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+ REC. ALDOST. + CORTICALE SURRENALE CORTISOLO REC. UNICO METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST. CARDIO-VASC. EFF. ANTIINFIAMMATORIO EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO.

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1 + REC. ALDOST. + CORTICALE SURRENALE CORTISOLO REC. UNICO METABOLISMO S.N.C. EQUILIBRIO I-E SIST. CARDIO-VASC. EFF. ANTIINFIAMMATORIO EFF. IMMUNOSOPPRESSIVO EFFETTI FISIOLOGICI EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI INDESIDERATI SOMMINISTRAZIONE TERAPEUTICA GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI REC. UNICO + GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA

2 EFFETTI FARMACOLOGICI 1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELLINFIAMMAZIONE 2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELLINFIAMMAZIONE 3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE CELLULE BERSAGLIO AZIONI MACROFAGI E MONOCITI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) - STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI CELLULE ENDOTELIALI - INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1 - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF) BASOFILI E MASTOCITI - INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA FIBROBLASTI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE LINFOCITI - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE GRANULOCITI - INIBIZIONE PLA2 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI MECCANISMO DAZIONE MOLECOLARE - STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA

3 GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA Citoplasma - Lipocortina - Proteine coinvolte nellapoptosi dei granulociti S GR S GRE Gene mRNA PROTEINA Nucleo HSP 70 HSP 90 S GR CBP S S GR HSP 70 HSP 90 CBP

4 GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA Citoplasma - Citochine - Proteine di adesione leucocitaria S GR S GRE Gene mRNA PROTEINA Nucleo HSP 70 HSP 90 S GR CBP S S GR HSP 70 HSP 90 CBP AP-1 ( NF-kB) X

5 GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)

6 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA) - IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE IPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELLEQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO EFFETTI SULLA CRASI EMATICA ASTENIA OSTEOPOROSI MODIFICAZIONI DELLASPETTO FISICO DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

7 GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA Glucocorticoidi ematici IPOFISI ACTH S Cortisolo ematico Θ Nessun trattamento Terapia cronica con glucocorticoidi ACTH Θ IPOFISI + S Sospensione brusca della terapia Insufficienza surrenalica acuta

8 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA - DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASE INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA) - IN CORSO DI TERAPIA IPERGLICEMIA RITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINI PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIE IPERTENSIONE ARTERIOSA DISTURBI DELLEQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICO EFFETTI SULLA CRASI EMATICA ASTENIA OSTEOPOROSI MODIFICAZIONI DELLASPETTO FISICO DISTURBI DEL COMPORTAMENTO

9 GLUCOCORTICOIDI ? REC. ALDOSTERONEEFF. CATECOLAMINE + + RITENZIONE Na + e H 2 O VASOCOSTRIZIONE IPERTENSIONE GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA

10 SPAZIO INTERSTIZIALE LUME TUBULARE H2OH2OH2OH2OH2OH2O Na + K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ H+H+ H+H+ REC. ALDOSTERONE CORTISOLOALDOSTERONECORTISONE 11- OH steroido deidrogenasi NON SI LEGA AL REC. ALDOSTERONE Ac. glicirrizico - GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLEQUILIBRIO I-E

11 EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA LINFOCITI EOSINOFILI MONOCITI BASOFILI POLIMORFONUCLEATI GLOBULI ROSSI

12 RENEINTESTINO GLUCOCORTICOIDI AUMENTO ESCREZIONE DEL Ca 2+ RIDUZIONE ASSORBIMENTO DEL Ca 2+ RIDUZIONE CALCEMIA AUMENTO ATTIVITA OSTEOCLASTI AUMENTO PARATORMONE OSTEOPOROSI GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO

13 GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO Faccia a luna piena Accumulo di grasso a livello addominale Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso Magrezza degli arti superiori e inferiori

14 RID. UPTAKE DEL GLUCOSIO AUM. CATABOLISMO PROTEICO IPOKALIEMIA MECC. DA CHIARIRE GLUCOCORTICOIDI RID. DELLA MASSA MUSCOLARE MIOPATIA STEROIDEA GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO ASTENIA

15 GLUCOCORTICOIDI EFFETTI INDIRETTI EFFETTI DIRETTI IRREQUITEZZA EUFORIA AUMENTO APPETITO PSICOSI DEPRESSIONE ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C. MENO FREQUENTI GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC

16 PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI TERAPIA SOSTITUTIVA INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA INSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA MALATTIE REUMATICHE MALATTIE RENALI MALATTIE ALLERGICHE ASMA BRONCHIALE MALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria) TRAPIANTI DORGANO MALATTIE CUTANEE NEOPLASIE LINFOMA DI HODGKIN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE ALTRO TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI

17 RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA 1)Si manifesta in malattie infiammatorie croniche 2)Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi 3)Raramente è assoluta, più spesso è relativa 4)Ha implicazioni cliniche 5)Meccanismi non ancora chiari

18 GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA Citoplasma Antagonismo NF-kB e AP-1 S GR S GRE Gene mRNA SINTESI PROTEICA Nucleo HSP 70 HSP 90 S GR S HSP 70 HSP 90 1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore 2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK) 3) Incapacità di antagonizzare lattivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1 +/

19 Cellule epiteliali intestinali difettose JNKp38 AP-1 NFkB ? GR Aumento TNF-alfa Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16: (modificata) +

20 Resistenza ai glucocorticoidi nellasma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:

21 Resistenza ai glucocorticoidi nellasma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva

22 LIGANDO REC. ATTIVATO REC. INATTIVO REPRESSIONE ATTIVAZIONE Gene per REC. GL. NUCLEOCITOPLASMA 2. INIBIZIONE DA ISOFORMA 3. REPRESSIONE DA NF-kB GRE Siti per NF-kB/AP-1 mRNA per REC. GL. RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI 1. DOWNREGULATION


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