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Curiosità… L Italia è stato uno dei primi Paesi a darsi una normativa che regolamentasse il prelievo di organi a scopo di trapianto terapeutico (legge.

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4 Curiosità… L Italia è stato uno dei primi Paesi a darsi una normativa che regolamentasse il prelievo di organi a scopo di trapianto terapeutico (legge 644 del 1975). Terribilmente ambigua però: considerava la morte finalizzata al prelievo degli organi e non definiva la morte in quanto tale. Si è dovuto attendere più di quindici anni affinché la legge si adeguasse alle conoscenze scientifiche ed identificasse la morte del cervello come la morte dellindividuo.

5 La politica dei piccoli passi….. Legge 29 Dicembre 1993, n. 578: Norme per laccertamento e certificazione della morte Decreto Ministero Sanità 22 Agosto 1994, n. 582 Regolamento recante le modalità per laccertamento e certificazione della morte Legge 1 Aprile 1999, n. 91 Disposizioni in materia di prelievi e di trapianti di organi e tessuti

6 Legge 1 Aprile 1999, n. 91 Art. 7 ORGANIZZAZIONE DEI PRELIEVI E DEI TRAPIANTI DI ORGANI E TESSUTI (Principi organizzativi) CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI CONSULTA TECNICA PERMANENTE PER I TRAPIANTI CENTRI REGIONALI O INTERREGIONALI PER I TRAPIANTI STRUTTURE PER I PRELIEVI STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONE DEI TESSUTI PRELEVATI STRUTTURE PER I TRAPIANTI AZIENDE UNITA SANITARIE LOCALI

7 CENTRO NAZIONALE PER I TRAPIANTI Direttore Istituto Superiore sanità Un rappresentante per ciascun Centro Interregionale per i trapianti Direttore Generale Cura il sistema Informativo delle liste Definisce parametri tecnici per linserimento dei dati Definisce protocolli per lassegnazione degli organi Definisce linee guida Gestisce le urgenze per i progammi definiti a livello nazionale Definisce criteri Per il controllo di qualità Individua il fabbisogno Nazionale di trapianti e stabilisce la soglia minima annuale di attività per ogni struttura Promuove e coordina i Rapporti con le istituzioni estere

8 CONSULTA TECNICA PERMANENTE PER I TRAPIANTI Direttore Istituto Superiore di sanità Direttore Generale Centro Nazionale Coordinatori Centri Regionali ed Interregionali Rappresentanti delle Regioni con Centro Interregionale Tre clinici esperti in materia di trapianto Tre esperti delle Associazioni nazionali Predispone indirizzi tecnico operativi per lo svolgimento delle attività di prelievo e di trapianto. Svolge attività tecnico consultiva a favore del Centro Nazionale

9 CENTRI REGIONALI E INTERREGIONALI Istituiti e controllati tra Regioni convenzionate Sede presso una struttura pubblica Si avvalgono di uno o più laboratori di Immunologia Operativamente Coordina le attività di raccolta e trasmissione dati delle persone in attesa di trapianto, rispettando i criteri stabiliti dal Centro Nazionale Coordina le attività di prelievo. i rapporti con i reparti di rianimazione e le strutture per i trapianti, in collaborazione con i coordinatori locali Assicura il controllo sui test immunologici necessari per il trapianto Procede allassegnazione degli organi applicando i criteri stabiliti dal Centro Nazionle Assicura il controllo sullesecuzione dei test di compatibilità Immunologica nei territori di competenza Coordina il trasporto di campioni biologici, delle èquipes sanitarie degli organi e dei tessuti nel territorio di competenza Cura i rapporti di collaborazione con autorità sanitarie e associazioni di volontariato

10 AIRT Associazione InterRegionale Trapianti NITp Nord Italian Transplant Program OCST Organizzazione Centro Sud Trapianti

11 COORDINATORE CENTRI REGIONALI ED INTERREGIONALI Medico che abbia esperienza nel settore dei trapianti Coadiuvato dai responsabili delle strutture per i prelievi, per i trapianti e da un funzionario delle rispettive regioni COORDINATORE LOCALE Medico azienda sanitaria competente - Assicura immediata comunicazione dei dati del donatore al Centro InterRegionale ed al Centro Nazionale - Coordina gli atti amministrativi relativi agli interventi di prelievo - Cura i rapporti con le famiglie dei donatori - Organizza attività di informazione e di educazione alla donazione

12 STRUTTURE PER I PRELIEVI STRUTTURE PER LA CONSERVAZIONE DEI TESSUTI PRELEVATI STRUTTURE PER I TRAPIANTI Strutture sanitarie accreditate dotate di rianimazione Strutture sanitarie pubbliche che conservano e distribuiscono i tessuti certificandone idoneità e sicurezza Strutture sanitarie accreditate identificate dalla Regione idonee ad effettuare trapianti di organi e tessuti

13 ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle dAOSTA Centro di Coordinamento per il Trapianto di organi e tessuti S.C Immunologia dei Trapianti Centro Trapianto Renale A. Vercellone. Torino Centro Trapianto Renale Ospedale della Carità. Novara 23 Centri di Nefrologia e Dialisi con uno o più Referenti per il trapianto renale Centro Trapianto Renale Pediatrico Osp. Regina Margherita. Torino

14 Torino Novara Verbania Biella Vercelli Alessandria Asti Cuneo Chieri Rivoli Pinerolo Aosta Pediatrico Ivrea Cirié Ceva Borgomanero Alba Casale

15 REGISTRO PIEMONTESE DIALISI E TRAPIANTO (RPDT) 31/12/ pazienti in trattamento sostitutivo 3010 in trattamento emodialitico 1176 in trapianto renale 28% IN LISTA DI ATTESA ATTIVA 314 pazienti residenti 106 non residenti 26%

16 INCIDENZA ANNUALE NUOVI PAZIENTI UREMICI AVVIATI ALLA DIALISI (per milione di abitanti) nuovi pazienti anno Tasso di trapiantabilità pool dialitico piemontese 25% Inchiesta 2004 Centro Coordinamento Trapianti Organi e Tessuti Regione Piemonte Necessità di eseguire 147 trapianti anno per compensare i nuovi ingressi regionali

17 N° assoluto di PAZIENTI TRAPIANTATI di RENE (01/01/2004 – 31 /12/2004) 169 da cadavere 11 da vivente

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19 CENTRO TRAPIANTO RENALE IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI REFERENTI REGIONALI

20 Centro di Coordinamento Regionale per il Trapianto di organi e tessuti (Dir. Prof. G. Segoloni) ORGANIZZAZIONE DEL TRAPIANTO RENALE PIEMONTE e Valle dAOSTA

21 S.C. IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI (Dir. Prof. Antonio Amoroso) Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino Gestisce la LISTA DI ATTESA UNICA del programma Piemonte e Valle dAosta di trapianto renale Sede operativa del Centro Regionale

22 Torino Novara Verbania Biella Vercelli Alessandria Asti Cuneo Chieri Rivoli Pinerolo Aosta Pediatrico Ivrea Cirié Ceva Borgomanero Alba Casale

23 Centro Trapianti Renali A. Vercellone S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. G. Segoloni) Azienda Ospedaliera S.Giovanni di Torino 1981 inizio attività, allattivo 1744 trapianti (30/06/2004) 1998 programma di doppio trapianto renale 2000 programma di prelievo laparoscopico da donatore vivente 1999 iniziato programma trapianto rene-pancreas 2002 attivazione iniziale programma per trapianto di insule pancreatiche Centro Trapianti Renali S.C.U Nefrologia Dialisi e Trapianto (Dir. Prof. P. Stratta) Ospedale della Carità. Novara 1998 inizio attività, allattivo 301 trapianti (30/06/2004) 2004 programma di doppio trapianto renale

24 PERCORSO ASSISTENZIALE DEL POTENZIALE CANDIDATO AL TRAPIANTO RENALE

25 Fase predialitica Fase importante di informazione svolta dai Nefrologi curanti Fase di immissione e mantenimento in lista di attesa Possibilità di trapianto da vivente per ladulto uremico Possibilità di trapianto da cadavere per uremici diabetici di tipo I, trapianto pediatrico, combinato fegato-rene per ossalosi Presa in carico del paziente dal Medico Referente del Centro di appartenenza Dossier clinico protocollare unico inviato al Centro Trapianti Valutazione Idoneità allimmissione in Lista Attiva presso Centro Trapianti Valutazione dossierValutazione collegiale La valutazione è ripetuta ogni 5 anni oppure 2 anni a seconda delletà del candidato Il Referente, il Centro Trapianti, lImmunologia dei trapianti collaborano al mantenimento in lista attiva

26 Fase di Trapianto Scelta riceventi tramite computer centrale operante presso lImmunologia dei Trapianti con Algoritmo HLA-correlato non modificabile (Urgenze gestite in valutazione collegiale su indicazione del Referente) Trapianto renale e degenza Dimissione con appoggio ambulatoriale integrato Referente Centro di appartenenza Ambulatorio Centro Trapianti

27 Fase di Follow-up ambulatoriale Gestione integrata: Ambulatorio del Centro Trapianti Ambulatorio Referenti del Centro di appartenenza Dossier clinico unico

28 Gestione complicanze intercorrenti Collaborazione tra: Medico Referente, Centro Nefrologico di appartenenza, Centro Trapianti Pertinenza Istituzionale Centro Trapianti -Modificazioni qualitative protocollo immunodepressivo -Procedure di accertamento bioptico -Complicanze urologiche Competenze Centro di appartenenza/Referenti -Gestione generale delle condizioni cliniche -Modificazioni quantitative terapia immunodepressiva -Diagnosi e cura delle complicanze ritenute in grado di gestire -Procedura di immissione in dialisi in caso di cessata funzione Vengono generalmente appoggiate al Centro Trapianti: Gravi infezioni, Complicanze addominali maggiori, Procedure di espianto

29 N. PAZIENTI IN DIALISI E TRAPIANTATI PER OGNI SINGOLO CENTRO 31/12/2002 Centri Dialisi

30 DISTRIBUZIONE DEI RICOVERI DEI PAZIENTI CON TRAPIANTO RENALE 68,7% 3,5% 27,8%

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36 IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO DORGANO HLA DR HLA A-B APC T4+ cells T8+ cells APC T4 Classe II T3 Ag T8 Classe I T3 B2 T Helper T Citotossiche Macrofago IL-1 IL-2

37 Il riconoscimento solo dellantigene non è sufficiente ad attivare pienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali. LFA1 ICAM-1 CD28 B7 APC CD3 TCR MHC Classe II CD4CD45 ? CD154 CD40 CD2 LFA3 ICAM-1 LFA1 INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE: - CD 28/B7 - CD 154/CD40 T cell Anticorpi monoclonali o agenti bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori

38 PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE. Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25% vs 14%) Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità) Matching HLA ? Trapianto da vivente (anche da non apparentato?) Dose nefronica ottimale

39 SIERO ANTILINFOCITARIO ALG SIERO ANTITIMOCITICO ATG MONOCLONALI OKT3 DACLIZUMAB BASILIXIMAB STEROIDI AZATIOPRINA CICLOSPORINA MICOFENOLATO TACROLIMUS SIROLIMUS SDZ-RAD FTY 720

40 ATG/ALG Target molecolare Antigeni multipli o cellule linfoidi Effetti molecolari Lisi complemento mediata Opsonizzazione e clearance Modif. recettori di superficie Side effects Malattia da siero Piastrinopenia Granulocitopenia OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediata Opsonizzazione e clearance Modifiche recettore CD3 Cytokine release syndrome (febbre cefalea, edema polm) DACLIZUMAB BAXILIXIMAB Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dellIL2 Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.

41 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo STEROIDI

42 ANTICALCINEURINE CICLOSPORINA FK 506 (TACROLIMUS)

43 Ciclosporina

44 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo Ciclofillina CyA

45 CICLOSPORINA Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica Effetti collaterali: NEFROTOSSICITA (anticalcineurina) Irsutismo Ipertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti) Iperuricemia Iperglicemia Ipercolesterolemia Disturbi neurologici (tremori soprattutto) Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodica Ipomagnesiemia Target trough levels T2 > 800 ng/ml -

46 CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche Livelli ematici Cimetidina Ciprofloxacina Clotrimoxazolo Eritromicina Diltiazem Conazolici Ca-Antagonisti Naringenina Barbiturici Anticonvulsivanti Rifampicina Isoniazide Induttori enzimatici

47 FK 506 Tacrolimus FK 506 Tacrolimus

48 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo FK binding protein FK 506

49 FK 506 (tacrolimus) Effetti collaterali: NEFROTOSSICITA (Anticalcineurina) NEUROTOSSICITA IPERGLICEMIA Bassa incidenza di: Iperlipidemia Irsutismo Ipertensione arteriosa

50 Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine CyA FK506 Nefrotossicità Neurotossicità Intoll. Glucidica Irsutismo Ipertensione Iperplasia Gengivale Dislipemia ++ +

51 AGENTI ANTIPROLIFERATIVI AZATIOPRINA MICOFENOLATO SIROLIMUS

52 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo

53 A Z A T I O P R I N A mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmmmmm mmmmm

54 AZATIOPRINA Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal Ricordarsi sempre dellinterazione nefasta sul midollo dellassociazione con lallopurinolo perché ne aumenta a dismisura lemivita non essendo in grado di degradarla Principale effetto collaterale: soppressione midollare Curiosità: Esistono demetilatori veloci e lenti dellazatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui

55 MICOFENOLATO MOFETILE MICOFENOLATO MOFETILE

56 MICOFENOLATO MOFETILE Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolato dovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)

57 MICOFENOLATO MOFETILE Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die Effetti collaterali: Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica) Diarrea (riducendo la dose migliora) Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente) Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato) Non interferenze con lallopurinolo

58 RAPAMICINA News RAPAMICINA News

59 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo mTOR FKBP RAPAM FKBP

60 RAPAMICINA (Sirolimus) La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali non linfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate) Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista laffinità recettoriale Dose in mg (2-6) mg/die Trough levels variabili (8-12 ng/ml) ancora in base ai trial

61 Studi clinici hanno evidenziato: Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti I pazienti in terapia con steroide e rapamicina presentano ad un anno una migliore funzionalità renale e valori pressori più bassi. RAPAMICINA (Sirolimus)

62 Effetti collaterali IPERLIPIDEMIA PIASTRINOPENIA ARTRITI (potenziano la CIPS?) POLMONITI INTERSTIZIALI

63 Tempo di comparsa anche superiore a 12 mesi 43 casi descritti in letteratura dal 2000 al 2004 (Pham et al, Transplantation 77, 2004) Dose dipendente? Sintomi Dispnea da sforzo Tosse secca Febbre (50%) Dimagramento Emottisi Strumentali Rx Torace: addensamenti bilaterali Vetro smerigliato TC: Infiltrati alveolo interstiziali Broncoscopia: Alveolite linfocitaria Emorragia polmonare Biopsia: Polmonite organizzata Bronchiolite obliterante

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66 RAPAMICINA (Sirolimus) INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE AUC Ketoconazolo Diltiazem Neoral FK506? Barbiturici Rifampicina

67 SDZ- RAD (Everolimus) Derivato dallarapamicinacon 1/3 di effetto in vitro ma lo stesso effetto in vivo Dovrebbe indurre minorIperlipidemia

68 FTY 720 The Future? FTY 720 The Future?

69 Ancora scarse le informazioni ma: Modificherebbe l homing linfocitario (sequestro di linfociti in organi linfatici secondari, che sopprimerebbe la migrazione verso siti infiammatori o organi trapiantati) Effetto collaterale sinora dimostrato (bradicardia con possibilità di arresto cardiaco) Compresse per os Utilizzato in associazione a CyA FTY 720

70 Alcune pozioni attualmente in uso

71 Induzione: Baxiliximab Mantenimento: Ciclosporina + micofenolato + steroide FK steroide FK azatioprina + steroide FK Micofenolato + Steroide Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA) Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni Possibili conversioni: Ciclosporina vs FK sospensione steroide Rapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroide Micofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide

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