Gli inibitori della secrezione gastrica:

Presentazione sul tema: "Gli inibitori della secrezione gastrica:"— Transcript della presentazione:

1 Gli inibitori della secrezione gastrica:
sempre utili, sempre innocui ? Paolo Pazzi UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale “M Bufalini” - Cesena

2 Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010
Andamento consumi farmaceutici territoriali di classe A-SSN Spesa “pro capite” Prescrizione: i farmaci “top six” la DDD Dose Definita Giornaliera, che è diventata l’unità di misura standard internazionale della prescrizione farmaceutica. La DDD è definita come la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, con riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco stesso. Farmaci Gastrointestinali seconda categoria di farmaci in termini di prescrizione dopo i cardiovascolari PPI si inseriscono come classe tra i faramci più prescitti nel regno cardiovascolare 4 PPI tra i primi 10 principi attivi per spesa, dopo atorvastatina, rosuvastatina salmeterolo+fluticasone Lanso e Esome tra o primi 5 principi di spesa Euro DDD/1.000 abit./die PPI (2010 vs. 2009): incremento di prescrizione % incremento di spesa +7% 4 PPI (Lanso-Eso-Ome-Panto) tra i primi 10 principi attivi per spesa

3 Consumo PPI in Italia (DDD/1000 ab/die): confronto 2003-2011 Rapporto OsMed 2011
la DDD Dose Definita Giornaliera, che è diventata l’unità di misura standard internazionale della prescrizione farmaceutica. La DDD è definita come la dose media di un farmaco assunta giornalmente da un paziente adulto, con riferimento all’indicazione terapeutica principale del farmaco stesso. Farmaci Gastrointestinali seconda categoria di farmaci in termini di prescrizione dopo i cardiovascolari PPI si inseriscono come classe tra i faramci più prescitti nel regno cardiovascolare 4 PPI tra i primi 10 principi attivi per spesa, dopo atorvastatina, rosuvastatina salmeterolo+fluticasone Lanso e Esome tra o primi 5 principi di spesa Indice medio di incremento annuale: +12.8% Spesa per PPI nel 2011: 912 M € 3

4 Appropriatezza dell’impiego dei PPI in pazienti ospedalizzati
Appropriato Inappropriato Causa inappropriatezza Gullotta, 1997 49% 51% Profilassi gastropatia da farmaci Nardino, 2000 35% 65% Profilassi ulcera in pz a basso rischio Bajor, 37% 63% Parente, 2003 32% 68% Profilassi ulcera pz a basso rischio

5 Appropriatezza dell’impiego dei PPI prima e dopo il ricovero
n. (%) Appropriatezza (%) p PPI prima del ricovero 112 (13.4) Indicato (52.6) Non ind (35.7) 0.572 PPI alla dimissione 320 (38.4) Indicato (52.8) Non ind (36.9) Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005

6 Effetti collaterali potenziali dei PPI: meccanismi di plausibilità biologica
Ipocloridria Malassorbimento vitamine e minerali (B12, Fe, Ca, Mg) Metabolismo osseo Rischio infezioni (enteriche, respiratorie) Ipergastrinemia Rischio neoplastico (carcinoide, CRC) Rebound ipersecrezione acida Metabolismo CYT-P450 Interazione farmacologiche (warfarin, clopidogrel) Citocromi sono proteine vettori di elettroni che permettono l’utilizzo di O2 a livello cellulare. Sono divisi in 4 categorie:a.b.c.d. Altra classe è il citocromo P-450, isoenzimi microsomiali epatici, funzione detossificante verso tossici in circolo, implicati nel metabolismo dei farmaci e di sostanze endogene (ormoni). 14 famiglie e 17 sottofamiglie classificati a partire dal termine comune CYP seguito dal numero che indica la famiglia e lettera che indica la sottofamiglia nonché altro numero che indica il gene specifico Es. CYP2C9, CYP2C19

7 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
 Screditati ? Dubbia/Scarsa rilevanza clinica ! Da considerare

8 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
 Screditati - rischio neoplastico (carcinoide, CRC) PPI e rischio di cancro colorettale: Autore Disegno studio # casi (CRC) Tempo esposizione a PPI OR (95% CI) Yang YX et al. U.K. General Practice Research Database Caso-controllo (1:10) 4.432 ( ) > 5anni ( ) Robertson DJ et al. Denmark Danish Civil Registration System 5.589 ( ) > 7anni ( ) Yang XY et al. Gastroenterology 2007; 133: Roberetson DJ, Gastroenterology 2007; 133:

9 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
? Scarsa rilevanza clinica Malassorbimento Vit B12, Fe Overgrowth batterico intestinale (SIBO) - Interazioni farmacologiche

10 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
? Malassorbimento Vit B12: dati contrastanti da case-series o studi caso-controllo non rilevanza clinica (no anemia, neuropatia), anche in ZES non indicazione a monitoraggio livelli plasmatici - possibile implicazione nel metabolismo osseo (osteoporosi) Valuck RJ al. J Clin Epidemiol 2004; 57: den Elzen WP, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: Malassorbimento Fe++: aumento acidità gastrica facilita la dissociazione di Fe non-heme dai cibi, PPI riducono la concentrazione di vit C nel succo gastrico, in cui viene attivamente secreto e riduce la biodisponibilità della vitamina C ingerita HH Haemochromatosis ridotta richiesta di salassi - ridotto assorbimento dimostrato solo in pazienti con HH (riduzione frequenza delle flebotomie nei pazienti con HH in tx con PPI)! - ritardo risposta marziale in pazienti sideropenici (?) Hutchinson C, Gut 2007; 56: McColl KE, Am J Gastroenterol 2009; 104: Suppl 2: S5-9

11 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
? Overgrowth batterico intestinale (SIBO) % pazienti con SIBO (H2BT > 20 ppm) 450 pazienti, Glu-H2BT 200 = MRGE in PPI (mediana 36 mesi) 200 = IBS (40% diarrea) , no PPI 50 = controlli sani, no PPI p < 0.001 Valutazione sintomi GI (score: dolore, bloating, stipsi, diarrea) SIBO small intestinal bacterial overgrowth SIBO è frequente in soggetti in tx con PPI prolungata (specie >1aa) ed associata a sintomi GI Lombardo L et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-8

12 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
? Overgrowth batterico intestinale (SIBO) % pazienti con SIBO 1191 pazienti HBT (H2 + CH4) Valutazione retrospettiva SIBO small intestinal bacterial overgrowth L’assunzione di PPI non risulta significativamente associata alla presenza di SIBO determinata con GHBT Ratuapli et al, Am J Gastroenterol 2012, 107: 730-5

13 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
! Da considerare Rischio osteoporosi/ fratture Rischio infezioni respiratorie/ enteriche Rebound ipersecrezione acida Interazione con clopidogrel Ipomagnesemia

14 Effetti collaterali potenziali dei PPI:
! Da considerare (long term use) Rischio osteoporosi/ fratture Rischio infezioni respiratorie/ enteriche Rebound ipersecrezione acida Interazione con clopidogrel - Ipomagnesemia

15 Osteoporosi - Fratture ossee
! Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture Yu-Xiao Yang, James D Lewis, Solomon Epstein, David C Metz JAMA 2006, 296: Disegno studio: caso-controllo Popolazione: UK, età > 50aa Fonte dati: General Practice Research Database (GPRD, ) Casi: casi incidenti di fratture di femore (primo episodio) Controlli: 10:1 (sesso, età, durata follow-up) Osteoporosi - Fratture ossee Adjusted OR (95% CI) ➊ Rischio frattura per tx con PPI > 1yr 1.44 ( ) ➋ Rischio frattura per tx con H2RA > 1yr 1.23 ( ) Sono state escluse le fratture di femore distale, in quanto è incerta la associazione con le osteoporosi. 1 anno esposizione e’ stata scelta perché già usato per altri farmaci ➌ Rischio frattura per tx PPI alte dosi (> 1.75 dose media giornaliera) 2.65 ( ) ➍ Rischio incrementale con durata trattamento: 1.22 ( ) 1 yr 1.41 ( ) 2 yr 1.54 ( ) 3 yr 1.59 ( ) 4yr

16 Osteoporosi - Fratture ossee
! Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011,106: Disegno studio: meta-analisi studi osservazionali (6 caso-controllo, 4 coorte) elevata eterogeneità tra gli studi Rischio di frattura di femore: Osteoporosi - Fratture ossee

17 Osteoporosi - Fratture ossee
! Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011, 106: Rischio di frattura vertebrale: Osteoporosi - Fratture ossee

18 ! Osteoporosi - Fratture ossee
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Fracture: a Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A Dentino, K Nugent Am J Gastroenterol 2011, 106: Analisi di sottogruppi : DURATA: non confermato “effetto durata” - uso PPI < 1yr aumenta il rischio di frattura femore - uso PPI > 1yr (durata cumulativa 3-10yr) non aumenta il rischio in modo significativo - non differenza significativa tra i due gruppi Osteoporosi - Fratture ossee

19 ! PPI e rischio fratture ossee  associazione dose PPI e rischio
Interpretazione dei risultati Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi Eterogeneità degli studi nelle metanalisi Associazione NON necessariamente causalità  associazione dose PPI e rischio  dubbia associazione tra durata trattamento e rischio mancanza di evidenze sperimentali riguardo il meccanismo patogenetico L’aumento del rischio assoluto molto modesto FDA 29 maggio 2010: rischio fratture inserito in scheda tecnica Screening per osteoporosi NON da raccomandare in pazienti candidati a trattamenti prolungati Osteoporosi - Fratture ossee

20 ! Infezioni – Clostridium difficile
Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the Risk of Community-acquired Clostridium difficile Associated Disease Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S JAMA 2005, 294: Casi di infezione da Clostridium difficile X pazienti (GPRD -United Kingdom General Practice Research database) Infezioni – Clostridium difficile

21 ! Infezioni – Clostridium difficile
PPI e rischio di infezione da C difficile: metanalisi di 42 studi Infezioni – Clostridium difficile Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012, 107:

22 ! PPI e rischio di infezione Clostridium difficile
Interpretazione dei risultati Fattori confondenti residui “non pesati” nei singoli studi Eterogeneità degli studi nelle meta-analisi Meccanismo causale controverso - spore Clostridium difficile acido-resistenti Considerare CDAD in pazienti con diarrea in trattamento con PPI Limitare uso di PPI ad indicazioni strettamente necessarie in pazienti ospedalizzati o durante trattamenti antibiotici “Wash your hands before stopping PPIs!!” Infezioni – Clostridium difficile

23 ! Polmonite “community acquired”
Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community-acquired pneumonia J Johnstone, K Nerenberg, M Loeb. Alimenth Pharmacol Ther 2010; 31: Analisi di sottogruppi: durata trattamento con PPI e rischio infezione polmonare Newly prescribed users: Polmonite “community acquired” Chronic users:

24 ! Rebound ipersecrezione gastrica
Presupposto fisiopatologico e dati sperimentali: Effetto trofico della gastrina sulla cellule ECL e parietali PPI a lungo termine: - iperplasia cellule ECL - aumento massa cellule parietali Stop PPI aumento secrezione acida Gillen D et al, Gastroenterology 1999; 116: 12 soggetti Hp-vi, 9 soggetti Hp+vi Valutazione BAO e MAO basali Trattamento con omeprazolo 40mg/die per 8 sett Rivalutazione BAO e MAO a +15gg da fine trattamento ECL cellule enterocromaffini like PROD. Istamina La secrezione acida gastrica è regolata da numerosi fattori chimici, nervosi e ormonali. I principali agenti stimolanti sono la gastrina e le fibre vagali postgangliari che agiscono sui recettori muscarinici colinergici delle cellule parietali. In soggetti Hp –vi: BAO medio post-PPI = + 82% BAO pre-trattamento MAO medio post-PPI = + 28% MAO pre-trattamento In soggetti Hp +vi: risposta eterogenea

25 ! Rebound ipersecrezione gastrica Implicazioni cliniche:
Reimer C, Gastroenterology 2009; 137: 80-87 RCT, 120 volontari sani Randomizzazione: wk placebo - 8 wk esomeprazolo 40mg/die + 4 wk placebo GSRS (symptom score) raccolto settimanalmente Pazienti sintomatici: GSRS > 2 (mild discomfort) in uno dei questionari (pirosi, rigurgito, dispesia) Variazione temporale della percentuale dei soggetti con sintomi GI: p = 0.009 p = 0.02 p = 0.001

26 ! PPI e rebound ipersecrezione gastrica
Interpretazione dei risultati Non trattare in prima battuta con PPI la dispepsia e la MRGE Meglio evitare sospensione brusca di trattamento a lungo termine (tapering con H2RA?) Se PPI utilizzato come test diagnostico, preferibile utilizzo di breve durata Bais protopatico: la difefrenza di rischio di polmonite in relazioen alla durata dle trattamento ripoirtata consistentemente in più studi puà derivare dal fatto che il gfarmaco è prescrito per sintomi (es tosse, dolore toracico, FANS associati) e rislta temporalmente associato ad una diagnosi successiva di polmonite Circa un caso di polmonite su 225 pazienti trattati con PPI sarebbe attribuibile al PPI

27 ! PPI ed IpoMagnesiemia FDA-early communication - 3 Marzo 2011
Segnalazioni da casi di ipomagnesiemia associati a PPI pubblicati o riportati ad agenzie regolatorie FDA-early communication - 3 Marzo 2011 Healthcare professionals should consider obtaining serum magnesium levels prior to initiation of prescription PPI treatment in patients expected to be on these drugs for long periods of time, as well as patients who take PPIs with medications such as digoxin, diuretics or drugs that may cause hypomagnesemia

28 Eventi avversi dei PPI: “much ado about nothing?”
Nessuna terapia è completamente priva di rischi Richiamo alla appropriatezza della prescrizione e dei dosaggi Valutazione rischi e benefici nel singolo paziente Interventi di potenziale prevenzione degli AEs Eventi Avversi e PPI Molto rumore per nulla. Shakespeare