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Alcool etilico o etanolo CH 3 -CH 2 -OH Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica con 2 atomi di.

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1 Alcool etilico o etanolo CH 3 -CH 2 -OH Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH 3 CH 2 OH Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia idrofile che lipofile: letanolo è pertanto un AMFOFILO, proprietà importante per la sua attività farmacologica Letanolo si forma naturalmente come prodotto dellossidazione dello zucchero per fermentazione La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra) ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12% Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati

2 Farmacocinetica delletanolo Assorbimento: tratto gastro-intestinale La velocità di assorbimento è determinata: a) Dalla quantità di etanolo consumata b) Dalla concentrazione di etanolo nella bevanda c) Dalla velocità di consumo d) Dalla composizione del contenuto gastrico e) Poiché letanolo è volatile, lassorbimento può avvenire anche per inalazione Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H 2 O nei vari tessuti La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione In organi con alto flusso sanguigno, lequilibrio avviene rapidamente: a) Cervello b) Fegato c) Polmoni d) Reni In organi con basso flusso sanguigno, lequilibrio avviene lentamente: a) Muscolo Letanolo passa la barriera placentare

3 Etanolo: farmacocinetica Metabolismo A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica delluomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi. Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore sensibilità della donna agli effetti delletanolo Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fase del metabolismo: a) lenzima citosolico alcol deidrogenasi NAD + dipendente responsabile dell80-85% della conversione dellalcol ad acetaldeide b) il sistema di ossidazione microsomiale delletanolo (MEOS) è il sistema inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico. Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato

4 Eliminazione Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato Il 2-10% viene escreto immodificato nelle a) Urine b) Polmone c) Sudore d) Lacrime e) Saliva NBTutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua funzionalità (malattie – invecchiamento) sono associate a modificazioni del metabolismo delletanolo. Etanolo: farmacocinetica

5 Neurobiologia dellalcolismo La neurobiologia dellalcolismo è una condizione complessa e multifattoriale a cui concorrono: 1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine 2) Le ferite geneticamente trasmesse che predispongono il S.N.C. a specifiche e strette relazioni con la sostanza 3) Gli elementi ambientali e relazionali che possono intervenire sulla vulnerabilità del soggetto allalcool

6 Neurobiologia dellalcolismo Lalcool ha un effetto bifasico: a)A basse dosi: risposte euforizzanti che corrispondono ad una messa in gioco del sistema monoaminergico. b) A dosi più elevate: risposte ansiolitiche e sedative che corrispondono allinibizione degli aminoacidi eccitatori e ad un incremento dellattività gabaergica.

7 Meccanismo dazione delletanolo Letanolo deprime profondamente il S.N.C. Lapparente stimolazione è dovuta al fatto che letanolo deprime i meccanismi di controllo inibitorio: a) Deprime il sistema reticolare attivante b) Deprime certi siti corticali per cui la corteccia viene liberata dal suo controllo integrante Gli effetti delletanolo sono proporzionali alla sua concentrazione ematica: a) Piccole quantitàeffetto eccitatorio b) Grandi quantitàeffetto deprimente con atassia perdita della coscienza anestesia

8 Etanolo: meccanismo dazione Teoria di Goldstein: gli effetti centrali delletanolo sono dovuti alla sua capacità di aumentare la fluidità della membrane neuronali Letanolo è in grado di modificare lassetto della porzione lipidica delle membrane cellulari e a sua volta questa alterazione provoca un disturbo funzionale a carico delle proteine di membrana coinvolte nella modulazione dellattività nervosa etanolo disordine porzione lipidica modificazioni delle funzioni cellulari Studi elettro fisiologici hanno infatti dimostrato che letanolo è in grado di alterare in modo selettivo la struttura di determinate proteine di membrana, come ad esempio alcuni canali ionici associati a proteine recettore, che sono modulate dai neurotrasmettitori

9 Sistemi di neurotrasmissione nella mediazione degli effetti specifici delletanolo 1) GLUTAMMATO: è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del S.N.C. sintetizzato dal glucosio e dalla glutammina. Il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) su cui agisce letanolo è costi- tuito da un complesso macromolecolare composto da: a) Un sito di riconoscimento per lagonista b) Un canale permeabile agli ioni Ca 2+, Na +, K + c) Siti modulatori (glicina)

10 Etanolo: neurotrasmissione Questo recettore presenta un canale ionico permeabile al Ca 2+ e al Na +. Quando la membrana neuronale non è depolarizzata, questo recettore viene bloccato in modo voltaggio dipendente dal Mg 2+ e solo la depolarizzazione può rimuovere il blocco Il recettore NMDA si trova quindi inibito in condizioni fisiologiche. Ciò spiega perché esso entri in funzione solo in determinate condizioni, quali quelle che sottintendono ai processi di plasticità neuronale La simultanea attivazione di altri recettori neuronali con conseguente depolarizzazione neuronale, insieme con meccanismi ancora in fase di studio, rimuove il blocco da Mg 2+ rendendo funzionale il recettore

11 Etanolo: neurotrasmissione E stato ipotizzato che letanolo interferisca nella regolazione allosterica operata dalla glicina sul recettore NMDA. E stato visto che alte concentrazioni di glicina antagonizzano leffetto delletanolo sul flusso di ioni Ca 2+. Acutamente letanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca 2+ stimolato dal glutammato, ostacolando la trasmissione dellimpulso Cronicamente letanolo up-regulation dei recettori NMDA che è responsabile delle convulsioni durante la crisi dastinenza Lup-regulation è inoltre responsabile della neurotossicità del glutammato che è dovu- ta ad un eccessivo ingresso di Ca 2+ nella cellula morte cellulare Quindi ripetute crisi dastinenza possono portare a degenerazione cellulare Il recettore NMDA svolge un ruolo importante: a) Nei deficit cognitivi provocati dalletanolo b) Nei disturbi psichici correlati alla sindrome fetale alcolica (F.A.S) c) Nellinsorgenza delle convulsioni durante la sindrome dastinenza

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13 Etanolo: neurotrasmissione 2) NORADRENALINA: lassunzione cronica di etanolo iperattività dei neuroni noradrenergici cerebrali, probabilmente dovuta ad una ridotta funzio- nalità dei recettori presinaptici 2. La somministrazione dell 2 agonista clonidina, riduce la liberazione di noradre- nalina e la severità della crisi dastinenza da etanolo.

14 Etanolo: neurotrasmissione 3) DOPAMINA: la somministrazione acuta di etanolo iperattività dei neuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilascio di dopamina Durante la crisi dastinenza si osserva una diminuita liberazione di dopamina nel nucleus accumbens Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisi dastinenza da etanolo Il recettore D2 è coinvolto negli effetti gratificanti indotti dallalcool

15 Etanolo: neurotrasmissione 4) SEROTONINA: la somministrazione di etanolo aumenta il flusso ionico attraverso il canale associato al recettore 5-HT 3 Il recettore 5-HT 3 è coinvolto negli effetti comportamentali delletanolo (effetti discriminabili) Nel meccanismo di rinforzo positivo che innesca e mantiene l alchol seeking behaviour, è stato suggerito che la stimolazione diretta da parte delletanolo sui recettori 5-HT 3, possa aumentare le concentrazioni di dopamina in aree impor- tanti nei meccanismi di rinforzo e di ricompensa.

16 Etanolo: neurotrasmissione 5) GABA: lacido gamma amino butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio del S.N.C. e media gli effetti ansiolitici, sedativi ed anestetici delletanolo Letanolo facilita lingresso di ioni Cl - attraverso il canale associato al recettore GABA A

17 Etanolo: neurotrasmissione Il recettore GABA A è una glicoproteina eteropentamerica alla cui formazione parteci- pano 5 famiglie di subunità:, Per ogni famiglia esistono dei sottotipi: a) 1 6 b) 1 4 c) 1 3 d) e) 1 2 Esistono 2 forme per la subunità 2, una delle quali è la 2L che contiene un residuo di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.

18 Etanolo: neurotrasmissione Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl - associato al GABA A La subunità 2L contiene una specifica sequenza di 8 AA indispensabile perché letanolo possa potenziare la corrente di Cl - indotta da l GABA

19 Etanolo: neurotrasmissione Letanolo, somministrato acutamente, potenzia la trasmissione gabaergica favorendo il meccanismo che facilita lingresso di Cl - Letanolo, somministrato cronicamente, riduce la trasmissione gabaergica diminuendo il numero dei recettori GABA A (down regulation) Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolle- ranza e dipendenza Nella crisi dastinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi del GABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)

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21 Etanolo e oppioidi 1) Letanolo non ha specifici recettori a livello cerebrale 2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi 3) Antagonisti degli oppioidi come naloxone e naltrexone riducono il consumo di alcool 4) Agonisti dei recettori aumentano il consumo di alcool

22 Dati biochimici a supporto della interazione tra oppioidi e alcool Lalcool stimola lattività del sistema -endorfinergico a livello ipofisario e cerebrale I portatori di una predisposizione genetica al consumo eccessivo di alcool hanno una aumentata sensibilità endogena delle -endorfine allalcool

23 Sistema dopaminergico mesolimbico e sistema oppioidergico Studi di microdialisi nel ratto hanno evidenziato che: 1)La somministrazione di -endorfina a dosi che inducono effetti di rinforzo positivo aumenta il release di dopamina nel nucleus accumbens 2) Gli agonisti e selettivi aumentano il release di dopamina nel nucleus accumbens 3) Gli agonisti producono effetti avversivanti riducendo il release di dopamina nel nucleus accumbens

24 Oppioidi endogeni e dopamina nel controllo dei consumi di alcool Dopaminagratificazionerinforzo positivo Alcoolaumento del release di dopamina nel nucleus accumbens che viene bloccato dal naltrexone Laumentato release di dopamina alcool correlato nel nucleus accumbens potrebbe essere: a) Un effetto diretto dellalcool b) Un effetto mediato dalla facilitazione indotta dallalcool nella attività del sistema oppioidergico

25 Un modello ipotetico di interazione tra oppioidi endogeni e dopamina potrebbe essere sintetizzato come segue: Lalcoolaumentato release di peptidi oppioidi Inibizione dei neuroni gabaergicieffetto inibitorio tonico sui neuroni dopaminergici del TVA i cui assoni terminano nel nucleus accumbens La ridotta attività gabaergica potrebbe pertanto disinibire i neuroni dopaminergici aumento di dopamina nel nucleus accumbens

26 Da quanto detto si potrebbe ipotizzare: 1)Lattivazione dei recettori e/o aumento del release di dopamina con inizio del processo di rinforzo aumento del consumo di alcool 2) Lattivazione dei recettori riduzione del release di dopamina riduzione dei consumi dellalcool

27 Quindi: 1)Un elevata concentrazione di recettori nel VTA e di recettori nel nucleus accumbens potrebbe essere un fattore predisponente in grado di favorire un aumento dei consumi di alcool 2) Unelevata concentrazione di recettori nel nucleus accumnbens potrebbe parzialmente essere responsabile dei bassi livelli di consumo di alcool

28 Alcaloidi di neosintesi 1) Alcaloidi isochinolinici 2) Beta carboline 3) Salsolinolo 4) Tetraidropapaverolina Adrenalina Acetaldeide + Alcaloidi isochinolinici Noradrenalina Acetaldeide + Serotonina -carboline Acetaldeide + DopaminaSalsolinolo Dopaldeide + DopaminaTetraidropapaverolina

29 Formazione dei prodotti di condensazione delle aldeidi biogeniche attraverso lazione dellalcol nel cervello

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31 Proprietà biologiche degli alcaloidi di neosintesi Nellanimale da esperimento: 1) Gli alcaloidi di neosintesi si accumulano nei granuli contenenti i neurotrasmettitori del sistema adrenergico, sia nel S.N.C. che nei terminali del simpatico e nella midol- lare surrenale 2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello delle membrane pre e post-sinaptiche. 3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti a liberare le catecolamine 4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici (falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della spe- cifica area recettoriale o dello specifico alcaloide 5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace di alterare il sistema della trasmissione adrenergica

32 Tolleranza 1) Tolleranza metabolica La tolleranza metabolica alletanolo è da attribuirsi soprattutto allincremento del sisterma MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH, acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della induzione enzimatica 2) Tolleranza farmacodinamica Lesposizione cronica alletanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C. 3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostra variazioni adattative allesposizione cronica di etanolo. Luso cronico di etanolodiminuzione della deplezione di cGMP cerebellare significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose, per concentrazioni ema- tiche equivalenti di etanolo

33 Tolleranza 4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza Sperimentalmente: in un ceppo di ratti non bevitori, la somministrazione intracerebrale di tetraidro papaverolina (THP) induce, dopo 3-6 giorni, un consumo volontario di etanolo fino allatassia. Sapendo che luso cronico di etanolo inibisce laldeide-deidrogenasi nei mitocondri, è possibile che si produca più acetaldeide e quindi più THP, in una quantità tale da mantenere una tolleranza neurocellulare

34 Acetaldeide Lacetaldeide è una micromolecola altamente diffusibile e raggiunge rapidamente lequilibrio tra sangue e tessuti. E molto più reattiva delletanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche delletanolo siano mediate dallacetaldeide Azioni dellacetaldeide 1) Azione simpaticomimetica 2) Ipertensione 3) Tachicardia 4) Effetto inotropo positivo 5) Liberazione di catecolamine dal surrene

35 Le due tappe iniziali del metabolismo delletanolo nel fegato

36 Epatopatie alcool correlate 1) Steatosi epatica 2) Epatite alcolica 3) Cirrosi 1) Steatosi epatica: a) Assorbimento dei chilomicroni dallintestino b) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA) c) Aumento della liberazione di FFA d) Il NADH: 1) Aumento del lattatoiperuricemia 2) Aumento del gliceroloaumento dei trigliceridi e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato

37 Destino dellacetato derivante dal metabolismo delletanolo Una parte dellacetato acetil-CoA nel fegato e ossidata e convertita in aminoacidi, acidi grassi o glicogeno Una parte dellacetato circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, con- vertita in acetil-CoA e ossidata a CO 2 e H 2 O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti Il passaggio limitante nel processo metabolico che porta allacetato è rappresentato dallalcol-deidrogenasi (ADH) Infatti, la velocità della reazione etanolo acetaldeide è determinata per il 70% dalla concentrazione dellADH e per il 30% dalla concentrazione di NAD

38 Alcune conseguenze della metabolizzazione dellalcool sul metabolismo intermedio di altri substrati

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41 Epatopatie alcool correlate 2) Epatite alcolica: Non si sa ancora con certezza se lepatite alcolica vada considerata unevoluzione obbligata della steatosi epatica a) Evento reattivo alla morte di un certo numero di cellule epatiche. La morte è dovuta a: Alterazioni dei mitocondri per accumulo di lipidi Alterazioni del reticolo endoplasmatico ruvido per il danno dei lipidi polari che formano lo scheletro di queste membrane Alla necrosi dellepatocita a cui segue un processo infiammatorio reattivo con distribuzione centrolobulare di leucociti polimorfonucleati b) Fattori genetici o ambientali c) Meccanismo immunologico Etanoloalterazione delle membrane dellepatocita che vengono riconosciute come antigeni dal sistema immunocompetente 3) Cirrosi: può essere unevoluzione della epatite

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45 Definizione di alcolismo Lalcolismo è un disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo lingestione ripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comu- nità e tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed eco- nomiche (definizione secondo lOMS) Caratteristiche della tossicodipendenza da etanolo 1) Tolleranza 2) Dipendenza fisica (sindrome dastinenza) 3) Dipendenza psichica 4) Psicosi tossica

46 Fattori di rischio per lalcolismo 1) Fattori genetici: i figli di alcolisti hanno una più alta incidenza di dipendenza da etanolo 2) Fattori di personalità: a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la depressione b) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più spesso durante gli episodi maniacali che durante la de- pressione c) I disturbi dansia 3) Fattori sociali: possono influenzare la sviluppo dellalcolismo 4) Gruppi ad alto rischio: sono i membri delle forze armate. Omosessuali

47 Stadi dellalcolismo Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo 1) La fase pretossicomanica caratterizzata dallaumento della tolleranza 2) La fase prodromica in cui compaiono le prime amnesie da etanolo 3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio e sulla adattabilità sociale 4) La fase cronica detta anche stadio finale o delle complicanze mediche

48 Patologie alcool correlate Questa definizione sintetica vuole significare la complessità dei fenomeni conseguenza di tale abuso. Possiamo distinguere: 1) Alcolismo acuto 2) Sindrome dastinenza 3) Alcolismo cronico

49 Lalcolismo e labuso di sostanze sono stati associati al polimorfismo del gene che codifica per il recettore della dopamina D 2 Lallele A 1 del gene DRD 2 è considerato un marker della vulnerabilità per lalcolismo e il tratto antisociale Le varianti del gene per il recettore dopaminergico D 2 sarebbero predisponenti al comportamento compulsivo in generale e spiegano la relazione additiva delle sostanze dabuso Gli effetti dellalcool sul cervello sono mediati sia da alterazioni genetiche predisponenenti, ma anche da un polimorfismo genetico che codifica per lalcool- deidrogenasi e lacetaldeide-deidrogenasi

50 1) Alcolismo acuto a) Alcolismo occasionale b) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronico c) La dipsomania d) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio indipendente dalla dose. La sintomatologia dellintossicazione acuta ha una grandissima variabilità individuale in rapporto anche al tasso di alcolemia Lintossicazione acuta da etanolo comporta un peggioramento delle pato- logie alcool correlate preesistenti: Epilessia Stati emorragici del tratto gastro-intestinale Diabete Cardiopatia

51 Fattori che influenzano linsorgenza della intossicazione acuta a) Il cibo nello stomaco riduce lassorbimento e lalcolemia si normalizza più rapidamente b) Assunzione contemporanea di farmaci attivi sul S.N.C.: vi è sinergismo tra etanolo e psicofarmaci c) Suscettibilità individuale: le donne hanno una maggiore suscettibilità biologica d) Tipo di bevanda: il superalcolico è assorbito più rapidamente e) Le droghe potenziano leffetto delletanolo f) In alcune popolazioni asiatiche e del medio-oriente, esiste una variante difettosa dellaldeide-deidrogenasi accumulo di acetaldeide dopo assunzione di etanolo

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53 Intossicazione acuta da etanolo Overdose Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolo nellorganismo. Lintossicato può raggiungere il coma etilico con: a) Ipotermia b) Midriasi c) Tachicardia d) Arresto respiratorio Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è considerata una prova legale di intossicazione

54 Trattamento dellintossicazione acuta 1) Lavanda gastrica (nelle prime ore) 2) Assistenza respiratoria 3) Diuretico osmotico 4) Benzodiazepine 5) Terapia infusionale con glucosata e/o fisiologica per correggere lipoglicemia da etanolo 6) Emodialisi per rimuovere letanolo dallorganismo

55 Sindrome dastinenza Letanolo induce dipendenza fisica ed è quindi ovvio che insorga la sindrome dastinenza alla sospensione del potus Possiamo distinguere: 1) Sindrome dastinenza alcolica minore 2) Allucinosi alcolica 3) Convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione delletanolo) 4) Delirium tremens

56 Insorge dopo un periodo di parziale o totale astensione dalletanolo Sintomatologia a) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore generalizzato, irregolare, grossolano b) Nausea c) Vomito d) Sudorazione e) Ansia f) Insonnia Trattamento a) Riposo completo b) Adeguata nutrizione c) Controllo dellidratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litro Dopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio, magnesio, fosforo, vitamine, proteine. 1) Sindrome dastinenza alcolica

57 Sindrome dastinenza alcolica d) La mancanza di vitamine è presente in quasi tutti gli alcolisti cronici, quindi si somministra: - Tiamina 100 mg i.m. anche per prevenire la encefalopatia di Wernicke - Complesso vitaminico B - Vitamina K 5-10 mg i.v. e) Benzodiazepine: diazepam 10 mg per os ogni 2 ore per la sedazione per il tempo necessario. Poi si riduce gradualmente il dosaggio nel giro di 1-2 settimane f) Beta-bloccanti: atenolo 100 mg per os al dì per trattare liperattività del sistema nervoso autonomo

58 2) Allucinosi alcolica Si tratta di allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio a) Benzodiazepine: diazepam 5-10 mg per os b) Neuroloettici: aloperidolo 2-10 mg per os Le benzodiazepine usate per la sedazione hanno un effetto anticonvulsivante 3) Convulsioni I pazienti che nellanamnesi presentano manifestazioni convulsive hanno un rischio maggiore di sviluppare convulsioni da astinenza e devono essere trattati con: Fenitoina: dose di attacco 15 mg/kg i.v. dose di mantenimento mg per os die Generalmente le crisi compaiono ore dopo la sospensione delletanolo

59 4) Delirium tremens E la più grave sindrome dastinenza alcolica che richiede ospedalizzazione Colpisce circa il 3% degli etilisti cronici (fra i anni) dopo 5-15 anni di abuso Insorge 2-3 giorni dopo la cessazione del bere La crisi è preceduta da una breve fase prodromica con i soliti sintomi da carenza: a) Agitazione b) Confusione Segni obiettivi: c) Tremori d) Nistagmo e) Ipertermia maligna f) Convulsioni g) Tachicardia h) Sudorazione parossistica i) Allucinazioni a contenuto percettivo: microzoopzie l) Alterazioni elettrolitiche

60 Alcolismo cronico Stati patologici indotti dalletanolo: a) Per danno tossico diretto: Epatopatie alcoliche: Steatosi Epatite alcolica Cirrosi Epatocarcinoma Encefalopatie: Sindrome di Wernicke-Korsakoff Demenza alcolica Neuropatia periferica Cardiopatia alcolica Miopatia alcolica Anemia Piastrinopenia

61 Alcolismo cronico b) Per danno mediato: Facilità alle infezioni delle vie aeree Facilità ai tumori dellesofago e delle vie aeree Ulcera peptica c) Malattie psicosomatiche: sindrome ansioso depressiva d) F.A.S.: sindrome alcolica fetale o fetopatia alcolica

62 Encefalopatia di Wernicke E caratterizzata da: a) Oftalmoplegia b) Nistagmo c) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione eretta d) Confusione mentale e) Apatia f) Vertigini g) Disorientamento spazio temporale

63 Sindrome di Korsakoff E caratterizzata da: a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni) b) Amnesia retrograda c) Disturbi visuo spaziali d) Deficit nel ragionamento La maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoff insieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio di nervi cranici e atassia)

64 Sindrome di Wernicke-Korsakoff Nellalcolista con disturbi carenziali, lencefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff non sono mai separate: la sindrome di Korsakoff è la componente psichica della sindrome neurolo- gica di Wernicke Etiologia La carenza di tiamina (vit. B 1 ) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dellinterazione tra una dieta povera e linibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera delletanolo Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali non è noto.

65 Sindrome fetale alcolica F.A.S. La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da: a) Microencefalia b) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali c) Ritardo di crescita prenatale d) Ritardo di crescita postnatale e) Disfunzione dei movimenti fini f) Difetti cardiaci g) Anomalie dei genitali esterni h) Anomalie dellorecchio interno i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dellippocampo

66 F.A.S. Letanolo può indure anomalie nella progenie in diversi modi: 1) Effetti indiretti: a) Malnutrizione materna b) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.) c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenziali d) Bassi livelli plasmatici di zinco 2) Effetti diretti Possono essere prevenuti evitando lesposizione alletanolo in gravidanza Fattori di rischio a) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontanea b) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascita c) > g/die di etanolo: fetopatia alcolica In ogni caso è sempre difficile poter stabilire una relazione dose-tempo-effetto

67 Farmaci nellalcolismo 1) Farmaci anti craving a) Neurolettici: bloccano i recettori della dopamina b) Acido gamma idrossi butirrico: GHB Il GHB è un fisiologico costituente del cervello (corteccia – ippocampo – striato) dove svolge il ruolo di neurotrasmettitore o di neuromodulatore Sperimentalmente si è visto che il GHB sopprime: Il craving Il consumo di etanolo Le ricadute nellalcolista Riproduce gli stessi effetti delletanolo: Effetto euforizzante Effetto ansiolitico Effetto antidepressivo

68 Farmaci nellalcolismo c) SSRI: specific serotonin reuptake inhibitors (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina) aumentano la concentrazine di serotonina nella sinapsi Diminuiscono il consumo di etanolo e le ricadute d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effetti gratificanti delletanolo siano in parte mediati dallazione degli oppioidi endogeni in certe aree del sistema limbico

69 e) Topiramato 1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nellepilessia 2) Farmaco di possibile impiego nellalcolismo come anti-craving per le sue proprietà farmacologiche: - lesposizione cronica alletanolo diminuita attività dei recettori Gaba nel VTA con riduzione dellattività tonica inibitoria Gaba-mediata sui neuroni dopaminergici del VTA e conseguente aumento del release di dopamina nel n.accumbens ( craving ) - il Topiramato compensa la diminuita attività del recettore GabaA nellalcolista con conseguente diminuzione del release di dopamina nel n.accumbens Farmaci nellalcolismo

70 2) Disulfiram: inibisce lacetaldeide deidrogenasi provocando accumulo di acetaldeide e la conseguente sindrome da acetaldeide a) Vasodilatazione cutanea b) Cefalea pulsatoria c) Nausea d) Vomito 3) Apomorfina 4) Carbonato di litio 5) Clozapina 6) Beta bloccanti 7) Piracetam

71 Farmaci che bloccano lalcool-deidrogenasi (ADH) 1) Acido etacrinico 2) Clorpromazina 3) Metronidazolo Farmaci che hanno tolleranza crociata con letanolo Si tratta di molecole attive sul comportamento e che, insieme alletanolo, costituiscono un substrato comune per i MEOS e che hanno forse recettori comuni con letanolo nel S.N.C. Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire unepatotossina con molecole non epatotossiche e capaci di bloccare sia lastinenza per letanolo, sia gli elementi della dipendenza psichica (ansia, depressione, craving) 1) Diazepam 2) Clordiazepossido


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