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DEFINIZIONE BRANCA DELLA FARMACOLOGIA CHE STUDIA I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA IMMUNITARIO INIBENDO (F. IMMUNOSOPPRESSORI) O STIMOLANDO (F. IMMUNOSTIMOLANTI)

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Presentazione sul tema: "DEFINIZIONE BRANCA DELLA FARMACOLOGIA CHE STUDIA I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA IMMUNITARIO INIBENDO (F. IMMUNOSOPPRESSORI) O STIMOLANDO (F. IMMUNOSTIMOLANTI)"— Transcript della presentazione:

1 DEFINIZIONE BRANCA DELLA FARMACOLOGIA CHE STUDIA I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA IMMUNITARIO INIBENDO (F. IMMUNOSOPPRESSORI) O STIMOLANDO (F. IMMUNOSTIMOLANTI) LA SUA ATTIVITA CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA IMMUNITARIO A) FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI - BLOCCANTI SELETTIVI DELLA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI T - CICLOSPORINA - TACROLIMUS - SIROLIMUS - MICOFENOLATO MOFETIL - ANTICORPI - GLUCOCORTICOIDI - CITOTOSSICI (METOTREXATE, AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDE) - FTY 720 B) FARMACI TOLLEROGENI C) FARMACI IMMUNOSTIMOLANTI - BACILLO DI CALMETTE-GUERIN - LEVAMISOLO - CITOCHINE (INTERFERON ALFA, INTERLEUCHINA-2) - TALIDOMIDE IMMUNOFARMACOLOGIA

2 PLASMACELLULE CPA Ag MHC-II CD3 IL-1 GLUCOCORTICOIDIANTI-CD3, ANTI-TM CICLOSPORINA TACROLIMUS MICOFENOLATO MOFETIL CD4 ATT. CD8 B CELLULE T CITOTOSSICHE IL-2 CITOCHINE GLUCOCORTICOIDI CITOTOSSICI GLUCOCORTICOIDI CITOTOSSICI CD4 SIROLIMUS ANTI-CD25 IMMUNOGLOBULINE FTY720 SITI DAZIONE DEI FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

3 EIL PIU IMMEDIATO CASO DI RIGETTO CHE ABBIA MAI VISTO!! CICLOSPORINA A TACROLIMUS

4 GM-CSF IL-2 IL3 IL4 TNF-α IFN-γ FNCTA INDUZIONE GENICA + NUCLEO + CALCINEURINA Ca2+/CaM FNCTA P P Ca 2+ i + Ca2+/CaM R CPA A SMI II CD3 CICLOFILLINA IL-1 CD4 CITOPLASMA MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NELATTIVAZIONE DEI LINFOCITI CD4 IN SEGUITO ALLINTERAZIONE CON LE CELLULE PRESENTANTI LANTIGENE CPA = cellula presentante lantigene SMI = sistema maggiore di istocompatibilità A = antigene processato CaM = calmodulina FNCTA = fattore nucleare delle cellule T attivate

5 CD4 CITOPLASMA GM-CSF IL-2 IL3 IL4 TNF-α IFN-γ FNCTA INDUZIONE GENICA + NUCLEO + CALCINEURINA Ca2+/CaM FNCTA P P Ca 2+ i + Ca2+/CaM R CPA A SMI II CD3 IL-1 CICLOS. A CICLOFILLINA CICLOS. A CICLOFILLINA CICLOS. A + - Inibizione calcineurina - Aumento TGF- MECCANISMO DAZIONE DELLA CICLOSPORINA

6 CAPSULE GELATINOSEMICROEMULSIONI BIODISPONIBILITA VARIABILEBIODISPONIBILITA + COSTANTE [p] VARIABILI[p] + COSTANTI DIFFICOLTA DI GESTIONE DOMICILIARE DEL PAZIENTE MIGLIORE GESTIONE DOMICILIARE DEL PAZIENTE ORALE ENDOVENOSA VIE DI SOMMINISTRAZIONE Pasto ad alto contenuto lipidico Pasto a basso contenuto lipidico TEMPO (ORE) [P] (ng/ml) Curve di concentrazione plasmatiche di ciclosporina somministrata dopo un pasto ad alto o basso contenuto lipidico CICLOSPORINA A: FARMACOCINETICA

7 DISTRIBUZIONE - Accumulo nei globuli rossi e nei linfociti - Passaggio barriera emato-encefalica METABOLISMO INTESTINALE, EPATICO (CYP 3A4) CLEARANCE [P] - ERITROMICINA - KETOCONAZOLO - VERAPAMILE, NICARDIPINA - METILPREDNISOLONE - INDINAVIR - POMPELMO - FENOBARBITALE, FENITOINA - RIFAMPICINA, NAFCILLINA RIGETTO DEL TRAPIANTO AUMENTO DELLA TOSSICITA ELIMINAZIONE Biliare

8 NEFROTOSSICITA Vasocostrizione Disfunzione circolo renale Ciclosporina Costrizione arteriole afferenti glomerulari Aumento TGF- IPERTENSIONE CICLOSPORINA A: EFFETTI INDESIDERATI - EPATOTOSSICITA - NEUROTOSSICITA - IRSUTISMO - IPERPLASIA GENGIVALE - IPERLIPIDEMIA - IPERURICEMIA - TOSSICITA GASTROINTESTINALE - PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI E NEOPLASIE - Att. SRA - ET-1 - Trombossano - PG Costrizione arteriole circolo sistemico ? ? ?

9 TRAPIANTI DORGANO CICLOSPORINA A: USI TERAPEUTICI - - CD8 CITOTOSSICI PC B CD8 CD4 IL-1 IL-4 IL-5 IL-6 IL-2 CPA IL-1 GLUCOCORTICOIDI CICLOSPORINA - ASSOCIAZIONE CICLOSPORINA-GLUCOCORTICOIDI NELLA PREVENZIONE DEL RIGETTO DEI TRAPIANTI In associazione con glucocorticoidi!! + azatioprina/micofenolato mofetil/sirolimus SINDROME DI BECHET OCULARE UVEITE ENDOGENA PSORIASI DERMATITE ATOPICA SINDROME NEFROSICA ARTRITE REUMATOIDE Solo se la terapia standard è inefficace!!

10 FATTORI CHE GIUSTIFICANO IL MONITORAGGIO DEI LIVELLI PLASMATICI DELLA CICLOSPORINA A - ELEVATA VARIABILITA FARMACOCINETICA - POSSIBILITA DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE - POSSIBILITA DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA INIZIALE RIGETTO DEL TRAPIANTO E NEFROTOSSICITA DA CICLOSPORINA - VALUTAZIONE DELL ADERENZA ALLA TERAPIA - RIDUZIONE DEI DOSAGGI AL MINIMO IN CORSO DI TERAPIA DI MANTENIMENTO

11 CD4 CITOPLASMA GM-CSF IL-2 IL3 IL4 TNF-α IFN-γ FNCTA INDUZIONE GENICA + NUCLEO + CALCINEURINA Ca2+/CaM FNCTA P P Ca 2+ i + Ca2+/CaM R CPA A SMI II CD3 IL-1 TACROLIM FKBP-12 TACROLIM FKBP-12 TACROLIM + - Inibizione calcineurina - Aumento TGF- MECCANISMO DAZIONE DEL TACROLIMUS

12 TACROLIMUS - STESSO MECCANISMO DAZIONE DELLA CICLOSPORINA - CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE SIMILI ALLA CICLOSPORINA - TOSSICITA SIMILE ALLA CICLOSPORINA - USI TERAPEUTICI UGUALI ALLA CICLOSPORINA

13 IL-2 CPACD4 IL-2 mTOR(i) mTOR (a) ciclo cellulare G1SG1S PROLIFERAZIONE CELLULARE + FKBP IL-2 mTOR(i) mTOR (a) ciclo cellulare G1SG1S BLOCCO PROLIFERAZIONE CELLULARE + FKBP R R - R = RAPAMICINA mTOR = MAMMALLIAN TARGET OF RAPAMYCIN FKBP = FK BINDING PROTEIN RAPAMICINA (SIROLIMUS): MECCANISMO DAZIONE

14 FARMACOCINETICA - Scarsa biodisponibilità orale - Interazioni con pasti ricchi di grassi - Distribuzione allinterno delle cellule sanguigne - Metabolismo epatico (citocromo CYP3A4) - T/2 62: ore TOSSICITA - Aumento tossicità renale indotta da coclosporina/tacrolimus - Aumento colesterolo e trigliceridi - Anemia - Leucopenia - Trombocitopenia - Febbre - Disturbi gastro-intestinali - Predisposizione a infezioni e neoplasie USI TERAPEUTICI - Trapianti dorgano (in associazione/alternativa a ciclosporina e tacrolimus) - Prevenzione restenosi delle protesi vascolari (stent) - Trattamento neoplasie (in fase di studio) RAPAMICINA (SIROLIMUS)

15 Deposizione di piastrine e fibrinogeno Arteria subito dopo lo stentArteria nelle settimane successive lo stent Ispessimento dellintima proliferazione delle cellule muscolari lisce Arteria nei giorni successivi lo stent Miociti vascolariPlacca aterosclerotica Stent medicato con rapamicina a lento rilascio Arteria nei giorni successivi lo stentArteria nei mesi successivi lo stent Arteria prima dello stent Fattori di crescita, proliferazione di leucociti Macrofagi Leucociti Citochine Restenosi RAPAMICINA

16 MICOFENOLATO MOFETIL: MECCANISMO DAZIONE Linfociti T e B Glicina CO2 Gruppi aminici Formile Maggior parte delle cellule Catabolismo DNA Ipoxantina ADENINA GUANINA SINTESI DNA Linfociti T e B Maggior parte delle cellule Sintesi de novo Inosina Monofosfato Deidrogenasi + X X X - Ac. micofenolico MICOFENOLATO MOFETIL

17 MICOFENOLATO MOFETIL: FARMACOCINETICA, EFFETTI INDESIDERATI, USI TERAPEUTICI Micofenolato mofetil Ac. Micofenolico FEGATO Glucuronide ac. micofenolico Via orale Via endovenosa RENE ELIMINAZIONE Circolo E-E - Antiacidi Colestiramina Azione farmacologica EFFETTI INDESIDERATI - Disturbi gastro-intestinali - Leucopenia - Infezioni da citomegalovirus USI TERAPEUTICI - Prevenzione del rigetto dei trapianti X Tacrolimus - Aciclovir, ganciclovir

18 ANTICORPI MONOCLONALI: CONSIDERAZIONI GENERALI COME AGISCONO? 1) BLOCCO DELLA FUNZIONE DELLANTIGENE BERSAGLIO 2) LISI DELLA CELLULA CHE ESPRIME LANTIGENE BERSAGLIO 3) TRASPORTO DI SOSTANZE ATTIVE A CELLULE CHE ESPRIMONO LANTIGENE BERSAGLIO CHE TIPO DI PROBLEMI POSSONO DARE? 1) REAZIONI ALLERGICHE 2) SOPPRESSIONE DI FUNZIONI FISIOLOGICHE LEGATE AL LEGAME CON LANTIGENE BERSAGLIO 3) ATTIVAZIONE DI CELLULE BERSAGLIO CHE TIPO DI IMPIEGO POSSONO AVERE IN TERAPIA? 1) PREVENZIONE E TERAPIA DEL RIGETTO DEI TRAPIANTI 2) MALATTIE AUTOIMMUNITARIE (ARTRITE REUMATOIDE E MORBO DI CROHN) 3) TERAPIA DEL CANCRO (LINFOMI NON-HODGKIN, CANCRO DELLA MAMMELLA 4) MALATTIE INFETTIVE (SEPSI, VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE) COME SI OTTENGONO? 1) DA ANIMALI (TOPI) 2) PER SINTESI

19 Coltura di cellule di mieloma Immunizzazione con lAg selezionato Prelievo linfociti B da milza e linfonodi Linfociti B di mieloma Fusione Selezione delle plasmacellule ibride (ibridomi) e loro clonaggio Identificazione degli ibridomi che producono AC monoclonali diretti verso lAg usato per limmunizzazione e loro riclonaggio Espansione Ibridomi che producono solo lAC di intersse Colture di ibridomi, estrazione degli AC nonoclonali dal supernatante e loro purificazione Congelamento per usi futuri Uso sperimentale PRODUZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI PROBLEMI CON GLI ANTICORPI MURINI - Il frammento Fc lega il complemento - Bassa emivita - Alta immunogenicità

20 AC murinoChimeraAC umanizzato Fab Fc murinoumano Catena leggera Catena pesante Regioni determinanti la complementarietà TIPI DI ANTICORPI MONOCLONALI (IgG) VANTAGGI DEGLI ANTICORPI UMANIZZATI - Possibilità di costruire un frammento Fc su misura - Maggiore emivita - Ridotta immunogenicità

21 CPA LINF. CD4 ATTIVATO LINF. CD4 NON ATTIVATO AC ANTI-CD3 CD3 ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-CD3: MECCANISMO DAZIONE

22 ANTICORPI ANTI-CD3 MURINI: EFFETTI INDESIDERATI E USI TERAPEUTICI USI TERAPEUTICI - TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE LISI CELLULARE RILASCIO CITOCHINE REAZIONE Ag- AC CD3 LINFOCITA CD4 ATTIVAZIONE COMPLEMENTO FORMAZIONE ANTICORPI - SINDROME DA RILASCIO DI CITOCHINE - REAZIONI ALLERGICHE - RIGETTO ALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA - RISCHIO INFEZIONI E NEOPLASIE - RIDUZIONE EFFICACIA NEL TEMPO INTERNALIZZAZIONE DEL CD3 RIDISTRIBUZIONE

23 - REAZIONI ALLERGICHE - RIGETTO ALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA - RISCHIO INFEZIONI E NEOPLASIE ANTICORPI ANTI-CD3 UMANIZZATI: EFFETTI INDESIDERATI CD3 LINFOCITA CD4 REAZIONE Ag- AC FORMAZIONE ANTICORPI USI TERAPEUTICI - TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE

24 ANTI-CD25 IL-2 R LINFOCITA T ATTIVATO BLOCCO REPLICAZIONE LINFOCITI T EFFETTI INDESIDERATI - REAZIONI DA IPERSENSIBILITA USI TERAPEUTICI - PROFILASSI DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO ANTICORPI ANTI CD25 (CHIMERICI)

25 CD2 CD3 CD4 CD8 CD1a CD18 CD25 CD44 CD45 LINFOCITA T CITOTOSSICITA BLOCCO DELLA FUNZIONE LINFOCITARIA Timociti umaniGamma globulina (AC antitimocita) ANTICORPI ANTITIMOCITI (POLICLONALI) EFFETTI INDESIDERATI - REAZIONI DA IPERSENSIBILITA - INFEZIONI E NEOPLASIE USI TERAPEUTICI - TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE - INDUZIONE DI IMMUNOSOPPRESSIONE

26 Azatioprina 6-mercaptopurina metaboliti vari INIBIZIONE SINTESI DE NOVO DELLE PURINE INIBIZIONE SINTESI DI RNA E DNA IMMUNOSOPPRESSIONE TOSSICITA - PREVENZIONE DEL RIGETTO DI TRAPIANTO - Artrite reumatoide - Dermatomiosite - Anemia emolitica autoimmune - Colite ulcerativa e m. di Crohn MIELOTOSSICITA LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA ANEMIA EPATOTOSSICITA ALOPECIA PANCREATITE RISCHIO INFEZIONI RISCHIO NEOPLASIE DISTURBI G-I metaboliti inattivi xantino-ossidasi Allopurinolo MORTE CELLULARE IMMUNOSOPPRESSORI CITOTOSSICI: AZATIOPRINA

27 CICLOFOSFAMIDE Metaboliti attivi Alchilazione della guanina - Alteraz. codice genetico - Rottura anello guanina - Depurinazione del DNA - Legame guanina-guanina EFF. CITOCIDA EFF. ANTIPROLIFER. EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI TOSSICI - Poliarterite nodosa - Glomerulonefriti - Vasculiti - Fibrosi polmonare - Trapianto di midollo - Depressione midollare - Rischio infezioni - Alopecia - Sterilità - Rischio neoplasie - Disturbi G-I IMMUNOSOPPRESSORI CITOTOSSICI: CICLOFOSFAMIDE

28 FTY720: MECCANISMO DAZIONE Linfocita T


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