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PROTOCOLLI DI INDUZIONE DELLOVULAZIONE NEI TRATTAMENTI DI PROCREAZIONE MEDICO ASSISTITA.

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Presentazione sul tema: "PROTOCOLLI DI INDUZIONE DELLOVULAZIONE NEI TRATTAMENTI DI PROCREAZIONE MEDICO ASSISTITA."— Transcript della presentazione:

1 PROTOCOLLI DI INDUZIONE DELLOVULAZIONE NEI TRATTAMENTI DI PROCREAZIONE MEDICO ASSISTITA

2 La sintesi delle gonadotropine avviene tramite il controllo dellipotalamo attraverso la secrezione GnRH (ormone rilasciante gonadotropine). Questultimo stimola lipofisi e le manda un messaggio positivo di rilascio Il GnRH viene immesso nel circolo a pousses con una caratteristica pulsatilità che riflette quella delle gonadotropine.

3 IPOTALAMO GnRH LHIPOFISIFSH Cellule della tecacellule della granulosa ATPAMPcAMPcATP androgeni androgeniaromatasi estrogeni Regolazione ipotalamo-ipofisi-ovaio e produzione ormonale

4 Diversi livelli di azione dei farmaci induttori dellovulazione IPOTALAMOCLOMIFENE IPOFISIGnRH FSH-LH GONADI hCG hMG

5 Nelle pazienti che cercano una gravidanza, il problema può essere semplicemente la mancata ovulazione conseguente a: –amenorrea primitiva o secondaria –anovuletorietà cronica –fase luteale insufficente In questo caso, il nostro compito è quello di portare a maturazione alcuni follicoli ovarici o di provocarne la deiscenza.

6 CICLO OVARICO: ANDAMENTO DELLE GONADOTROPINE PRIMA FASE: FOLLICOLARE 1°-11° giorno aumento graduale di entrambe le gonadotropine crescita e maturazione follicolare con reclutamento di più follicoli aumento dell LH posticipato di 2/3 giorni rispetto all FSH 6/7 giorni prima dell ovulazione: aumento degli estrogeni decremento di FSH: selezione del follicolo dominante; atresia dei follicoli non destinati ad ovulare aumento costante dell LH SECONDA FASE: LOVULAZIONE 12°-16° giorno l FSH ricomincia a salire 24/36 ore prima abbiamo il picco estrogenico 10/12 ore prima: brusco incremento dell LH iniziale incremento del progesterone TERZA FASE: LUTEALE 16°-28° giorno elevata produzione di progesterone per 3/4 giorni decremento di progesterone ed estrogeni nei giorni successivi: mestruazione

7 Trattamenti PMA di primo livello Induzione dellovulazione multipla con Clomifene Citrato o con Gonadotropine dal 2°-3° giorno del ciclo mestruale associata a rapporti spontanei o mirati Inseminazione intrauterina con seme preparato dopo circa 24 ore da una ovulazione spontanea (IUI su ciclo naturale) IUI o IPI (inseminazione intraperitoneale) dopo induzione dellovulazione

8 Indicazioni e controindicazioni ai trattamenti PMA di primo livello. INDICAZIONI sterilità sine causa lieve oligoastenospermia infertilità da fattore cervicale: organico, funzionale, immunologico lieve endometriosi CONTROINDICAZIONI occlusione tubarica oligoastenospermia severa

9 Trattamenti PMA di secondo livello PATOLOGIATECNICA UTILIZZABILE idiopatica/ovulatoriaGIFTtre o più ovociti vengono introdotti nelle tube per via laparoscopica insieme a circa spermatozoi per ovocita tubaricaIVF-ETgli ovociti vengono prelevati e messi in piastre insieme agli spermatozoi maschileICSIlovocita viene inseminato direttamente con un singolo spermatozoo TESE/MESA etcaspirazione o prelievo tramite biopsia degli spermatozoi dal testicolo

10 Indicazioni e controindicazioni ai trattamenti PMA di secondo livello. INDICAZIONI occlusione tubarica bilaterale moderata o severa oligoastenospermia sterilità sine causa sterilità immunologica non risolvibile con terapia medica grave endometriosi CONTROINDICAZIONI menopausa precoce malattie sistemiche gravi che sconsigliano la gravidanza

11 I farmaci che abbiamo a disposizione per indurre lovulazione sono diversi. Clomifene citrato GnRH pulsatile Gonadotropine

12 Gonadotropine utilizzate per indurre lovulazione: dal 1958 ad oggi ANNORapporto Nome LH/FSH farmaceutico 1958HPGGonadotropine iposarie umane estratte dall ipofisi post-mortem 1961HMG75/75Gonadotropine menopausali umane estratte dalle urine di donne in menopausa- pergonal - menogon 1983FSH1/75Estratte dalle urine di donne in menopausa- metrodin 1989FSH puro<1/75Anticorpi monoclonali- metrodin HP - fostimon 1993FSH ricomb.<0,001/75Tecnica ricombinante- gonal-F - puregon

13 Caratteristiche dell FSH ricombinante Alto grado di purezza biochimica Sicura assenza di potenziali contaminanti di origine umana, quali proteine urinarie o virus potenzialmente patogeni per l uomo Assenza di contaminazione di LH e sequenza aminoacidica identica all FSH umano Costanza di concentrazione e di purezza del preparato nei differenti lotti di produzione Elevato grado di attività biologica specifica

14 Farmacocinetica dellFSH ricombinante Emivita di eliminazione di 40 ore (range 12-70) Steady state dopo 4 dosi Fattore di accumulo di 1,5-2,5 rispetto ad una singola dose Biodisponibilità dopo somministarzione i.m. o s.c. del % rispetto alla somministrazione e.v. uguale per le due vie di somministrazione

15 Caratteristiche e modalità duso dei principali farmaci impiegati nellinduzione dellovulazione FarmacoVia di Semplicità Efficacia Monitoraggio Complicanze somministrazioneduso somministrazioneduso Clomifene citrato- oraleelevatascarsatemperatura basaledisturbi epatici GnRH pulsatile- endovenosascarsa elevata ecografia flebiti - sottocutetemperatura basale Gonadotropine- intramuscolo moderata elevata estrogeni gemellarità - sottocute ecografia iperstimolazione temperatura basaleovarica

16 Induzione dellovulazione nei trattamenti PMA di primo livello sfrutta il meccanismo fisiologico della finestra dell FSH perimestruale, accentuando la presenza di questa gonadotropina prima che si definisca la selezione del follicolo dominante. L incremento perimestruale dell FSH determina il reclutamento dei follicoli. Il successivo incremento dellLH: –riduzione di FSH e quindi dell azione del reclutamento dei follicoli –atresia dei follicoli minori, salvo lunico follicolo dominante ormai divenuto insensibile. Somministrando CC o FSH in quantità più elevata o per un periodo di tempo maggiore = maggior numero di follicoli che maturano e quindi liberano 2-3 o più ovociti, idonei ad essere fecondati.

17 I protocolli di induzione dellovulazione con gonadotropine: variabili La risposta ovarica alla stimolazione può essere influenzata: dalletà (donne di oltre 40 anni hanno spesso una diminuzione della risposta) dalla presenza o meno di policistosi ovarica dal peso corporeo.

18 TIPI DI STIMOLAZIONI A seconda del tipo di paziente: standard poor hight

19 Nel modo di procedere al fine di trovare la soglia di stimolazione è possibile seguire due metodiche: step up step down Lo step-up: prevede luso di dosi fisse o in incremento di FSH ( UI ogni 2, 3 giorni) porta allo sviluppo di molti follicoli che risultano però di qualità variabile. Lo step down: prevede una iniziale dose alta (225UI/die) di FSH che viene successivamente ridotta (75UI/die) mantenendo la soglia minima di stimolo che previene latresia dei follicoli; riduce la percentuale di sindrome da iperstimolazione ovarica, in quanto si reclutano un minor numero di follicoli di media grandezza.

20 Consigli: paziente che per la prima volta esegue questo trattamento si parte a basso dosaggio (37,5-75UI i.m/die per 4/5 giorni a partire dal 2°-3° giorno del ciclo mestruale) si aumenta la dose se la risposta è ritenuta inadeguata, previo controllo ecografico e dosaggio del 17 estradiolo. sono consigliabili incrementi minimi: 37,5-75 UI ad intervalli di 5-7 giorni per lelevato rischio di mancata selezione follicolare. è importante che il numero di follicoli preovulatori non sia superiore a tre, perchè viceversa, il rischio di gravidanze plurigemellari è elevato. lHCG (5000 UI) viene somministrato con follicoli del diametro >= ai 16 mm e valore dell estradiolo compatibile con follicolo maturo. se i follicoli preovulatori sono più di tre, è bene non somministrare HCG ed invitare la coppia ad astenersi dai rapporti sino alla mestruazione successiva. poichè è provato che i cicli stimolati presentano di frequente un deficit della fase luteale, si consiglia un supplemento di tale fase o con gonadotropina corionica o con progesterone.

21 Le percentuali di gravidanza dopo IUI oscillano ampiamente nelle diverse casistiche e dipendono: dalla esperienza degli operatori dalla soglia di accettazione del rischio di gravidanze multiple e di iperstimolazione ovarica dal tipo di selezione effettuata più è rigida, più la sale la percentuale di gravidanza quando si hanno più di due follicoli maturi e più di 500 pg/ml di estradiolo plasmatico la risposta in termini di gravidanze sembra ottimale e molto vicina allincidenza fisiologica di gravidanza per esposizione al rischio per ciclo non protetto.

22 Il tempo in cui esegue linseminazione è importante perché: lovocita è fecondabile entro le prime 12 ore dalla sua liberazione lambiente uterino non sembra ottimale per la sopravvivenza degli spermatozoi se la coppia esegue rapporti mirati consigliare un rapporto la sera della somministrazione dellHCG perchè gli spermatozoi incontrano meno difficoltà di risalita prima dellovulazione (muco più facilmente penetrabile etc.), ripetere dopo circa due giorni poichè lovulazione avviene dopo ore dall HCG. IUI effettuare linseminazione a ore dopo la somministrazione di HCG

23 INDUZIONE DELLOVULAZIONE NEI TRATTAMENTI PMA DI SECONDO LIVELLO Vantaggi e svantaggi dell induzione dellovulazione multipla. VANTAGGI maggiore disponibilità di ovociti possibilità di confronto di più ovociti con gli spermatozoi per incrementare il numero delle fecondazioni o la disponibilità degli embrioni disponibilità di embrioni da congelare, per poterli inserire in utero in cicli successivi spontanei fisiologici se il trattamento non è andato a buon fine o per ottenere una successiva gravidanza SVANTAGGI possibilità di iperstimolazione spreco di embrioni

24 La preventiva induzione di una condizione ipogonadotropa rappresenta un approccio razionale per contrastare l inappropiata interferenza delle dinamiche endogene tra ipofisi ed ovaio e garantisce così alle gonadotropine esogene un terreno endocrino più appropiato su cui agire Motivi che giustificano l uso del GnRH-A nellinduzione dellovulazione multipla: rende la risposta ovarica direttamente proporzionale alla quantità di gonadotropine utilizzate impedisce l insorgere di picchi endogeni di LH provocati dall aumento dell estradiolo a valori di gran lunga superiori a quelli fisiologici permette di ottenere un numero elevato di ovociti incrementa la percentuale di gravidanza

25 Tipi di protocollo di stimolazione con analogo. PROTOCOLLI LUNGHI: unica somministrazione il 21° giorno del ciclo mestruale PROTOCOLLI ULTRA-LUNGHI: si utilizza in pazienti con endometriosi per due cicli consecutivi PROTOCOLLI BREVI o flare-up: la somministrazione inizia contemporaneamente a quella di gonadotropine e dura sino al giorno dellHCG PROTOCOLLI ULTRA-BREVI: prevedono la somministrazione dellanalogo negli ultimi tre giorni della fase follicolare precoce PROTOCOLLI SENZA ANALOGO: gonadotropine vengono somministrate a partire dal secondo- terzo giorno del ciclo mestruale

26 I farmaci utilizzati per linduzione dellovulazione multipla sono gli stessi adoperati per la donne con sterilità anovulatoria. Le modalità di somministrazione sono diverse: dosi maggiori, utilizzo dell'analogo

27 Protocolli terapeutici di induzione della superovulazione nei trattamenti PMA di secondo livello STEP- UP STEP-DOWN aumento della dose al 7° giorno in base alla risposta individuale: nessun aumento se gli estrogeni sono compatibili con il numero di follicoli solo 75 UI secondo alcuni AA 150 UI secondo altri AA del 50% rispetto alla dose base riduzione graduale della dose giornaliera in base alla risposta individuale 225 UI die per sei giorni UI die per 3 giorni, con riduzione a nei 3 successivi

28 Vantaggi nelluso dellFSH ricombinante nellinduzione dellovulazione multipla rispetto alle gonadotropine urinarie. Maggior numero di follicoli maturi e quindi di ovociti Maggior numero di embrioni da selezionare per il reimpianto e per il congelamento Uguale numero di gravidanze immediate per ciclo di trattamento Maggior numero di gravidanze in assoluto quando si consideri luso associato agli embrioni congelati Maggiore efficenza ed efficacia del prodotto ricombinante (minore numero di fiale per numero di giorni di trattamento)

29 Concludiamo dicendo che una buona stimolazione è basata su una profonda conoscenza della fisiologia ovarica e della storia clinica della paziente Ciò permette la formulazione di stimolazioni sempre più personalizzate e complete, con una conseguente miglior qualità degli ovociti raccolti e delle percentuali di fertilizzazione e gravidanza.


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