTIVATORI DEL PLASMINOGENO: sono responsabili della rottura della parete follicolare durante lovulazione

35 Maturazione dellovocita Quando il follicolo matura, lovocita primario, rimasto fino a questo momento quiescente, aumenta di volume e completa la I divisione meiotica poco prima dellovulazione: lovocita secondario riceve la maggior parte del citoplasma, ed una parte minima il primo corpuscolo polare.

36 Ovogoni o Ovocito I + cell. del tessuto connettivo (follicolo primordiale) Ovocito II + 1 corpuscolo polare Cellula uovo + 1 corpuscolo polare Mitosi- prima della nascita profase arrestata fino alla pubertà Meiosi I- dalla pubertà Meiosi II- si arresta in metafase 2.ooo.ooo

37 Ovulazione Le ultime tappe maturative dellovocita vengono stimolate dal picco di LH: maturazione della zona pellucida maturazione della zona pellucida preparazione della reazione corticale (necessaria per il blocco della polispermia) preparazione della reazione corticale (necessaria per il blocco della polispermia) ripresa della meiosi: il picco dellLH induce il completamento della I divisione meiotica, l estrusione del primo globulo polare e l arresto alla metafase delle II divisione meiotica ripresa della meiosi: il picco dellLH induce il completamento della I divisione meiotica, l estrusione del primo globulo polare e l arresto alla metafase delle II divisione meiotica Inoltre il picco di LH induce rapido aumento di volume del follicolo, protrusione del follicolo sulla superficie ovarica e infine il suo scoppio.

38 La rottura del follicolo con estrusione dellovocita e del cumulo ooforo sono conseguenti a importanti modificazioni della struttura follicolare: 1. indebolimento della parete follicolare con dissociazione di fibroblasti e delle cellule tecali: dovuto soprattutto allazione del plasminogeno 2. dissociazione delle cellule della granulosa e aumento della pressione colloidosmotica: lLH induce lisi delle gap junctions e depolimerizzazione dei proteoglicani della matrice 3. disgregazione della teca esterna: la degradazione del collagene avviene per opera delle collagenasi, attivate dalla plasmina 4. contrazione delle cellule muscolari lisce della teca esterna

39 Maturazione dellovocita Allovulazione il nucleo dellovocita secondario inizia la II divisione meiotica progredendo solo fino alla metafase Solo se uno spermatozoo penetra nell ovocita secondario, viene completata la II divisione meiotica, determinando la formazione dell ovocita fecondato o uovo maturo e del II corpuscolo polare, che andrà a degenerare.

40 Corpo luteo Dopo lovulazione le cellule della granulosa si ipertrofizzano ed assumono aspetto vacuolato. Accumulano inoltre nel loro citoplasma un pigmento giallo ricco di lipidi e di colesterolo. Il corpo luteo è composto da due tipi cellulari, derivanti dalla granulosa e dalla teca: le cellule granulosa luteiniche e le cellule teca luteiniche. Entrambe partecipano allattività secretiva dellestradiolo e soprattutto del progesterone. Il controllo ormonale del corpo luteo è affidato allLH e in caso di gravidanza allhCG. La luteolisi avviene in parte per il venir meno della secrezione di LH, in parte per lattività di sostanze ad azione luteolitica: PGF2α: causa perdita dei recettori per lLH PGF2α: causa perdita dei recettori per lLH ossitocina: riduce la sintesi del progesterone ossitocina: riduce la sintesi del progesterone citochine (soprattutto TNFα): bloccano alcuni enzimi responsabili della sintesi del progesterone citochine (soprattutto TNFα): bloccano alcuni enzimi responsabili della sintesi del progesterone

41 Atresia follicolare Il destino opposto allovulazione è latresia follicolare. Essa è appannaggio dei follicoli che non hanno caratteristiche di dominanza, e soprattutto che sono caratterizzati dalla presenza di alte quantità di androgeni. Gli androgeni nella loro forma 5 α ridotta (che prevale nei follicoli non destinati alla dominanza) inducono la morte delle cellule della granulosa legandosi a recettori specifici (purchè il follicolo non concentri elevate quantità di FSH).

42 Ciclo mestruale Per ciclo mestruale si intende il tempo che intercorre tra il primo giorno di sanguinamento uterino ed il primo giorno del ciclo successivo. In condizioni fisiologiche dura 28 giorni. Nel suo corso si osservano oscillazioni nellandamento degli ormoni sessuali, che consentono di riconoscere fasi diverse del ciclo ovarico e di quello endometriale.

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44 Ciclo ovarico E suddivisibile infase follicolare fase luteinica separate da dalla fase ovulatoria. iniziale crescita e successiva caduta dellFSH (per feedback negativo) e progressivo aumento dellestradiolo crescita e maturazione del follicolo ooforo il picco di LH (e di FSH) succede allacme della secrezione di estradiolo il corpo luteo produce quantità via via crescenti di progesterone, i cui livelli poi decrescono progressivamente a partire dall8°-9° giorno dallovulazione FASE FOLLICOLARE FASE LUTEINICA FASE OVULATORIA

45 Ciclo endometriale Lendometrio è un epitelio costituito da due diversi strati: lo strato basale non ormono-sensibile, che rimane anche dopo lo sfaldamento mestruale e da cui riparte la proliferazione dello strato sovrastante lo strato basale non ormono-sensibile, che rimane anche dopo lo sfaldamento mestruale e da cui riparte la proliferazione dello strato sovrastante lo strato funzionale, costituito dallepitelio superficiale, dalle ghiandole e da un abbondante tessuto stromale; risente dello stimolo degli steroidi gonadici lo strato funzionale, costituito dallepitelio superficiale, dalle ghiandole e da un abbondante tessuto stromale; risente dello stimolo degli steroidi gonadici

46 Ciclo endometriale

47 Il ciclo endometriale si compone di 4 fasi: 1) fase rigenerativa: nei primissimi giorni del ciclo, consiste nelliniziale ma incompleta ricostruzione dellepitelio di superficie. Non sembra richiedere uno stimolo ormonale. Le ghiandole appaiono brevi e rettilinee 2) fase proliferativa: si caratterizza per laumento di spessore dellepitelio, la tortuosità delle ghiandole e la superficializzazione delle a. spirali; prevale lazione degli estrogeni 3) fase secretiva: le ghiandole appaiono ulteriormente dilatate ed hanno una forma festonata; prevale lazione del progesterone 4) fase desquamativa: la caduta ormonale provoca la degenerazione dellepitelio a partire dalle a. spirali

48 Nel corso del flusso mestruale si innescano meccanismi atti a frenarne lintensità e ad impedire che si trasformi in una menorragia. Si formano trombi di piastrine e si accumulano quantità crescenti di fibrina Si formano trombi di piastrine e si accumulano quantità crescenti di fibrina Si innesca una vasocostrizione indotta dalla PGF2α e dal trombossano Si innesca una vasocostrizione indotta dalla PGF2α e dal trombossano La rigenerazione epiteliale è stimolata dagli estrogeni, che riprendono a salire fin dal primo giorno della fase desquamativa La rigenerazione epiteliale è stimolata dagli estrogeni, che riprendono a salire fin dal primo giorno della fase desquamativa

49 Anche la MUCOSA ENDOCERVICALE presenta variazioni cicliche in risposta alle modificazioni ormonali: allinizio della fase estrogenica le ghiandole cervicali sono modicamente ramificate con un rivestimento epiteliale basso allinizio della fase estrogenica le ghiandole cervicali sono modicamente ramificate con un rivestimento epiteliale basso più avanti, nella stessa fase, si notano numerose ramificazioni ghiandolari, l'epitelio di rivestimento si fa molto alto, con cellule disposte a palizzata; questo epitelio è ricco di secrezioni di tipo mucoso che si riversano nel lume ghiandolare più avanti, nella stessa fase, si notano numerose ramificazioni ghiandolari, l'epitelio di rivestimento si fa molto alto, con cellule disposte a palizzata; questo epitelio è ricco di secrezioni di tipo mucoso che si riversano nel lume ghiandolare in fase progestinica il lume ghiandolare è più ristretto, si riducono le ramificazioni delle ghiandole e l'epitelio mostra una scarsissima secrezione mucosa in fase progestinica il lume ghiandolare è più ristretto, si riducono le ramificazioni delle ghiandole e l'epitelio mostra una scarsissima secrezione mucosa

50 Il muco cervicale svolge una duplice funzione, perché da un lato ha il compito di rappresentare una barriera biologica tra cavità uterina ed ambiente esterno, ma dall'altro ha quello di favorire il passaggio degli spermatozoi, e anzi di proteggerli dalle secrezioni vaginali acide. Durante la prima fase del ciclo, con l'aumentare dei tassi di estrogeni circolanti, la produzione giornaliera di muco cervicale aumenta notevolmente Durante la prima fase del ciclo, con l'aumentare dei tassi di estrogeni circolanti, la produzione giornaliera di muco cervicale aumenta notevolmente Durante la fase luteale, sotto l'azione del progesterone, il muco cervicale perde tutte le qualità acquisite durante la stimolazione estrogenica: diviene scarso, viscoso, opaco e inadatto al passaggio degli spermatozoi Durante la fase luteale, sotto l'azione del progesterone, il muco cervicale perde tutte le qualità acquisite durante la stimolazione estrogenica: diviene scarso, viscoso, opaco e inadatto al passaggio degli spermatozoi

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52 Le modificazioni ormonali inducono effetti anche a livello del MIOMETRIO: durante il periodo follicolare gli estrogeni aumentano le capacità contrattili del miometrio e inducono lespressione dei recettori per lossitocina durante il periodo follicolare gli estrogeni aumentano le capacità contrattili del miometrio e inducono lespressione dei recettori per lossitocina durante il periodo luteinico il progesterone al contrario ne riduce il tono basale durante il periodo luteinico il progesterone al contrario ne riduce il tono basale lattività contrattile miometriale risale nel corso della mestruazione, potendo raggiungere livelli tali da provocare dolore (dismenorrea) lattività contrattile miometriale risale nel corso della mestruazione, potendo raggiungere livelli tali da provocare dolore (dismenorrea)

53 Allo stesso modo le TUBE sono influenzate dallo stimolo ormonale: gli estrogeni promuovono lo sviluppo dellepitelio tubarico che da piatto diventa alto e spesso. Le ciglia vibratili si allungano ed iniziano a muoversi in modo sincrono, la muscolatura comincia a contrarsi gli estrogeni promuovono lo sviluppo dellepitelio tubarico che da piatto diventa alto e spesso. Le ciglia vibratili si allungano ed iniziano a muoversi in modo sincrono, la muscolatura comincia a contrarsi nella fase luteinica aumenta lattività secretiva (muco), le cellule ridiventano piatte e lattività contrattile si attenua. nella fase luteinica aumenta lattività secretiva (muco), le cellule ridiventano piatte e lattività contrattile si attenua. Nella GHIANDOLA MAMMARIA gli estrogeni determinano la proliferazione dellepitelio duttale. Il progesterone potenzia lattività proliferativa degli estrogeni, inoltre favorisce la differenziazione degli acini, induce lacquisizione di uno stato secretivo e rende edematoso e lasso il tessuto connetivo.

54 Parametri del ciclo mestruale I parametri che concorrono a stabilire se il ciclo mestruale è fisiologico o patologico sono: la durata (cioè il tempo che intercorre tra due cicli successivi) la durata (cioè il tempo che intercorre tra due cicli successivi) l intensità l intensità il prolungarsi del flusso il prolungarsi del flusso

55 DURATA: si intende come fisiologica una lunghezza di 28 giorni con variazioni in difetto non superiori a 4 ed in eccesso non maggiori di 7. Se lintervallo tra i cicli è inferiore a 25 giorni si parla di polimenorrea; quando le mestruazioni si distanziano per più di 35 giorni si parla di oligomenorrea. Per amenorrea si intende lassenza completa del flusso mestruale. In genere la polimenorrea e loligomenorrea dipendono da anticipo o ritardo dellovulazione; nel caso dellamenorrea, dalla sua assenza.

56 INTENSITA e DURATA DEL FLUSSO: il flusso mestruale normale in genere dura 3-7 giorni con perdita di una quantità di sangue tra 30 e 80 ml. Si parla di ipomenorrea se i flussi sono < 20 ml o < 3 giorni; si parla di ipermenorrea se i flussi sono > 80 ml o > 7 giorni. Per menorragia si intende un episodio mestruale più intenso del normale; per menometrorragia una perdita abbondante, iniziata come mestruazione ma estendentesi al periodo intermestruale; per metrorragia una perdita ematica uterina avvenuta al di fuori del ciclo mestruale.

57 Anomalie del ciclo mestruale

58 Sanguinamenti uterini anomali Con questo termine si possono intendere sia le anomalie per eccesso della mestruazione (ipermenorrea, polimenorrea e menorragia) sia le perdite ematiche intermestruali (metrorragie). Dal punto di vista clinico è di fondamentale importanza distinguere le anomalie funzionali (per lo più ormonali) da quelle su base organica (che richiedono per lo più un trattamento chirugico).

59 Classificazione dei sanguinamenti uterini anomali Cause organiche: endometriti endometriti polipi endometriali polipi endometriali leiomiomi leiomiomi endometriosi endometriosi iperplasia endometriale iperplasia endometriale neoplasie uterine o ovariche neoplasie uterine o ovariche condizioni legate alla gravidanza condizioni legate alla gravidanza infezioni infezioni Cause funzionali: patologia endocrina dellasse ipotalamo-ipofisi- ovaio patologia endocrina dellasse ipotalamo-ipofisi- ovaio terapie ormonali terapie ormonali disturbi della coagulazione disturbi della coagulazione

60 … nella pubertà e adolescenza In questa fascia detà la principale causa di sanguinamento anomalo è lanovulatorietà. In particolare, nelladolescente è deficitario il meccanismo di feedback positivo degli estrogeni, cui consegue una fase follicolare prolungata ed eventualmente il mancato prodursi dellovulazione. Le fluttuazioni rapide e casuali dei livelli estrogenici provocano una stimolazione anomala dellendometrio con sfaldamenti da rottura (eccesso di estrogeni) o da privazione (difetto di estrogeni).

61 … nelletà fertile e in pre-menopausa Nelle donne in età premenopausale si producono alterazioni endocrine che riflettono il progressivo esaurimento follicolare. Le stesse anomalie ormonali si rendono responsabili di metrorragie in età fertile, sebbene compaiano in modo molto più sporadico. Il primo difetto in ordine di tempo è linsufficiente secrezione di inibina, che comporta linnalzamento dei livelli di FSH, il cui pattern secretivo assume un andamento tonico. Questo comporta anticipazione del reclutamento follicolare e del picco di LH, con ovulazione precoce.

62 Spesso il corpo luteo è insufficiente, per cui si verifica anche un accorciamento del periodo post-ovulatorio, che contribuisce così alla polimenorrea. Successivamente si ha irregolarità nella secrezione di estradiolo: lFSH elevato induce livelli estrogenici basali elevati e ciclici bassi. I follicoli diventano meno efficienti nel rispondere allLH; inoltre anche lLH mostra livelli tonicamente aumentati, per cui non si verifica il picco di metà ciclo. La mancata formazione del corpo luteo accresce liperestrogenismo relativo, con comparsa di metrorragie da rottura.

63 Amenorrea E la mancanza totale del flusso mestruale. Essa è fisiologica: Essa è fisiologica: in gravidanza in gravidanza nelletà prepuberale nelletà prepuberale in post-menopausa in post-menopausa Si differenziano: amenorrea primaria: mancata comparsa delle mestruazioni entro i 14 o i 16 anni (in assenza o in presenza dei caratteri sessuali secondari) amenorrea primaria: mancata comparsa delle mestruazioni entro i 14 o i 16 anni (in assenza o in presenza dei caratteri sessuali secondari) amenorrea secondaria: scomparsa delle mestruazioni in una donna con precedente menarca amenorrea secondaria: scomparsa delle mestruazioni in una donna con precedente menarca

64 Ambiente SNC Nucleo arcuato 4° Compartimento Utero Mestruazioni 1° Compartimento Ovaie 2° Compartimento estrogeniprogesterone Ipofisi 3° Compartimento FSHLH Cause di amenorrea

65 Classificazione eziologica delle amenorree IPOTALAMICHEPRIMARIE - idiopatiche: difetto dei neuroni GnRH-secernenti difetto del GnRH pulse generator SECONDARIE - funzionali: anoressia nervosa da perdita di peso da stress delle altlete postpillola - organiche: processi espansivi processi infiammatori traumi - organiche: processi espansivi processi infiammatori traumi

66 Classificazione eziologica delle amenorree IPOFISARIE - forme non neoplastiche: sdr. della sella vuota iperprl funzionali sdr. di Sheehan sdr. di Lawrence-Moon-Biedl sdr. di Prader-Willi talassemia major gomme luetiche tubercolomianeurismi - forme neoplastiche: tumori ipotalamici comprimenti il peduncolo ipofisario peduncolo ipofisario tumori ipofisari secernenti

67 Classificazione eziologica delle amenorree ( OVARICHE - PRIMARIE sdr. di Turner disgenesia gonadica sdr. dellovaio resistente (sdr. di Savage) Savage) DA ANOMALIE DELLE VIE DI DEFLUSSO - CONGENITE agenesia dei dotti di Muller anomalie ostruttive segmentarie - SECONDARIE menopausa precoce - ACQUISITE sinechie (sdr. di Asherman)

68 Diagnosi In primo luogo anamnesi ed esame obiettivo. Successivamente test dinamico con progestinico: MAP-test negativo Test con EP negativopositivo PATOLOGIA UTERINA (isteroscopia, isterosalpingografia) dosaggio PRL IPERPRL (RM encefalo, dosaggio TSH) positivo ANOVULARIETA (eco TV, dosaggi ormonali) dosaggio FSH ed LH Gn alte: PATOL. OVARICA Gn basse: PATOL. IPOT-IPOF.

69 Terapia E molto variabile a seconda della patologia che ne è la causa. - nei casi di disgenesia gonadica o di menopausa precoce: terapia ormonale sostitutiva - negli ipogonadismi ipogonadotropi: terapia estroprogestinica (se non è richiesta una gravidanza), somministrazione pulsatile di GnRH o gonadotropine (qualora si ricerchi una gravidanza) - nelle iperPRL: trattamento chirurgico o farmacologico - nelle anomalie delle vie di deflusso: metro- e colpoplastica

70 1- Sindrome di Asherman 2- Anomalie Mülleriane - imene imperforato - obliterazione orifizio vaginale - discontinutà canale vaginale - assenza del collo o dellutero - assenza di cavità uterina - assenza di endometrio 3- Agenesie Mülleriane - sindrome di Rokitansky (vagina assente o rudimentale) 1° COMPARTIMENTO

71 SINDROME DI ASHERMAN CLINICA: Sinechie intra-uterine conseguenti a: RCU Endometriti TC Miomectomia Metroplastica TBC endometriale DIAGNOSI: HSC TERAPIA: lisi delle aderenze

72 SINDROME DI ROKITANSKY Genitali esterni normali Vagina assente o rudimentale Utero ipoplasico o normale non comunicante con lostio Funzione ovarica normale Crescita e sviluppo regolari TERAPIA: Colpoplastica con innesti di tessuto cutaneo Dilatatori vaginali progressivi Intervento di Vecchietti

73 2° COMPARTIMENTO 1- Sindrome di Turner e mosaicismi 2- Sindromi da inadeguata virilizzazione 3- Sindrome di Swyer 4- Agenesia gonadica 5- Sindrome dellovaio resistente 6- Menopausa precoce 7- Policistosi ovarica

74 SINDROME DI TURNER Frank H. Netter, M.D. The CIBA collection of medical illustrations

75 SINDROME DI TURNER Cariotipo 45 XO o mosaicismi Bassa statura, pterigium colli, torace carenato, mani tozze,valgismo degli arti superiori … Altre anomalie associate: coartazione aortica, rene a ferro di cavallo … Infantilismo sessuale ed amenorrea primaria Genitali esterni normali, vagina ipoplasica, utero ipoplasico e tube normali Gonadi a cordoncino fibroso streack FSH e LH Estrogeni e Progesterone

76 INADEGUATA VIRILIZZAZIONE 1.Alterazioni dello sviluppo gonadico Difetto gonadico primario Difetto del cromosoma X 2. Alterazioni di endocrinologia fetale Difetto dellormone antimülleriano Difetti enzimatici Difetti della biosintesi del testosterone Sindromi da insensibilità agli androgeni (MORRIS)

77 SINDROME DI MORRIS Frank H. Netter, M.D. The CIBA collection of medical illustrations

78 SINDROME DI MORRIS CLINICA Cariotipo XY Anomalia a carico dei recettori degli androgeni che causa una insensibilità recettoriale Trasmissione con gene recessivo legato al cromosoma X Soggetto fenotipicamente femminile Presenza di testicoli in genere ritenuti Forme complete (CAIS) ed incomplete (PAIS)

79 SVILUPPO COMPORTAMENTALE Le pazienti vengono allevate come femmine Il ruolo sociale e lidentità sono femminili Lorientamento sessuale è eterosessuale Difficoltà alla pubertà ad accettare lamenorrea, lassenza di peli pubici ed ascellari, la necessità di asportare le gonadi e di dover ricorrere alluso di dilatatori vaginali Sindrome di Morris

80 TERAPIA Gonadectomia bilaterale dopo la pubertà Terapia ormonale sostitutiva estrogenica o estroprogestinica Correzione della vagina mediante limpiego di dilatatori progressivi o chirurgia plastica allinizio del risveglio sessuale Psicoterapia Sindrome di Morris

81 SINDROME DI SWYER CLINICA Pseudoermafroditismo maschile (disgenesia gonadica XY) Genitali esterni normali, vagina a fondo cieco, utero e tube assenti Gonadi a cordoncino fibroso (streak) TERAPIA: Vedi Morris

82 SINDROME DELLOVAIO RESISTENTE CLINICA FSH e LH elevati Ipoestrogenismo marcato ETIOPATOGENESI: anticorpi antirecettori ovarici per le gonadotropine? ISTOLOGIA: follicoli primordiali in numero normale ma senza ulteriore sviluppo

83 MENOPAUSA PRECOCE CLINICA Menopausa prima dei 35 – 40 anni ETIOPATOGENESI: Disordine genetico Agenti virali, chimici o fisici Autoimmune ISTOLOGIA: presenza di corpi albicanti ed assenza di follicoli residui

84 PATOGENESI Anovulatorietà persistente SHBG E2 coniugato e FSH LH Testosterone Androstenedione DHA e DHEAS 17-OH Progesterone E1 e E2 libero POLICISTOSI OVARICA

85 CARATTERISTICHE Area superficiale raddoppiata e aumento di volume di 2,8 volte Area superficiale raddoppiata e aumento di volume di 2,8 volte Stesso numero di follicoli primordiali, doppio numero di follicoli atresici e da 20 a 100 follicoli cistici Stesso numero di follicoli primordiali, doppio numero di follicoli atresici e da 20 a 100 follicoli cistici Spessore della tunica aumentato del 50% Spessore della tunica aumentato del 50% Stroma corticale aumentato di 1/3 e sub- corticale di 5 volte Stroma corticale aumentato di 1/3 e sub- corticale di 5 volte Nidi cellulari dellilo ovarico quadruplicati Nidi cellulari dellilo ovarico quadruplicati Policistosi ovarica

86 Ovaio policistic o AtresiaLH AndrostenedioneTestosterone Estrone SHBG Testosterone libero Estradiolo libero STEROIDOGENESI Policistosi ovarica

87 Ciclo normale Ovaio policistico LH FSH E2 P

88 CONSEGUENZE DELLANOVULAZIONE PERSISTENTE Sterilità Sterilità Alterazioni mestruali Alterazioni mestruali Acne ed irsutismo Acne ed irsutismo Aumentato rischio di Ca endometriale e mammario Aumentato rischio di Ca endometriale e mammario Aumentato rischio cardiovascolare Aumentato rischio cardiovascolare Aumentato rischio di diabete in pazienti con iperinsulinemia Aumentato rischio di diabete in pazienti con iperinsulinemia

89 3° COMPARTIMENTO 1- Adenomi di varia natura 2- Adenomi prolattino-secernenti 3- Sindrome della sella vuota: Incompleto diaframma sellare con prolasso Incompleto diaframma sellare con prolasso dello spazio subaracnoideo nella fossa dello spazio subaracnoideo nella fossa ipofisaria ipofisaria

90 GALATTORREA Pillola: inibizione ipotalamica, PIF Pillola: inibizione ipotalamica, PIF Suzione prolungata: inibizione ipotalamica, PIF Suzione prolungata: inibizione ipotalamica, PIF Toracotomia, Herpes zoster, lesioni spinali: attivazione neuroni dellarco afferente Toracotomia, Herpes zoster, lesioni spinali: attivazione neuroni dellarco afferente Farmaci. Diazepam, antidepressivi, anfetamine, oppiacei: blocco recettori dopaminergici PIF Farmaci. Diazepam, antidepressivi, anfetamine, oppiacei: blocco recettori dopaminergici PIF Stress: inibizione del PIF Stress: inibizione del PIF Lesioni ipotalamiche e tumori ipofisari: Riduzione del PIF Lesioni ipotalamiche e tumori ipofisari: Riduzione del PIF Ipotiroidismo: eccesso di TRH simile al PRF Ipotiroidismo: eccesso di TRH simile al PRF Inanition-refeeding syndrome Inanition-refeeding syndrome

91 4° COMPARTIMENTO 1- Amenorrea ipotalamica: stress 2- Anoressia 3- Amenorrea e sport 4- Sindrome di Kallmann: amenorrea e anosmia 5- Amenorrea post-pillola

92 ANORESSIA NERVOSA Frank H. Netter, M.D. The CIBA collection of medical illustrations

93 ANORESSIA NERVOSA CLINICA Insorgenza tra i 10 e i 30 anni Insorgenza tra i 10 e i 30 anni Perdita di peso dal 25% in giù Perdita di peso dal 25% in giù Atteggiamenti particolari Atteggiamenti particolari - rifiuto - rifiuto - distorta immagine corporea - distorta immagine corporea - insolito modo di accaparrarsi il cibo - insolito modo di accaparrarsi il cibo Amenorrea Amenorrea

94 INCIDENZA CAUSE DI AMENORREA Compartimento I - Sindrome di Asherman 7 % - Sindrome di Asherman 7 % Compartimento II - Cromosomi anormali 0,5 % - Cromosomi anormali 0,5 % - Cromosomi normali 10 % - Cromosomi normali 10 %

95 Compartimento III Compartimento III - Adenomi prolattinosecernenti 7,5 % - Adenomi prolattinosecernenti 7,5 % Compartimento IV Compartimento IV - Anovulazione 28 % - Anovulazione 28 % -Perdita di peso, anoressia 10 % -Perdita di peso, anoressia 10 % -Soppressione ipotalamica 10 % -Soppressione ipotalamica 10 % -Ipotiroidismo 1 % -Ipotiroidismo 1 %


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