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Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso in due tipi: a)DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI lentità del danno dipende sempre dalla.

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2 Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso in due tipi: a)DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI lentità del danno dipende sempre dalla dose e dalla durata del contatto e si verifica come conseguenza di proprietà comuni a molte sostanze chimiche quali quelle di provocare: - variazioni del pH - solubilizzazione di costituenti cellulari - denaturazione delle proteine b) DANNO SELETTIVO DA AGENTI CHIMICI si verifica quando gli agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare provocandone la riduzione o la perdita della funzione. Gli agenti chimici responsabili di questo tipo di danno sono detti VELENI o TOSSICI.

3 Sostanze tossiche naturali: VELENI ANIMALI

4 Sostanze tossiche naturali: VELENI FUNGINI

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6 Rischi differenziali

7 INQUIINANTI ALLAPERTO : Malattie apparato Respiratorio

8 PRINCIPALI DANNI DA TOSSICI PROFESSIONALI

9 Sostanza chimica (VELENO o TOSSINA) reazione specifica con strutture chimiche biologicamente importanti lesione della funzione LAZIONE TOSSICA DIPENDE STRETTAMENTE DALLA DOSE: in pratica ogni sostanza chimica può essere un veleno purchè somministrata nella dose giusta (es. farmaci). Dose Minima Letale: quantità minima che è capace di uccidere tutti gli animali di una determinata specie e di un determinato peso in un determinato tempo. Dose Letale 50% (DL 50 ): quantità minima che è capace di uccidere il 50% degli animali trattati, tutti appartenenti alla stessa specie, in un dato tempo.

10 Tossicità acuta provocata da una dose singola Tossicità cronica somma di piccole azioni tossiche ripetute per molto tempo Nel valutare lazione tossica di una sostanza assume grande importanza anche la via di somministrazione, che può influenzare: - la DL50 - il tempo di comparsa dei sintomi - la gravità dei sintomi - la natura dei sintomi

11 Meccanismi di difesa contro lazione tossica delle sostanze chimiche - vomito, diarrea, emorragia - pannicolo adiposo sottocutaneo sottrae al sangue quantità non indifferenti di tossici quando questi siano solubili nei grassi e abbiano un coefficiente di ripartizione fra acqua e grassi nettamente spostato a favore dei secondi (es. DDT spiccata solubilità nei grassi molto poco tossico per i mammiferi ma estremamente velenoso per gli insetti) - reazione con strutture meno importanti che impediscono il contatto con strutture di importanza vitale (es. denaturazione delle proteine) - potere tamponante dei liquidi biologici - sostanze antiossidanti - trasformazione della struttura chimica della sostanza tossica al fine di renderla più facilmente eliminabile o comunque meno tossica a) di tipo demolitivo b) combinazione con altre sostanze SINTESI PROTETTIVE

12 PERCHE SI SONO EVOLUTI I SISTEMI METABOLICI PER LA DEGRADAZIONE DEGLI XENOBIOTICI? UNA DELLE PIU COMUNI SORGENTI DI XENOBIOTICI E RAPPRESENTATA DAI VEGETALI DELLA DIETA. MOLTE PIANTE CONTENGONO SOSTANZE CHIMICHE CON PROPRIETA TOSSICHE FITOALLEXINE. Es. FUNGHI VELENOSI GLI ANIMALI (SOPRATTUTTO VEGETARIANI) DOVENDO NUTRIRSI NECESSARIAMENTE DELLE PIANTE CHE SI TROVANO NEL LORO AMBIENTE HANNO DOVUTO SVILUPPARE, PER POTER SOPRAVVIVERE, LA CAPACITA DI METABOLIZZARE E RENDERE NON PERICOLOSE TALI SOSTANZE.

13 PRINCIPALI SORGENTI DI ESPOSIZIONE A XENOBIOTICI PER LUOMO. - INQUINAMENTO AMBIENTALE - ADDITIVI ALIMENTARI - PRODOTTI COSMETICI - PRODOTTI CHIMICI PER LAGRICOLTURA - FARMACI POICHE MOLTI FARMACI DERIVANO DA SOSTANZE CHIMICHE DI ORIGINE VEGETALE, NON DEVE SORPRENDERE CHE I FARMACI VENGANO METABOLIZZATI DAGLI STESSI SISTEMI ENZIMATICI CHE SI SONO EVOLUTI PER DEGRADARE GLI XENOBIOTICI DI ORIGINE NATURALE.

14 LA MAGGIOR PARTE DEGLI XENOBIOTICI E COSTITUITA DA SOSTANZE LIPOFILE CHE, SE NON VENISSERO METABOLIZZATE, NON POTREBBERO ESSERE EFFICACEMENTE ELIMINATE E QUINDI TENDEREBBERO AD ACCUMULARSI NELLORGANISMO CON CONSEGUENTI EFFETTI TOSSICI. IN GENERALE, QUINDI, LO SCOPO PRINCIPALE DEL METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI E QUELLO DI TRASFORMARE QUESTE SOSTANZE IDROFOBICHE IN PRODOTTI CHE POSSANO ESSERE FACILMENTE ESCRETI CON LE URINE O CON LA BILE.

15 SOSTANZA TOSSICA METABOLITA PRIMARIO METABOLITA SECONDARIO REAZIONI DI FASE I - idrolisi - riduzione - ossidazione REAZIONI DI FASE II - coniugazioni con ac. glucoronico o ac. solforico - coniug. con aminoacidi - metilazione ESCREZIONE NELLE URINE, NELLE FECI O ATTRAVERSO LA BILE

16 N.B. Esistono anche trasformazioni metaboliche che provocano un aumento della tossicità di una sostanza a) attraverso la degradazione della sostanza di partenza b) mediante la combinazione del tossico con sostanze prodotte dallorganismo sintesi letale

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18 Enzimi di fase I Cancerogeno terminale

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21 I RADICALI LIBERI sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nellorbita più esterna. SONO INSTABILI SONO MOLTO REATTIVI TENDONO AD AVVIARE REAZIONI A CATENA e - spaiato

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23 Come si formano i radicali liberi? A) Lenergia fornita dallambiente può scindere il legame covalente fra due atomi (scissione omolitica) in modo tale che un elettrone rimane attaccato ad una delle due parti. Es. RADIOLISI DELLACQUA H 2 O radiazione H + OH OH + OH H 2 O 2 H + H H 2 H + H 2 O 2 OH + H 2 O OH + H 2 H + H 2 O

24 O H H hνhν O H H SCISSIONE OMOLITICA: lenergia trasportata dalla radiazione ionizzante rompe il legame covalente fra latomo di ossigeno e uno degli atomi di idrogeno elettroni spaiati

25 B) Reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i normali processi metabolici. Gli atomi più suscettibili possono catturare un elettrone (anche in assenza di una sorgente esterna di energia) che, per esempio, deriva dalla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni. Laccettore principale di elettroni derivanti dalla catena respiratoria è lossigeno. PARADOSSO DELLOSSIGENO: lossigeno è indispensabile per la vita, ma è anche tossico; nessun animale che respiri può sopravvivere in presenza di ossigeno puro. Durante la normale respirazione lossigeno viene sequenzialmente ridotto dallaggiunta di quattro elettroni per formare H 2 O.

26 C) I metalli di transizione (es. Fe, Cu, Zn), che possono cambiare valenza, partecipano ai trasferimenti di elettroni come accettori o donatori; quando si trovano liberi nei tessuti continuano a svolgere tale funzione e generano radicali liberi in modo incontrollato. Es. Reazione di Fenton H 2 O 2 + Fe 2+ OH + OH - + Fe 3+ Poiché la maggior parte del Fe intracellulare libero è nella forma ferrica (Fe 3+ ) deve essere prima ridotto alla forma ferrosa (Fe 2+ ) per poter partecipare alla reazione di Fenton. Tale riduzione può essere aumentata in presenza di superossido: O Fe 3+ O 2 + Fe 2+ Nellinsiema si ha la cosiddetta reazione di Haber-Weiss catalizzata dal ferro: Reazione di Haber-Weiss O H 2 O 2 Fe OH + OH - + O 2

27 D) Metabolismo enzimatico di sostanze chimiche esogene e farmaci. Es. Scissione omolitica del tetracloruro di carbonio CCl 4 P 450 CCl 3 + Cl - E) L NO (ossido di azoto), un importante mediatore chimico generato da cellule endoteliali, macrofagi, neuroni e altri tipi cellulari, può agire come radicale libero e può essere trasformato in ONOO - (anione perossinitrito) NO 2 NO 3

28 Bersagli: - lipidi - carboidrati - proteine - acidi nucleici Conseguenze: - distorsione molecole - rottura molecole - formazione di legami crociati (cross-linking) Nellazione dei radicali liberi si possono distinguere tre fasi: innesco - propagazione - arresto

29 A) INNESCO: consiste nella formazione di RL con uno dei meccanismi descritti precedentemente. R-R R + R B) PROPAGAZIONE: reazione di trasferimento del radicale su altri atomi o gruppi. R + QH RH + Q R + Q-Q R-Q + Q N.B. Il numero dei RL prima e dopo la reazione rimane invariato. C) ARRESTO: la catema di reazioni termina quando i radicali che si propagano vengono rimossi per ricombinazione casuale con altri radicali di altre catene. R + R R-R R + Q R-Q R + ROO ROOR

30 Leffetto finale dellattacco radicalico è una LESIONE MOLECOLARE

31 Esistono due principali linee di difesa: - ENZIMI ANTIOSSIDANTI (che eliminano i due reagenti principali, il radicale superossido e il perossido di idrogeno, cosicchè essi non possono più reagire attraverso la reazione di Haber-Weiss e produrre il pericolosissimo radicale OH - SOSTANZE ANTIOSSIDANTI: possono bloccare le reazioni di formazione (innesco) dei radicali liberi oppure inattivare (scavenge scavengers) i radicali conducendo a reazioni di arresto. a) IDROSOLUBILI ac. ascorbico (vit. C); glutatione b) LIPOSOLUBILI vitamina E (alfa-tocoferolo); beta-carotene (precursore della vitamina A) SUPEROSSIDO CATALASI GLUTATIONE DISMUTASI (SOD) PEROSSIDASI O O 2 + 2H H 2 O 2 H 2 O 2 + H 2 O 2 2 H 2 O + O 2 H 2 O GSH GSSG + 2 H 2 O 2 OH + 2 GSH GSSG + 2 H 2 O

32 La produzione di radicali liberi può indurre danno cellulare a diversi livelli. LA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI PUO INDURRE DANNO CELLULARE A DIVERSI LIVELLI

33 …. ED ESSERE ALLA BASE DI GRAVI PATOLOGIE

34 Cause fisiche: i Traumi

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36 Cause fisiche: Le Radiazioni

37 RADIAZIONI propagazione ondulatoria di energia nello spazio di natura corpuscolare o elettromagnetica ALTERAZIONI STRUTTURA ATOMICA EFFETTI A LIVELLO CHIMICO LESIONE BIOLOGICA

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40 Raggi α (nuclei di elio) massa 4 carica 2+ NATURALIRaggi β (e - ) massa trascurabile carica 1- Raggi γ (onde elettromagnetiche) ARTIFICIALI Raggi X (vengono generati quando un fascio di elettroni colpisce un bersaglio nel vuoto) La λ dei raggi X dipende dal voltaggio usato per accelerare il fascio di elettroni Es. 70 kv raggi molli (poco penetranti) 250 kV raggi più duri milioni di V radioterapia dei tumori

41 CURIE attività di 1 g di radio che si trasforma mediante emissione di particelle α in radon con un tempo di dimezzamento di 1620 anni (1C = 3.7x10 11 disintegrazioni al secondo) ROENTGEN quantità di radiazione X o γ che libera 1 unità elettrostatica di coppie cariche +/- in 1 cm 3 di aria a t e p standard (unità che si riferisce alla quantità di ionizzazione prodotta nellaria) (1R = 83 erg/g di aria) RAD (radiation adsorbed dose) definisce gli erg di energia assorbiti da un tessuto quando è colpito da radiazioni (1 rad = 100 erg/g) GRAY dose assorbita da 1 Kg di tessuto quando lenergia impartita alla materia dalle radiazioni ionizzanti è di 1 Joule per Kg r.e.m. (roentgen equivalent man) descrive leffetto biologico prodotto da un rad di radiazione ad alta energia (quantità di radiazioni di qualsiasi tipo che produce lo stesso effetto biologico di 1 R nelluomo)

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43 ATTRAVERSANDO LA MATERIA LE RADIAZIONI CEDONO ENERGIA CHE VIENE ASSORBITA DAGLI ATOMI E DALLE MOLECOLE E PORTA A TUTTA UNA VARIETA DI EVENTI CHIMICO-FISICI. IONIZZAZIONE = espulsione di un elettrone dallorbita più periferica Gli effetti chimico-fisici sono diversi a seconda del tipo di radiazione: raggi β poco penetranti raggi α potere penetrazione minimo raggi X e γ grande penetrazione (tanto quanto è λ)

44 Si distinguono unazione DIRETTA (meno probabile) ed unazione INDIRETTA (attraverso lazione sullacqua, più probabile). AZIONE INDIRETTA RADIAZIONE RADIOLISI DELLACQUA FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI DANNO ALLE MACROMOLECOLE BIOLOGICHE

45 Se la dose è molto alta (>10000 r) morte immediata delle cellule (morte interfasica). Effetti a livello cellulare: - inibizione sintesi DNA - mitosi rallentata - sintesi scoordinata DNA cellule giganti - anomalie mitosi rottura cromosomi - rallentamento velocità di crescita Le cellule sono più sensibili al danno da radiazioni durante la meiosi.

46 NON TUTTE LE CELLULE SONO UGUALMENTE SENSIBILI AL DANNO DA RADIAZIONI LA SENSIBILITA DELLE CELLULE ALLE RADIAZIONI E DIRETTAMENTE PROPORZIONALE ALLA LORO ATTIVITA RIPRODUTTIVA E INVERSAMENTE PROPORZIONALE AL LORO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE

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49 Conseguenze non-neoplastiche delle radiazioni

50 TUMORI DA RADIAZIONI

51 Le radiazioni eccitanti non sono assorbite con uguale intensità da tutte le sostanze (spettro dii assorbimento) Radiazioni INFRAROSSE sono assorbite specialmente dai corpi scuri (melanina) ed hanno essenzialmente un effetto termico λ > 320 nm praticamente non assorbite dai tessuti Radiazioni ULTRAVIOLETTE 300 < λ < 250 nm effetto biologico 265 nm DNA 280 nm proteine Effetti patologici della radiazione solare: - eritema solare- ipercheratosi - iperpigmentazione- congiuntivite da UV - tumori cutanei

52 Il bersaglio fondamentale delle radiazioni ultraviolette è il DNA Formazione dei DIMERI DI TIMINA

53 Lo xeroderma pigmentoso è una malattia ereditaria autosomica recessiva ed è causata da mutazioni dei geni che codificano per proteine coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA. I pazienti affetti da questa malattia sono ipersensibili alle radiazioni UV e sviluppano con alta incidenza epiteliomi e melanomi, se si espongono al sole.

54 RIPARAZIONE ENZIMATICA DEI DIMERI DI TIMINA NEL DNA.

55 Cause fisiche: lEnergia Elettrica

56 Lintensità e il tipo di danno indotti dalla CORRENTE ELETTRICA dipendono da alcuni parametri fisici: - A parità di voltaggio e amperaggio, una corrente alternata è 3-5 volte più pericolosa di una corrente continua e la pericolosità dipende in effetti dalla frequenza. Le correnti alternate con frequenza bassa (50-60 Hz), cioè quelle usate per tutti gli impieghi più comuni nella gran parte dei paesi del mondo, sono più pericolose di quelle a frequenza alta. - La resistenza offerta dai tessuti al passaggio di corrente, misurata in ohm/cm 2 (Ω/cm 2 ), è un fattore determinante in quanto da essa dipende leffetto termico (effetto Joule) del passaggio di elettricità.

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59 EFFETTI PATOLOGICI DELLE ALTE E BASSE TEMPERATURE

60 UNO DEI MECCANISMI OMEOSTATICI PIU IMPORTANTI E QUELLO DEPUTATO AL MANTENIMENTO DI UNA TEMPERATURA CORPOREA COSTANTE. TEMPERATURA CORPOREA Organismi PECILOTERMI (tutti gli animali inferiori fino agli anfibi e ai rettili) Organismi OMEOTERMI (animali a sangue caldo)

61 La temperatura corporea dei pecilotermi dipende direttamente dalla temperatura dellambiente

62 Gli organismi OMEOTERMI sono invece capaci di mantenere una temperatura corporea costante indipendentemente (entro certi limiti) da variazioni della temperatura ambientale.

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64 41-44 °C °C °C 26 °C Una efficace termoregolazione è importante perché le cellule possono funzionare correttamente solo in un intervallo piuttosto ristretto di temperature.

65 COLPO DI CALORE: conseguenza di una esposizione prolungata al caldo (che porta ad un esaurimento dei poteri termoregolatori dellorganismo e che se dura oltre un certo tempo può provocare la morte). Colpo di calore tropicale tipico dei climi caldo-umidi specialmente in soggetti adibiti a lavori pesanti. sudorazione profusa aumento della t. corporea (fino a 43-44°C) disturbi neuro-muscolari (delirio, crampi, convulsioni) morte PATOGENESI: sudorazione profusa perdita di acqua aumento conc. NaCl nel liquido interstiziale richiamo di acqua dalle cellule disidratazione cellulare

66 Colpo di calore comune: frequente destate in rapporto specialmente con il caldo- umido che non permette una sufficiente termodispersione. La sintomatologia è prevalentemente cardio-vascolare collasso dovuto a brusco abbassamento della pressione accompagnato da vasodilatazione periferica, tachi- cardia, perdita della coscienza per ischemia cerebrale (N.B. la temperatura corporea è quasi sempre normale).

67 USTIONE = lesione dei tessuti superficiali dovuta alla applicazione di una temperatura elevata La gravità della lesione dipende: - intensità dello stimolo termico - estensione della lesione - natura dello stimolo - durata

68 Ustione di primo grado: arrossamento (eritema) da vasodilatazione. Consiste essenzialmente in una tipica risposta infiammatoria acuta ( istamina). Ha carattere transitorio: entro pochi giorni si ha regressione e completa restitutio ad integrum. Ustione di secondo grado: iperemia + formazione di vescicole o bolle (flittene) per raccolta di liquido fra gli strati epidermici o fra epidermide e derma; se la lesione è più grave e raggiunge gli strati più profondi infiltrazione edematosa. Aumento permeabilità capillari essudato Se le flittene si aprono allesterno possibilità di infezioni

69 Ustione di terzo grado: necrosi dei tessuti col- piti (tessuti superficiali ed esposti allaria) essiccamento dei tessuti morti e formazione di croste o escare. Guarigione per cicatrice (spesso deturpante ) CHELOIDE

70 Classicamente I congelamenti sono classificati in tre gradi che possono evolvere in funzione dell'efficacia del trattamento (eritema per il 1°, flittene per il 2°, necrosi per il 3°). Nei congelamenti di primo grado, il quadro clinico associa un pallore seguito da un eritema a seguito del riscaldamento, ed anche una cianosi transitoria, una sensibilità affievolita ed una guarigione in qualche giorno (i disturbi sensoriali possono persistere più a lungo). Il secondo grado superficiale è contraddistinto dall'apparizione di flittene chiare, mentre il seguito resta come sopra. I congelamenti profondi, origine di conseguenze più o meno invalidanti (unghie deformate, artrosi, e anche necrosi delle estremità) sono caratterizzati da anestesia completa, flittene siero-ematiche e, a monte, da un importante edema. La differenza tra il 2° profondo ed il 3° si fa sul progredire, essendo il 3° definito dalla necrosi, vale a dire dall'amputazione. Parecchi fattori favoriscono l'apparizione di congelamenti: la temperatura esterna, il vento, l'umidità, lo stato di idratazione, la poliglobulia da altitudine e la qualità dell'equipaggiamento. Infine non tutte le persone sono uguali in relazione al congelamento, essendo il fattore di rischio più classico la sindrome di Raynaud e in misura minore il tabagismo.


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