Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010

Presentazione sul tema: "Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010"— Transcript della presentazione:

1 Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010
Gli esiti avversi della riproduzione: note di epidemiologia e prevenzione Diapositive rivedute e corrette il 15 Settembre 2010

2 Gli esiti avversi della riproduzione (EAR)
Infertilità Aborto spontaneo Interruzione della gravidanza Complicanze della gravidanza Eclampsia Distacco di placenta Rottura prematura delle membrane Basso peso neonatale Prematurità Restrizione crescita fetale Malformazioni Anomalie cromosomiche Malattie genetiche Disabilità congenite Deficit cognitivi Problemi comportamentali Paralisi cerebrali SIDS - Morte improvvisa del lattante Tumori congeniti Obesità infantile Commento Non esiste una definizione ufficiale e condivisa del termine “Esiti avversi della riproduzione”. La definizione da noi utilizzata è: “qualsiasi condizione che contrasti il desiderio riproduttivo della coppia e la salute materno-infantile e che riconosca uno o più fattori di rischio di origine preconcezionale o prenatale”. Nell’ampio capitolo degli esiti avversi della riproduzione vanno quindi incluse l’infertilità, e la sub-fertilità, l’abortività spontanea, le varie complicanze della gravidanza, la prematurità e la restrizione della crescita fetale, le malformazioni, le anomalie cromosomiche, le malattie genetiche ad insorgenza prenatale o in epoca pediatrica, le disabilità congenite di varia natura, comprese quelle di natura motoria come le paralisi cerebrali, la SIDS, di cui sono noti i fattori di rischio prenatali come il fumo materno, ed infine alcuni tumori congeniti che riconoscono come fattori di rischio eventi prenatali (es.: radiazioni ionizzanti). La gamma di condizioni è ampia, eterogenea, tanto da suscitare qualche sorpresa o critica. Tuttavia è utile una visione d’insieme di questo tipo poiché il focus principale di interesse è la prevenzione, la rimozione dei fattori di rischio. Basti pensare al fumo, scorrere la lista di condizioni avverse ad esso associate, e rendersi conto di quanti vantaggi possiamo trarre dalla rimozione di un fattore di rischio preconcezionale e prenatale come questo.

3 Frequenza di alcuni EAR
Esiti avversi della riproduzione Frequenza Referenza Problemi di fertilità 10 – 15 % Evers JL. Lancet. 2002; 360 (9327) : Aborto spontaneo 17 – 22 % García-Enguídanos A et al. EJOGRB. 2002; 102(2):111-9 Pre-eclampsia 4,0 % Nilsen et al., Paediatr Perinat Epidem 2009; 23: Distacco di placenta 0,4 % Diabete gestazionale 0,9 % Malattie genetiche dell’infanzia 0,54 % Rimoin LD et al (Eds): Principles and Practice of Medical Genetics. 4th Ed., 2002 Malformazioni 3 – 6 % Mastroiacovo P. Prosp.Ped. 2008, 38 ( ), 59-72 Commento La frequenza globale degli EAR non è nota, non è mai stata studiata nel suo insieme, tenendo conto anche della sovrapposizione causale o concomitanza delle varie condizioni. Si può comunque avere un’idea della dimensione del problema. E si può senz’altro affermare che si tratta di un problema, nel suo insieme, molto comune, che interessa almeno 1 coppia su 3-4. In questa sede focalizzeremo la nostra attenzione su alcuni argomenti principali: le malformazioni, le malattie genetiche pediatriche, la prematurità, la restrizione della crescita fetale. Ricordo che la denominazione “basso peso neonatale”, utilizzata nella tabella, comprende sia il basso peso neonatale associato alla prematurità che quello associato alla restrizione della crescita fetale. Queste quattro condizioni sono responsabile della maggior parte delle morti nel primo anno di vita in tutte le nazioni sviluppate.

4 Frequenza di alcuni EAR
Esiti avversi della riproduzione Frequenza Referenza Prematurità 6,5 % CeDAP – Ministero della Salute 2005 Restrizione crescita fetale 3 – 5 – 10 % in base alla definizione adottata Disabilità congenite Non valutate nel loro insieme Paralisi cerebrali 0,2 % Paneth N et al. Clin Perinatol. 2006; 33(2): Morte improvvisa del lattante <0,013% Montomoli C et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2004;18(5): Natimortalità 0,28 % Mortalità infantile 0,37 % ISTAT, 2005 La frequenza globale degli EAR non è nota, non è mai stata studiata nel suo insieme, tenendo conto anche della sovrapposizione causale o concomitanza delle varie condizioni. Si può comunque avere un’idea della dimensione del problema. E si può senz’altro affermare che si tratta di un problema, nel suo insieme, molto comune, che interessa almeno 1 coppia su 3-4. In questa sede focalizzeremo la nostra attenzione su alcuni argomenti principali: le malformazioni, le malattie genetiche pediatriche, la prematurità, la restrizione della crescita fetale. Ricordo che la denominazione “basso peso neonatale”, utilizzata nella tabella, comprende sia il basso peso neonatale associato alla prematurità che quello associato alla restrizione della crescita fetale. Queste quattro condizioni sono responsabile della maggior parte delle morti nel primo anno di vita in tutte le nazioni sviluppate.

5 Le malformazioni congenite Note essenziali
Commento Per poter attuare interventi “primari” di riduzione del rischio di un qualche esito avverso è ovviamente necessario dapprima focalizzare l’attenzione sull’evento avverso e quindi focalizzare l’attenzione sui fattori di rischio noti. Possiamo rimuovere o controllare il(i) fattore(i) di rischio solo se la ricerca eziologica ed epidemiologica lo hanno ben identificato come rilevante nella catena causale dell’evento avverso in esame. Vediamo allora i fattori di rischio causali di una categoria di eventi avversi molto importante: le malformazioni.

6 Malformazioni congenite: frequenza e conseguenze principali
Difetti della normale struttura, forma o grandezza degli organi, di qualsiasi origine, di gravità tale da richiedere un intervento medico o chirurgico (maggiori) Malformazioni lievi (minori) Malformazioni maggiori causa di: Aborti spontanei Nati morti Morti < 5 anni di vita Ricovero ospedaliero Disabilità permanente 3-6 % Gravidanze 17 – 15 % nati 20 40 60 80 100 50 % 10-20 % 28 % 845

7 Fattori di rischio delle malformazioni congenite nei nati vivi
Ezio-patogenesi Fattore di rischio Ipotesi di stima * Anomalie geniche, AD Ignoto, trasmissione della mutazione, età paterna, radiazioni ionizzanti (?) 2-10% Anomalie geniche, AR – X-linked Trasmissione della mutazione Anomalie cromosomiche Età materna (genitori) 10-15% Gemellarità monozigote Ignoto 0,5-1% Riduzione movimenti intra-uterini Ambiente intra-uterino, condizioni fetali 2-3% Danno cellule embrio-fetali Teratogeni (es.: malattie materne croniche, infezioni,farmaci) 6-9% Multifattoriale Vari (es.: folati, fumo; predisposizione genetica) 20-25% Ignota 30% Commento In questa diapositiva sono indicati i fattori di rischio causali noti delle malformazioni congenite e la loro stima di frequenza tra 100 nati vivi con malformazioni congenite congenite. Alcune precisazioni: alcune malformazioni sono dovute ad anomalie geniche autosomiche dominanti (AD), recessive (AR) o X-linked. La loro prevenzione è basata sulla rinuncia preconcezionale o prenatale. Lo stesso vale per le anomalie cromosomiche. Considerando ad esempio la sindrome Down la coppia può rinunciare a procreare in età più avanzata oppure adottare un bambino se l’età materna è considerata troppo rischiosa, oppure può decidere di rinunciare ad avere proprio quel bambino desiderato e concepito ma trovato affetto da trisomia 21. I fattori di rischio noti non consentono fino ad oggi di attuare interventi di prevenzione primaria. Lo stesso vale per i difetti associati alla gemellarità monozigote o alla riduzione dei movimenti fetali. In ambedue i casi si può predire un rischio leggermente più elevato ma non può essere rimossso, se non eccezionalmente per alcune patologie uterine. Interventi primari di riduzione del rischio possono invece essere attuati più spesso (non sempre) quando è noto il fattore teratogeno o nei casi di malformazioni ad origine multifattoriale in cui è noto il fattore di rischio. Complessivamente si può stimare che gli interventi di prevenzione primaria possano ridurre l’incidenza di malformazioni congenite nel 15% dei casi. Ovvero se * Stevenson RE and Hall JG (eds). Human Malformations and Related Anomalies. 2° Ed. Oxford Uni Press, 2006

8 La prematurità Note essenziali
Commento Per poter attuare interventi “primari” di riduzione del rischio di un qualche esito avverso è ovviamente necessario dapprima focalizzare l’attenzione sull’evento avverso e quindi focalizzare l’attenzione sui fattori di rischio noti. Possiamo rimuovere o controllare il(i) fattore(i) di rischio solo se la ricerca eziologica ed epidemiologica lo hanno ben identificato come rilevante nella catena causale dell’evento avverso in esame. Vediamo allora i fattori di rischio causali di una categoria di eventi avversi molto importante: le malformazioni.

9 Prematurità: frequenza e conseguenze principali
< 37 settimane 32-36 settimane < 32 settimane Prematurità, causa di: Nati morti Morti neonatali Morti < 5 anni di vita Ricovero ospedaliero Disabilità permanente 6,9 % Nati 38.500 5,9 % Nati 32.900 1 % Nati 5.600 20 40 60 80 100 50 %

10 Fattori di rischio della prematurità spontanea
Prematurità spontanea (circa 66% dei casi) con o senza rottura prematura delle membrane (25-40%) Familiarità: ereditabilità = 25-40%; rischio di ricorrenza 10% Emorragie: trombofilie, distacco di placenta, autoanticorpi (varie sett.) Incompetenza cervicale (a) congenita, (b) DES in utero, ( c) post-chirurgica, (d) traumatica, (e) infezioni Infezioni -> sett. Infezioni intrauterine, vaginiti, (periodontiti), Malattie materne (es.: diabete, obesità) Deficit alimentari Gravidanza a breve distanza di tempo dalla precedente Polidramnios -> sett Gemellarità -> sett Fumo -> sett Stress -> sett

11 Prevenzione

12 Come possiamo prevenire gli esiti avversi della riproduzione ?
Prevenzione primaria Prevenzione per rinuncia, preconcezionale Prevenzione per rinuncia, prenatale Prevenzione secondaria Prevenzione terziaria Commento Premesso che la domanda più corretta è: come possiamo “ridurre il rischio” degli esiti avversi della riproduzione, e premesso che “ridurre il rischio” significa mettere in atto un intervento in grado di ridurre l’incidenza (rischio = incidenza) dell’evento avverso, ricordo che nel campo della promozione della salute materno-infantile esistono 5 principali modalità di prevenzione (o di riduzione dei rischi): (a) la prevenzione primaria, ovvero la rimozione o il controllo di un fattore di rischio che è implicato nella catena causale dell’evento; (b) la prevenzione per rinuncia a concepire, ovvero la decisione presa da una coppia a rinunciare ad avere un figlio proprio perché ha un rischio, genetico o costituzionale, elevato di avere un figlio affetto da una condizione patologica (primo o ulteriore che sia); (c) la prevenzione per rinuncia pre-natale, ovvero la rinuncia (ancor più dolorosa della precedente) ad avere proprio quel figlio a cui durante la sua gestazione è stata diagnosticata una malattia invalidante; (d) la prevenzione secondaria, ovvero la diagnosi di una malattie in fase pre-sintomatica e la realizzazione di un intervento efficace ad impedire la comparsa dei sintomi; ed infine (e) la prevenzione terziaria, ovvero la prevenzione delle complicanze di una malattia già sintomatica attraverso una loro diagnosi precoce ed efficace trattamento. Si noti che la prevenzione primaria è l’unica forma di “prevenzione vera” in grado di ridurre l’incidenza della malattia (fino alla sua scomparsa se il fattore di rischio è l’unico causale, es.: rosolia congenita) e che può addirittura essere imposta obbligatoriamente, senza la richiesta di un consenso informato dei soggetti coinvolti ( es.: tutti gli interventi di igiene pubblica, oppure, nel campo esplorato in questa sede, la fortificazione obbligatoria con acido folico degli alimenti più comuni attuata in molte nazioni), mentre le altre forme sono rinunce individuali che riducono l’incidenza (se prima del concepimento) o solo la prevalenza tra i nati (la rinuncia prenatale), o solo la comparsa dei sintomi (prevenzione secondaria o terziaria).

13 Prevenzione primaria degli EAR: quando e con quale efficacia
Se vogliamo ridurre il rischio di uno o più esiti avversi della riproduzione (EAR) è ovvio che dobbiamo agire prima del concepimento: proteggere in generale la salute della donna (coppia), identificare e rimuovere o controllare prima del concepimento i possibili fattori di rischio Dopo l’inizio della gravidanza, anche attraverso una visita precoce, molti interventi sono inefficaci e meno efficaci Quale efficacia L’efficacia globale ancora è poco nota, l’efficacia dei singoli interventi è fornita nell’esame dei vari fattori di rischio

14 1° visita prenatale, precoce !
Prevenzione primaria degli EAR: quando devono essere realizzati gli interventi preventivi Chiusura tubo neurale Cuore a quattro camere Primo battito tubo cardiaco Età embrionale Giorni 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 2 4 6 8 10 12 14 Età gestazionale,settimane 3° 4° 5° 6° 7° 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 2 4 6 8 10 12 14 48 Giorni 1° visita prenatale, precoce ! 1° giorno ultima mestruazione Concepimento (media)

15 Efficacia dimostrata, singoli interventi
Prima del concepimento Trattamento ottimale di una malattia Diabete, lue, HIV+ (epilessia, obesità, altre patologie) Supplementazione con vitamine con acido folico Vaccinazioni All’inizio della gravidanza Trattamento ottimale di una malattia (es.: HIV+) Uso giudizioso dei farmaci Astensione da fumo Astensione da bevande alcoliche

16 Efficacia molteplice e sinergica
Patologie della placenta Rottura prematura delle membrane Gravidanza ectopica SIDS Fumo Specifici Comuni Infertilità Aborti spontanei Basso peso neonatale Malformazioni Esempi Comuni Obesità Pre-eclampsia Diabete gestazionale Aumento parti cesarei Macrosomia Specifici

17 Messaggio conclusivo Per ridurre il rischio di uno o più EAR è opportuno realizzare interventi di: promozione della salute della donna (coppia) in generale rimozione/controllo di fattori dei rischio riproduttivo per tutta l’età fertile, nel periodo preconcezionale, e alla 1° visita ostetrica precoce Menarca Concepimento Età fertile Gravidanza possibile o desiderata 1° visita ostetrica

18 Pro-memoria Come valutare l’importanza di un fattore di rischio
Domanda Risposta quantitativa Espressa in …. Quale è l’incidenza dell’esito tra le persone esposte al fattore di rischio ? Rischio assoluto (RA) N % N x 1000 Quante volte è più frequente l’esito tra le persone esposte in confronto a quelle non esposte ? Rischio relativo (RR) oppure Odds ratio (OR). N Di quanto si riduce l’incidenza dell’esito nella popolazione se il fattore di rischio viene eliminato ? Rischio attribuibile nella popolazione (RAP) Quante persone devono essere “trattate” per poter prevenire un caso con l’esito ? Numero necessario per prevenire un caso (NNP) Come si esprime l’incertezza della stima (N) ? P < 0.05 Intervallo di confidenza al 95% Dipende da come è espressa la stima

19 Due esempi Acido valproico nel trattamento dell’epilessia, fattore di rischio per spina bifida Rischio relativo (RR) = 20,0 Prevalenza d’uso = 0,06 % Rischio attribuibile nella popolazione = 0,006 per mille = 1,1% dei casi NNP = 105 donne che usano acido valproico Obesità, fattore di rischio per spina bifida Rischio relativo (RR) = 2.0 Prevalenza = 10 % Rischio attribuibile nella popolazione = 0,046 per mille = 9,1 % dei casi NNP = donne con obesità

20 Pro-memoria Il rischio residuo
Fattore di rischio causale unico Fattori di rischio causali multipli Fattore A Malattia X Malattia X Effetto dell’intervento preventivo efficace Fattore A Malattia X Malattia X