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1 Catabolismo degli amminoacidi La quantità di energia ricavata dalla ossidazione degli amminoacidi varia in funzione del tipo di organismo e dalla sua.

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1 1 Catabolismo degli amminoacidi La quantità di energia ricavata dalla ossidazione degli amminoacidi varia in funzione del tipo di organismo e dalla sua situazione metabolica. I carnivori, subito dopo il pasto possono soddisfare fino al 90% della loro richiesta energetica, mentre gli erbivori ne ricavano solo una frazione molto piccola.

2 2 Degradazione delle proteine della dieta (Phe Tyr,Trp) Chimotripsina Chimotripsinogeno Procarbossipeptidasi Carbossipeptidasi Amminopeptidasi Proteine Gastrina Pepsinogeno (zimogeno) Peptidi Colecistochinina Pepsina (Phe,Tyr,Trp) Enteropeptidasi H+H+ Secretina HCO 3 - (pH~7,0) Stomaco Duodeno Intestino tenue Amminoacidi liberi pH 1,5÷2,5 (antisettico & denaturante) Pancreas Tripsinogeno Tripsina (Lys, Arg) Inibitori della tripsina per evitare la pancreatite acuta

3 3 Metabolismo degli amminoacidi nei mammiferi Gli amminoacidi possono subire una degradazione ossidativa in tre diverse situazioni metaboliche Durante una dieta ricca in proteine Durante una dieta ricca in proteine (Il surplus viene degradato; non esistono forme di riserva degli amminoacidi) Durante il turnover proteico Durante il turnover proteico (soprattutto gli amminoacidi non essenziali) Durante il digiuno o nel diabete mellito Durante il digiuno o nel diabete mellito (come fonte di energia in sostituzione dei carboidrati) (Glutammato) ( -chetoglutarato)

4 4 Catabolismo dei gruppi amminici negli animali girino rana Composto poco solubile, eliminato come massa semi- solida con le feci Un esempio di adattamento metabolico Amminoacidi

5 5 Vie di escrezione dellazoto dei nucleotidi Nucleotidi purinici inibitori competitivi Nucleotidi Pirimidinici NH 4 + Urea Immunodeficenza da carenza di ADA

6 Catabolismo della timina

7 ATP 7 Catabolismo dei gruppi amminici negli animali Transamminazione Glutammato deidrogenasi Deamminazione ossidativa Transamminazione + Deamminazione = Transdeamminazione Mitocondri

8 8 Le reazioni di transamminazione (1) Il fine delle reazioni di transamminazione è quello di raccogliere i gruppi –NH 3 dei 20 L-amminoacidi, provenienti dalla proteolisi, in un unico amminoacido il glutammato il glutammato Reazione catalizzata dalle amminotransferasi o transamminasi piridossal fosfato PLP piridossina vitamina B 6 che richiedono come gruppo prostetico il piridossal fosfato ( PLP ) la forma coenzimatica della piridossina o vitamina B 6

9 9 Le reazioni di transamminazione (2) ALT GPTAST GOT La valutazione dei livelli di alanina amminotransferasi ( ALT o glutammato-piruvato transferasi, GPT ) e aspartato amminotransferasi ( AST o glutammato-ossalacetato transferasi, GOT ) nel siero, è un test diagnostico per valutare danni cardiaci (infarto) o epatici (intossicazione da farmaci o da prodotti industriali come solventi organici epatotossici) CH 3 CH 2 COOH CH 2 COOH ALT o GPT AST o GOT L-AlaninaPiruvato L-glutammato Ossalacetato Es : nellinfarto il primo enzima in eccesso presente nel sangue è la piruvato chinasi (PK), il secondo è la GOT e per ultimo il GTP

10 Principale forma di trasporto non tossico dellammoniaca grazie alla sua carica netta nulla che gli permette di attraversare la membrana plasmatica Tessuti (muscolo compreso) 10 Trasporto –NH 4 + dai tessuti al fegato Fegato sangue Negli animali ureotelici, lammoniaca, presente in forma solubile come –NH 4 +, è estremamente tossica (turbe mentali, ritardo nello sviluppo, fino al coma e alla morte ad alte concentrazioni). Quella prodotta nei tessuti extraepatici (catabolismo delle proteine e degli acidi nucleici) deve essere trasportata al fegato dove viene trasformata in urea e inviata ai reni per essere smaltita con le urine Reni Urine

11 Nel muscolo in forte attività il trasporto dellammoniaca in eccesso prodotta dalla degradazione delle proteine avviene anche attraverso lalanina, un altro amminoacido come la glutammina con carica netta nulla. Il vantaggio di questa via è che contemporaneamente vengono allontanati dal muscolo sia lo ione ammonio sia il piruvato prodotto dalla glicolisi anaerobica, molto attiva nel muscolo in forte attività. In queste condizioni, insieme al ciclo di Cori, si trasferisce il dispendio energetico per la gluconeogenesi al fegato e tutto lATP muscolare può essere utilizzato per la contrazione. 11 Ciclo della glucosio-alanina Un esempio di economia cellulare NADH+H + NAD + Glutammato deidrogenasi

12 12 Ciclo dellurea (1) ciclo dellurea Matrice mitocondriale epatica

13 13 Ciclo dellurea (2) Carbamil fosfato arginasi Ornitina transcarbammilasi arginosuccinato sintetasi arginosuccinasi

14 Meccanismo dazione della carbamil fosfato sintetasi I mista

15 ossalacetato 15 Biciclo di Krebs

16 16 Bilancio energetico I collegamenti tra i due cicli riducono i costi energetici dello smaltimento dello ione ammonio attraverso lurea ossalacetato 2ADP + Pi 2ATP 2AMP + PPi ATP NH HCO 3 - Il consumo reale si riduce ad 1,5 ATP grazie al riciclo del malato in ossalacetato nel ciclo di Krebs che recupera 2,5 ATP dalla riossidazione del NADH nella catena respiratoria Nel ciclo dellurea si consumano 4 legami ad alta energia (4 ATP): 2 nella sintesi del carbamil fosfato 2 nella sintesi dellarginino succinato

17 17 Adattamento metabolico Nei ruminanti che vivono in ambienti siccitosi lurea è riciclata in amminoacidi grazie ai microorganismi presenti nel rumine Il riciclaggio degli aminoacidi in proteine è presente anche negli animali in letargo ( Es : lorso bruno in letargo non urina) In entrambi i casi si tratta di un adattamento metabolico per: evitare la perdita di acqua attraverso le urine (camelidi) la formazione di urina diminuire il consumo netto di energia chimica

18 18 Regolazione del ciclo dellurea (1) Regolazione a lungo termine Dieta Iperproteica Digiuno prolungato Ipoproteica Aumenta la sintesi della carbamil fosfato sintetasi e dei quattro enzimi del ciclo più urea ( più urea ) Diminuisce la sintesi della carbamil fosfato sintetasi e dei quattro enzimi del ciclo meno urea ( meno urea )

19 Larginina, attiva lN-acetilglutammato sintasi che catalizza la formazione dellN- acetilglutammato il quale, oltre a regolare allostericamente la carbamil fosfato sintetasi I (enzima di alimentazione del ciclo dellurea) è il precursore della sintesi dellarginina nelle piante e microorganismi. Nei mammiferi sono assenti gli altri enzimi necessari alla sintesi dellarginina per cui questo amminoacido diventa essenziale. Nei felini, dove i livelli di larginosuccinasi sono bassi, la carenza di arginina nella dieta comporta un sensibile aumento di ammoniaca nel sangue, con conseguente vomito, spasmi muscolari, ipersensibilità sensitiva, fino al coma e morte iperammoniemia felina ( iperammoniemia felina ) 19 Regolazione del ciclo dellurea (2) Regolazione a corto termine

20 20 Vie di degradazione dello scheletro carbonioso degli amminoacidi nei vertebrati Alcuni amminoacidi sono indicati più volte in quanto facenti parte dello scheletro carbonioso e sono, quindi, degradati in prodotti finali diversi.

21 21 Catabolismo degli amminoacidi a catena ramificata Sono gli unici amminoacidi ad essere utilizzati come fonte di energia direttamente nei tessuti extraepatici (soprattutto nel muscolo) Complesso multienzimatico analogo a quello della piruvato deidrogenasi

22 22 Biosintesi amminoacidi N2N2

23 23 Ciclo dellazoto Kg di azoto fissata annualmente nella biosfera complesso Lazoto viene fissato dal complesso della nitrogenasi della nitrogenasi, presente solo in alcuni procarioti che spesso vivono come simbionti nei noduli delle radici delle piante leguminose

24 Sintesi chimica (processo Haber) N 2 + 3H 2 2NH 3 ΔG°=-33,5 kJ/mole 24 Complesso della nitrogenasi (1) CH 3 -C-COO - O = (+2) CO 2 (+4) Sintesi biologica (fissazione) N H + +8e - 2NH H 2 t.a., p~ 0,8atm 16 ATP 16 ADP + 16 Pi Il triplo legame NN è molto stabile e per ottenere ammoniaca occorrono condizioni di reazione molto drastiche. Il complesso della deidrogenasi abbassa notevolmente lenergia di attivazione rendendo possibile la reazione nelle condizioni biologiche °C, p~ 700atm Funzione ATP più catalitica che termodinamica. Legame ATP alla reduttasi sposta E° da -300mV a -420mV 10H +

25 25 Complesso della nitrogenasi (2) Il complesso della nitrogenasi di denatura rapidamente in presenza di ossigeno I batteri risolvono questo inconveniente in 4 modi: Fissazione anerobica Regolazione del consumo di O 2 a livello della catena respiratoria Formazione di eterocisti (cianobatteri) Simbiosi con le radici di piante leguminose Nucleo Batteroide (in rosso) Sezione di un nodulo di leguminosa Membrana peribatteroide (in blu) Nodulo Leghemoglobina Lega tutto lO 2 impedendo linattivazione del complesso della nitrogenasi Questo fenomeno è alla base della rotazione delle coltivazioni dei cereali con le leguminose N2N2 NH 4 + Carboidrati ATP Catena respiratoria O2O2

26 26 Biosintesi amminoacidi * Essenziale se nella dieta non è presente fenilalanina Le piante e i batteri sintetizzano tutti i 20 amminoacidi I mammiferi sono in grado di produrne solo metà

27 27 Molecole derivanti dagli amminoacidi (1) ormonicoenzimi nucleotidi porfirineantibiotici pigmenti neurotrasmettitori Oltre a formare proteine, gli amminoacidi sono precursori di molte importanti molecole biologiche quali: ormoni, coenzimi, nucleotidi, porfirine, antibiotici, pigmenti, neurotrasmettitori Es 1: Biosintesi gruppo eme & pigmenti biliari Emoglobina Fe 3+ (Itterizia) Il funzionamento anormale del fegato o un blocco della secrezione della bile portano allaccumulo di bilirubina nel sangue con conseguente colorazione giallastra della pelle e dei bulbi oculari (Itterizia)

28 28 Molecole derivanti dagli amminoacidi (2) Es 2 : Neurotrasmettitori per decarbossilazione di alcuni aa (Norepinefrina) (Epinefrina) (Diidrossi- fenilalanina) Istamina : Rilasciata in grandi quantità durante la risposta allergica; stimola la secrezione di HCl nello stomaco. Potente vasodilatatore Catecolammine ( da catecolo:1,2 diidrossibenzene) Oltre ad essere ormoni secreti dalle ghiandole surrenali per regolare il metabolismo in condizioni di stress o calo glicemico, sono prodotte dal cervello e da altri tessuti nervosi per accelerare il battito cardiaco e la pressione del sangue. Un eccesso di Dopamina è spesso associato alla schizofrenia, mentre un difetto al morbo di Parkinson GABA : Inibitore dellattività neuronale; in carenza si possono avere attacchi epilettici Serotonina : importante nella regolazione dellumore, del sonno, della temperatura corporea, dellappetito. Un eccesso causa emicrania, depressione e ansia

29 29 Metabolismo degli amminoacidi nel fegato

30 30 Metabolismo degli amminoacidi nel fegato durante il digiuno o nel diabete tipo 1

31 31 Metabolismo dei nucleotidi

32 32 Biosintesi de novo dei nucleotidi purinici Origine degli atomi delle purineLa sintesi de novo delle purine inizia dal 5-fosforibosil 1-pirofosfato PRPP 5-fosforibosil 1-pirofosfato ( PRPP ) Via del pentosio fosfato R-5 P PRPP La biosintesi termina con linosinato (IMP)

33 33 Conversione di IMP in AMP e GMP Biosintesi de novo

34 34 Regolazione biosintesi nucleotidi purinici Inibizione retroattiva (feed-back)

35 35 Biosintesi de novo nucleotidi pirimidinici La biosintesi dei nucleotidi pirimidinici inizia con aspartatocarbamil fosfato PRPP l aspartato, carbamil fosfato e PRPP * * La formazione del carbamil fosfato è catalizzata dalla carbamil fosfato sintetasi II (citoplasmatica) diversa dalla carbamil fosfato sintetasi I vista nel ciclo dellurea * chinasi citidina sintetasi 2 ATPGln2 ADP Uridina 5-trifosfato (UTP)Citidina 5-trifosfato (CTP) Glu

36 36 I nucleotidi difosfato sono i precursori dei deossinucleotidi ADP, GDP CDP, UDP dADP, dGDP dCDP, dUDP

37 37 Biosintesi del timidilato (dTMP) FdUMP Metotrexato Trimetoprin

38 38 Meccanismo di azione della timidilato sintasi Substrato suicida

39 Analogo 39 Chemioterapia con pro-farmaci analoghi di basi e nucleosidi Strategia chemioterapica che sfrutta le vie di riutilizzazione delle basi e nucleosidi purinici e pirimidinici

40 RNADNA CTP dUDP dCTP CMPUMP UDP UTP dCMP dCDP dUTP dUMPdTMP dTDP dTTP CDP CRURCdRUdRTdR U T Membrana cellulare H2OH2ONH 3 H2OH2O Vie di riutilizzazione delle pirimidine (1) Sintesi de novo 40

41 RNADNA CTP dUDP dCTP CMPUMP UDP UTP dCMP dCDP dUTP dUMPdTMP dTDP dTTP CDP CRURCdRUdRTdR U T Membrana cellulare H2OH2ONH 3 H2OH2O U H O NH 2 N H N H Es: riutilizzazione delluracile Sintesi de novo Vie di riutilizzazione delle pirimidine (2) 41

42 RNADNA CTPdCTP CMP dCMP dCDP dUTP dTMP dTDP dTTP CDP CRCdRUdRTdR T H2OH2ONH 3 H2OH2O NH 2 H N N O H F 5F-U 5F-U 5F-UR 5F-UMP 5F-UDP 5F-UTP 5F-dUDP 5F-dUMP Sintesi de novo Azione farmacologica del 5-fluorouracile 42


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