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Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova 1 Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte.

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1 Alberto Burlina-Andrea Bordugo U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie-Dipartimento di Pediatria Padova 1 Le malattie rare/metaboliche rappresentano tutte insieme un problema relativamente frequente: i segnali dallarme per sospettarle

2 OUTLOOK LE MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE la difficoltà del percorso diagnostico IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO eta dinsorgenza sintomatologia IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO lesame di laboratorio di routine gli esami metabolici

3 DISORDERS WITH ACUTE INTOXICATION (150pts) UCD : 61 OA : 45 MSUD: 14 AA :20 ENERGY METABOLISM DISORDERS (80 pts) PC e PDH :4 RCD: 26 FAO: 15 GSD & HI :35 Division of Metabolic Diseases - Padua ( ) 3 Anche se considerate rare, le malattie metaboliche ereditarie sono causa frequente di patologia cronica ad alta complessità assistenziale Mastroiacovo, Una Pediatria per la società che cambia,2007

4 ETA DINSORGENZA SINTOMATOLOGIA IL PERCORSO DIAGNOSTICO CLINICO

5 5 I a REGOLA : TIMING

6 RITARDO DI CRESCITA STATURO-PONDERALE Vomiti ripetuti Epatopatia con aumento delle transaminasi cardiomiopatie ipetrofiche RITARDO DI SVILUPPO PSICOMOTORIO Micro/macrocefalie inspiegabili Danno neurologico Convulsioni: recidivanti / resistenti al trattamento altri sintomi neurologici Movimenti anomali (distonia, tremori) Disturbi della marcia / atassia intermittente Ipotonia muscolare, crampi Disordini fluttuanti dello stato di coscienza Dismorfismi cranio-facciali EPISODIO TIPO ALTE NEFROLITIASI e nefropatie 6 IIa REGOLA : SINTOMATOLOGIA

7 III a regola : esame obiettivo Lysosomal disorders 7 Mucolipidosis type II Peroxisomal disorders Disorders of cholesterol synthesis Zellweger syndrome SLO syndrome

8 IL PERCORSO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO Esami di routine di laboratorio Esami di laboratorio metabolici

9 organic acids NH 4 + Urea Urea cycle protein amino acids Difetti del ciclo dellurea ACIDURIE ORGANICHE 13/01/20149 VALORI NORMALI : < 80 MOL/l VALORI DUBBI ( < 200 mol/l ) Acido valproico e tossine Herpes simplex ( neonato) insuff epatica VALORI METABOLICI: > 200 mol/L AMMONIEMIA

10 Encefalopatia iperammoniemica UCD Muscle Kidney Increase of Ammonia Glia Neurons Ammonia Glutamine Glutamine Glutamate Ammonia Glutamine Ammonia Synthesis Ammonia Excretion ATP NMDA activation Edema Energetic def Neuronal damage Ammonia >1000 umol Hyperammonemia >12-24h Loss of symbiotic relationship between astrocytes/neurons Glia Neurons Ammonia Glutamine Glutamine Glutamate ATP NMDA activation Edema Energetic def Neuronal damage

11 IPERINSULINISMO Comparsa Erratica, permanente IPOGLICEMIA Post prandiale IPERINSULINISMO GALATTOSEMIA Epatomegalia A digiuno Si No Metaboliti Lattato Chetosi A digiuno Post prandiale Digiuno breve: GSD Ia e Ib Digiuno lungo: FBP, FAO (Tutte con acidosi) GSD III ( CK) GSD VI, IX No acidosi Si No Ipoglicemia chetotica Glicogeno sintetasi MCAD, SCAD Difetti chetolisi (con chetoacidosi) Ossidazione degli acidi grassi Difetti chetogenesi Iperinsulinismo J.M. Saudubray, 2012

12 ANION GAP LATTATO > 2.5 MMOL/l ( ESCLUDERE MALATTIE CARDIACHE ED IPOSSIA) Lattato & anion gap 13/01/ ANION GAP 8-16

13 Permanente con segni neurologici Solo nella fase post prandiale Solo a digiuno con ipoglicemia Ipoglicemia chetotica a digiuno Segni neurologici Gluconeogenico Difetti enzimatici Difetti energetici L/P Alto Normale o basso Difetti catena respiratoria PC PDH Piruvato carrier Glicogenosi tipo III Glicogeno sintetasi Alto: Catena respiratoria, Piruvato carbossilasi Basso: Piruvato desidrogenase Glucosio 6 fosfatasi Deficit fruttosio bifosfatasi Ossidazione degli acidi grassi, Catena respiratoria LATTATOLATTATO

14 14 QUANDO NON SOSPETTARE UNA MALATTIA METABOLICA EREDITARIA Sintomo isolato o multiorgano Decorso clinico statico o progressivo RITARDO MENTALE LIEVE RITARDO DEL LINGUAGGIO ISOLATO E PRECOCE SCARSA CRESCITA ( altezza e c.c. normale) INFEZIONI FREQUENTI CONVULSIONI OCCASIONALI ( con febbre) SINDROMI EPILETTICHE Nyhan WL,Inherited Metabolic Diseases,2010

15 SATHYA Peso 3740 g. Allattamento materno 2° gg: qualche rigurgito ma DIMESSO 3° gg: vomiti ripetuti, latte materno ( poco) 7° gg Venerdì pomeriggio: peso 3300 g; vomito e sopore SEPSI ? emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina Pancitopenia – lieve acidosi : attesa esami -comatoso

16 emocromo, elettroliti,glicemia,emogas,PCR, ricerche virali, fibrinogeno, FDP,emocultura,troponina + AMMONIO – CHETONI - ANION GAP = NH3: 845 mg/dl ANION GAP : 25 chetoni : ++++ Propionico acidemia Acidi organici urinari – acilcarnitine plasmatiche

17 ANAMNESI FAMILIARE Non consanguineità dei genitori Non patologie rilevanti nel gentilizio 34 anni 6 anni3 anni20 mesi MAIA, d.n. 02/12/2008

18 SVILUPPO PSICOMOTORIO 6 mesi di vita : Controllo del capo incerto Non mantiene la posizione seduta Sorriso e vocalizzi regolari CRESCITA PN 2740 g (10°-25°%ile) L 48 cm (25°-50°%ile) CC 34 cm (50°-75°%ile) crescita dal 4° al 6° mese di vita ( 3° PERCENTILE)

19 ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO VOMITI RIPETUTI RIFIUTO DI ALCUNI CIBI Esami di laboratorio : ANEMIA MEGALOBLASTICA, IPERURICEMIA

20 ARRESTO DI CRESCITA LIEVE RITARDO PSICOMOTORIO VOMITI RIPETUTI RIFIUTO DI ALCUNI CIBI Esami di laboratorio

21 La Diagnosi

22 Laboratorio specialistico AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI & MUCOPOLISACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero) DOSAGGIO ENZIMATICO ANALISI MOLECOLARE 22 PERCORSI DIAGNOSTICI

23 AMINOACIDI ACIDI ORGANICI ACILCARNITINE

24 Profilo CDGS Profilo normale DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE

25 MALATTIE DA ACCUMULO : decorso cronico, lentamente progressivo, spesso con diversi organi interessati MALATTIE DEL METABOLISMO INTERMEDIO presentazione acuta o a decorso intermittente, scatenate da digiuno, infezioni, cambiamento dalimentazione MALATTIE DEL METABOLISMO ENERGETICO o poco sintomatiche in epoca pediatrica ma che si presentano clinicamente età adulta. lisosomopatie,perossisomi,CDG, difetti del colesterolo, difetti di trasporto aminoacidopatie,acidurie organiche,difetti dei carboidrati mitocondriopatie,difetti β ossidazione acidi grassi,difetti del metabolismo del piruvato 25 MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

26 Alice Anamnesi familiare. - Genitori non consanguinei. - Cugino di terzo grado affetto da malattia di tipo genetico- neurologico non ben precisata. Anamnesi patologica.TC urgente (41SG) per riscontro di bradicardia al tracciato cardiotocografico. Alla nascita: PN 2990 gr (3-10%ile). Apgar 7 al 1 e 9 al 5. FC 65bpm. ECG ( ): estrema deviazione assiale destra con marcata alterazione della ripolarizzazione. Rx torace ( ): cardiomegalia con ipoafflusso polmonare. Ecocardio ( ): marcata ipertrofia biventricolare.

27 ECG: Bradicardia sinusale. FC 75bpm. PR corto 0.08 sec. Asse del QRS +120°. Alti voltaggi settali. T negative da V1 a V6. E.O. allingresso. P.C. 2905gr; FC 70bpm; Sat. O2 100%; PA 65/43mmHg Cuore: toni validi, bradicardici, soffio sistolico 1/6. Polsi presenti ai quattro arti. Tono muscolare discreto.

28 ECG Deviazione assiale a +120° Alti Voltaggi settali PR corto 0.08 sec SOSPETTA CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA CONGENITA

29 Esami ematochimici: AST: ( : 118 U/L) ; ( : 200 U/L) ALT ( : 68 U/L); ( : 99 U/L) CPK: ( :1013 U/L (di cui MM 95%); ( : 731 U/L). ECOCARDIO: Marcata ipertrofia concentrica del ventr. sx con riduzione della cavità e non segni di ostruzione subaortica. Funz. ventricolare buona. FE 79%. EMG ( ): segni di miotonia a tutti i muscoli esaminati e solo in alcuni punti fa sospettare la possibilità di una sofferenza muscolare primitiva.

30 Oligosaccaridi urinari Glc4 GMD2 AliceC Anion gap : 15 mmol/L. Acido lattico: 1.5 mmol/L Ammonio: 46 ug/dL Profilo acilcarnitine:nella norma Sialotransferrine: nella norma Ac. Organici urinari: nella norma. Indagini metaboliche

31 Indagini Genetiche Alice D645N Glycosylation sites aa position at exon boundaries Active site Esame della sequenza genomica del gene GAA (alfa 1-4 glucosidasi): Mutazione missenso nellesone 14, 17q25.2-q25.3 c G>A che comporta la sostituzione aminoacidica D645N. Questa mutazione e associata a fenotipo severo. GAA protein

32 TEST SPECIFICI ( guidati dal sospetto clinico) AMINO ACIDI (plasma e urine) ACIDI ORGANICI (urine) ACILCARNITINE (plasma) VLCFA (plasma) DOSAGGIO OLIGOSACCARIDI (urine) DOSAGGIO PURINE E PIRIMIDINE (urine) DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (siero) TEST METABOLICI III LIVELLO

33 DEFICIT DELLE GLICOPROTEINE

34 LABORATORIO : DOSAGGIO SIALOTRANSFERRINE (SIERO)

35 Malattie da accumulo -mucopolisaccariosi -mucolipidosi -sfingolipidosi -glicoproteinosi DIAGNOSI : -urine per muco e oligosaccaridi -dosaggio enzimatico

36 OMOCISTINURIA OMOCISTINA TOTALE PLASMATICA ( NO AMINOACIDI!)

37 37


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