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Nicoletta Zilembo Oncologia Medica 2 Istituto Nazionale Tumori Milano GLI INIBITORI DELL'AROMATASI: QUALI, QUANDO e PERCHE' Roma, 19 febbraio 2005.

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1 Nicoletta Zilembo Oncologia Medica 2 Istituto Nazionale Tumori Milano GLI INIBITORI DELL'AROMATASI: QUALI, QUANDO e PERCHE' Roma, 19 febbraio 2005

2 POSTMENOPAUSA PREMENOPAUSA Gonadotropine (FSH + LH) ACTH Surrenali Ipofisi Prolattina ormone della crescita Estrogeni (aromatasi) Corticosteroidi Progesterone Androgeni Estrogeni Conversione periferica (aromatasi) Ovaio Progesterone Sedi di produzione degli estrogeni

3 Estrogeni: Meccanismo dAzione Trascrizione - mRNA - proteine ERER ERE Promoter Gene E COREGOLATORIAttivatoriRepressori modificazioni conformazionali Dimero RECETTORI RE Legando Estrogeni o SERM DNA Osborne, JCO, 2000

4 Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina Ovariectomia Castrazione radiologica Androgeni Estrogeni di sintesi Progestinici Irradiazione ipofisaria Surrenectomia Ipofisectomia Antiestrogeni Inibitori Aromatasi LHRH agonisti Antiprogestinici Antiestrogeni puri (SERDs) SERMs 3° Beatson Courmelles Ulrich Haddow Esher Douglas Huggins Luft Cole Griffiths Klijn Romieu Howell Baselga

5 GLI INIBITORI DELL'AROMATASI Aminoglutetimide Formestane Exemestane Letrozolo Anastrozolo NON selettivo Selettivo Selettivi & Potenti

6 SELETTIVITÀ IN VITRO EstrogeniGlucocorticoidiMineralcorticoidi

7 STRUTTURA DEGLI INIBITORI DELL AROMATASI STRUTTURA STEROIDEANON STEROIDEA MECCANISMO Tipo I Blocco suicida Tipo II Blocco P-450 Exemestane Formestane Aminoglutetimide Anastrozolo Letrozolo

8 MECCANISMO D'AZIONE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Citocromo P450 Androgeno Estrogeno Inattivatori di Tipo I (steroidei). Si legano al substrato in modo "suicida" (formestane, exemestane) Molecola Aromatasica Inibitori di Tipo II (non steroidei). Si legano al citocromo P450 in modo revesibile (aminoglutetimide,anastrozolo, letrozolo) NADP+ NADPH Da Textbook of Breast Cancer, 1997 (mod)

9 Inibizione dell'Aromatasi: incubazione di culture di fibroblasti di ca mammario umano Attività aromatasica (% di controllo) Inibitori dell'Aromatasi Inattivatori dell'Aromatasi

10 Linibizione dellaromatasi riduce i livelli degli estrogeni circolanti Lentità della riduzione può essere espressione del grado di attività Differenze significative tra i diversi inibitori (?) ESTRONE (E1) ESTRADIOLO (E2) ESTRONE SOLFATO (E1S) STEROIDEINON STEROIDEI ABBATTIMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI

11 Tutti gli Inibitori dellAromatasi abbassano i livelli di E1, E2 ed E1S La risposta clinica NON è correlata solamente alla soppressione degli estrogeni E2 (pg/ml) sett. 4-OHA 250 mg

12 STATO RECETTORIALE ESTROGENI/PROGESTERONE (RE/RP) E RISPOSTA AGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Miller, Proceeding of the 2003 Gleneagles Conference Risposta Non Risposta RE alto6 (43%)8 RE scarso0 (0%)8 RP + 46 (88%)6 RP -4 (57%)3

13 Bonneterre, Cancer, 2001 Follow-up Mediano di 18 mesi RisposteAnastrozolo 1 mg (n = 511) (%) Tamoxifen 20 mg (n = 510) (%) RC RP RO (RC+RP) SD > 6 m SD < 6 m CB (RC+RP+ SD > 6 m) PD

14 Bonneterre, Cancer, 2001

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17 Letrozole (n = 453) Tamoxifen (n = 454) No. of Patients % No. of Patients % OR (CR+PR) CR PR Clinical benefit CR+PR+NC > 24 wks Progression of disease Not assessable * *Includes patients with blastic bone–only lesions who were assessable for progression of disease only and patients with incomplete or partial tumor assessments throughout study participation. Best Objective Tumor Responses

18 Time to progression: for letrozole (n = 453), the median TTP was 41 weeks (9.4 months); for tamoxifen (n = 454), median TTP was 26 weeks (6.0 months). P < Weeks LTZ (n = 453) Weeks TAM (n = 454) Hazards Ratio 95% CI P Median TTP Median TTF Median duration overall response * Median clinical benefit * *Calculated from date of randomization.

19 0.04 6,.5 3,6 2,0 1,0 NS Gli Studi di I Linea:T ollerabilità Anastrozolo e Letrozolo vs Tamoxifene % % Bonneterre, Cancer, 2001Mouridsen, JCO, 2001

20 EXEMESTANETAMOXIFEN N° Paz.ITT (n=61), % Valutabili (n=56), % N° Paz.ITT (n=59), % Valutabili (n=57), % OR RC RP NC<6m NC>6m CB PD NV MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003

21 MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003 EXEMESTANE (61 paz.)TAMOXIFEN (59 paz.) N° con malattia dominante N° responders (%) N° con malattia dominante N° responders (%) Viscerale3211(34)358(23) Osso198(42)192(11) Tessuti molli106(60)50(0) RE+5123(45)499(18) RE-, RPg+60(0)51(20) RE/RPg nn42(50)50(0)

22 First Line Hormonal Treatment for Metastatic Breast Cancer with Exemestane(E) or Tamoxifen(T) in Postmenopausal Patients – A Randomized Phase III Trial of EORTC Breast Group Paridaens, ASCO, 2004 mesi PFS, HR: % Risposte Obiettive 382 paz E=190; T=192

23 Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial Ellis, JCO, 2001 RO (%) * * * significativo Nelle pazienti RE+/RPg+ - LTZ è più attivo di TAM - Un maggior numero di paz ha CH conservativa con LTZ (48 vs 36%) Se anche ErbB1 / 2 + le risposte sono : - 15/17 per LTZ (p=0.02) - 4/19 per TAM (ns)

24 Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della aromatasi vs Megestrolo Acetato Exemestane 25 mg Megestrolo acetato 160 mg Letrozole 0,5 mg Megestrolo acetato160 mg Arimidex 1 mg Disegno dello studio: multicentrici internazionali di Fase III Criteri di eligibilità: paz. in postmenopausa con ca. mammario avanzato in progressione al tamoxifene R Arimidex 10 mg R R Letrozole 2,5 mg

25 Gli Studi di II Linea: confronto verso il Megestrolo Acetato * significativo Buzdar, JCO, 2001 * * * * * * * *

26 Aromasin group (events/n = 100/366) MA group (events/n = 130/403) 23% (P=0.046 Relative risk reduction rate P=0.039 Log-rank probability % or more patients survived Median OS (wk) MA group Aromasin group Probability Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol (7): Weeks EXEMESTANE aumenta significativamente la sopravvivenza globale (OS)

27 Exemestane n=65 (%) Anastrozolo n=65 (%) RE+/PgR+ (%)94/7294/62 Metastasi Viscerali Fegato Polmone > 3 sedi 41(63) 38(58) 19(29) 36(55) 22(34) Valutabili (n=63) RC21 RP512 CB24 (38)29 (46) TTP mediano (m)44.5 A Comparative Study of Exemestane vs Anastrozole in Post- Menopausal Breast Cancer Subjects with Visceral Disease Cameron, ASCO 2004

28 STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI CROSS-RESISTENZA STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, paz trattati con exemestane 25 mg dopo aminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolo241 paz trattati con exemestane 25 mg dopo aminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolo in PD dopo almeno 8 sett. di trattamentoin PD dopo almeno 8 sett. di trattamento recettori positivirecettori positivi

29 STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI CROSS-RESISTENZA STEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, 2000 % Sett.

30 USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol ABCABC No previous antiaromatase Previous exemestane Previous letrozole or anastrozole Exemestane 25 mg/d Letrozole or anastrozole Exemestane 25 mg/d

31 USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI: EFFICACIA Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol L/A EE L/A 11 (45.8)1 (10.0)9 (28.1)PD, n (%) 6 (25.0)4 (40.0)15 (46.9)Clinical Benefit, n (%) 5 (20.8) 3 (30.0)9 (28.1) SD 24 wks, n (%) 1 (4.2)1 (10.0)6 (18.7)PR, n (%) Group C n = 24* Group B n = 10 Group A n = 32 E = exemestane; L = letrozole; A = anastrozole *Letrozole = 12 pts, anastrozole = 12 pts

32 Il ruolo di exemestane nella terapia aromatasica sequenziale Exemestane ha dimostrato efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una progressione di malattia a seguito di trattamento con inibitori dellaromatasi non steroidei Pazienti trattate inizialmente con exemestane possono ottenere benefici clinici con un successivo trattamento con letrozolo o anastrozolo La mancanza di resistenza crociata tra agenti antiaromatasici steroidei e non-steroidei sembra essere indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati; la sequenza ottimale richiede ulteriori approfondimenti in sperimentazioni di confronto diretto. Il favorevole profilo tossicologico di exemestane lo rende una interessante alternativa alla chemioterapia per quelle pazienti ricadute dopo precedenti terapie ormonali.

33 Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato C.K. Osborne, JCO, 2002 (random, doppio cieco) 206 paz F/ 194 paz A > 95% TAM adiuvante oppure 1° linea > 85% ER e/o PgR + Follow-up mediano: 16.8 mesi OR: F 17.5%, A 17.5% CB: F 42.2%, A 36.1% A. Howell, JCO, 2002 (random, open) 222 paz F/ 229 paz A > 97% TAM adiuvante oppure 1° linea > 73% ER e/o PgR + Follow-up mediano: 14.4 mesi OR: F 20.7%, A 15.7% CB: F 44.6%, A 45.0%

34 Time to progression (months) Proportion not progressed Fulvestrant 250 mg Anastrozole 1 mg 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1, Median TTP:Fulvestrant5,5 months Anastrozole4,1 months Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: Tempo alla Progressione

35 ASCO Technology: Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2004 Winer EP, JCO, 2005 The Panel believes that optimal adjuvant hormonal therapy for a postmenopausal woman with receptor-positive breast cancer includes an aromatase inhibitor as initial therapy or after treatment with tamoxifen. Women with breast cancer and their physicians must weigh the risks and benefits of all therapeutic options.

36 Sequencing of Endocrine Therapy in Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Ingle, Clin Cancer Res, 2004

37 Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced Breast Cancer Forward, Br J Cancer, paz in PD dopo trattamento con G + TAM ( durata mediana della risposta parziale 52.5 mesi e della SD 23 mesi ) 14 paz con RE+ Goserelin: 3.6 mg ogni 28 gg Anastrozolo: 1 mg/die E2 (pmol/l) mesi G+TAMG+ANA Risposta N.paz RP 1 SD 11 PD 4 Durata mediana CB 17 mesi (range 6-47)

38 CONCLUSIONI: dalla Target Therapy alla Taylored Therapy Gli Inibitori dell'Aromatasi sono farmaci di scelta nella malattia avanzata in postmenopausa; il loro impiego in premenopausa rimane da studiare La sequenza e la scelta dei diversi Inibitori è condizionata: a) dalla struttura chimica (IA-S; IA-NS) b) dal precedente trattamento (anche adiuvante) Il TAM rimane un farmaco importante ma il suo uso sarà più selettivo I risultati degli studi biologici saranno utili ad individuare variabili con significato prognostico/predittivo per la scelta di una terapia sempre più personalizzata


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