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Artriti microcristallineM.Mondavio1/ 75 IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO Dr.Maurizio Mondavio Ambulatorio di Reumatologia/Osteoporosi.

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1 Artriti microcristallineM.Mondavio1/ 75 IL MODERNO APPROCCIO AL PAZIENTE CON MALATTIA DA DEPOSITO DI URATO Dr.Maurizio Mondavio Ambulatorio di Reumatologia/Osteoporosi Studio Centocannoni Casa di Cura S.Anna ALESSANDRIA CASALE MONFERRATO LA GOTTA E L IPERURICEMIA Caluso

2 Artriti microcristallineM.Mondavio2/ 75 Comincerò dallinizio. Anche se linizio non è mai dove si pensa … Diane Setterfield The thirteenth tale

3 Artriti microcristallineM.Mondavio3/ 75 Agenda 1.Le artriti microcristalline 2.Gotta ed iperuricemie 3.Farmaci che inducono iperuricemia 4.Manifestazioni cliniche: gotta acuta 5.Diagnosi 6.Terapia dellattacco acuto 7.Gotta cronica 8.La gestione del paziente con iperuricemia 9.I farmaci ipouricemizzanti 10. Sintesi

4 Artriti microcristallineM.Mondavio4/ 75 ALGORITMO DELLE ARTRITI Valutazione del numero di articolazioni coinvolte Impegno poliarticolareImpegno oligoarticolare Escludere Artrite Reumatoide: -fattore reumatoide, anti-CCP - indagini strumentali Escludere Spondiloartrite/Psoriasi Artrite reattiva -HLA B27 Escludere artrite microcristallina - artrocentesi per ricerca cristalli Artriti Indifferenziate Escludere Artrite in corso di connettivite: -ANA, C3, C4 Escludere artrite settica - artrocentesi per esame colturale

5 Artriti microcristallineM.Mondavio5/ 75 ARTRITI MICROCRISTALLINE Artriti legate alla formazione di cristalli* nelle articolazioni per effetto di un eccesso di soluti, ma anche per la riduzione di alcuni inibitori naturali presenti nei tessuti che sono in grado di contrastare il processo* Le principali forme di artrite microcristallina sono: gotta (cristalli di urato monosodico) condrocalcinosi (cristalli di pirofosfato di calcio) artropatia da idrossiapatite (cristalli di fosfato ossalosi (ossalato di calcio) basico di calcio = idrossiapatite) lipidi(colesterolo) e steroidi

6 Artriti microcristallineM.Mondavio6/ 75 Fattori coinvolti nella formazione dei microcristalli nelle artropatie FattoriGottaCondrocalcinosi Artropatia da idrossiapatite Aumento della concentrazione dei soluti Sangue Acido urico Pirofosfato inorganico fosfato basico di calcio Tessuti Acido urico Pirofosfato inorganico fosfato basico di calcio Ridotta capacità di inibire cristallizzazione Età Predisposizione familiare Alterazioni metaboliche Alt. glicosaminoglicani,collagene,proteogl. Traumi e microtraumi Ischemia Variazioni pH e temperatura

7 Artriti microcristallineM.Mondavio7/ 75 Cristalli: perché si formano ? Eccesso di soluti (es. acido urico > 6.8 mg/dl) Formazione dei microcristalli (temperatura, pH, biochimica del tessuto) Precipitazione nellambiente sinoviale Liberazione dei cristalli nel liquido sinoviale Flogosi

8 Artriti microcristallineM.Mondavio8/ 75 Gotta ed Iperuricemia La Gotta è una malattia causata da un disordine del metabolismo purinico e caratterizzata da attacchi ricorrenti di artrite e depositi di cristalli di acido urico a livello articolare, periarticolare e viscerale Liperuricemia è il marker biochimico e il prerequisito fondamentale della gotta tuttavia liperuricemia non significa gotta e può rimanere una condizione asintomatica (1:10) La gotta è una malattia del maschio adulto, e solo nel 5% dei casi colpisce le femmine, per lo più in età post-menopausale

9 Artriti microcristallineM.Mondavio9/ 75 Metabolismo dellacido urico Nei soggetti normali il pool dellacido urico è di circa 1200 mg ( ). Lacido urico si trova in forma ionizzata (urato) al pH fisiologico (7.4) Deriva prevalentemente dalle purine endogene (metabolismo acidi nucleici) ed esogene (alimentazione) I livelli sierici dellacido urico sono bassi nellinfanzia e aumentano dopo la pubertà raggiungendo valori compresi tra 2.2 e 7.5 mg/dl nei maschi adulti e nella donna in post-menopausa e tra 2.1 e 6.6 nelle femmine in età pre-menopausale perché gli estrogeni aumentano la clearence renale dellacido urico

10 Artriti microcristallineM.Mondavio10/ 75 Ribosio 5P + ATP 5 fosforibosilpirofosfato (PRPP) + glutamina 5 fosforibosilamina Ac inosinico (IMP) 1 2 Glicina Glutamina Ac formico CO2 Ac aspartico Inosina Ipoxantina Xantina Acido urico Acidi nucleici Acido guanilinico (GMP) Guanosina Guanina Acidi nucleici Acido adenilinico (AMP) Adenosina Adenina PRPP + PRPP + PRPP METABOLISMO DELLE PURINE E… 1) PRPP-sintetasi; 2) amido-fosforibosi transferasi; 3) 5nucleotidasi; 4) adenosina deaminasi; 5) nucleoside fosforilasi; 6) xantinossidasi; 7) guanasi; 8) ipoxantina- guanina fosforibosil transferasi; 9) adenina fosforibosil-transferasi; 10) inosina mono- fosfato deidrogenasi 104 VIE DI RECUPERO VIA DI RECUPERO …VIE DI RECUPERO

11 Artriti microcristallineM.Mondavio11/ 75 ipoxantina Fruttochinasi xantina Fruttosio ATP ADP Fruttosio-1-Fosfato AMP IMP Acido Urico PURINE A e G Degradazione di Acidi Nucleici Struttura 3D dell Acido Urico Xantina Ossidasi ACIDO URICO

12 Artriti microcristallineM.Mondavio12/ 75 2/3 sono escreti con le urine (escrezione renale): –Lacido urico è filtrato tutto a livello glomerulare, riassorbito nel tubulo prossimale (mediante trasportatori specifici – es. URAT 1), secreto e riassorbito di nuovo parzialmente nella porzione distale del tubulo prossimale, nella porzione ascendente dellansa di Henle e nei dotti collettori. I normali valori di uricuria sono tra 300 e 600 mg/24h 1/3 è degradato nellintestino da batteri forniti di uricasi (degradazione intestinale) Metabolismo dellacido urico

13 Artriti microcristallineM.Mondavio13/ 75 RENALE mg INTESTINALE mg POOL MISCIBILE 1000 mg 200 mg100 mg PURINE ALIMENTARI AC. NUCLEICI TISSUTALI ELIMINAZIONE SINTESI ENDOGENA 700 mg BILANCIO dellACIDO URICO

14 Artriti microcristallineM.Mondavio14/ 75 Approccio diagnostico alliperuricemia Iperuricemia Uricosuria (dopo 3 giorni di dieta povera di purine) >600 mg/die (iperescrezione) mg/die (normo-escrezione) <300 mg/die (ipoescrezione) Iperproduzione primitiva o secondaria Iperproduzione e/o ridotta clearence renale Ridotta clearence renale primitiva o secondaria

15 Artriti microcristallineM.Mondavio15/ 75 Classificazione delle iperuricemie e della gotta TipoDisturbo metabol acido uricoTrasmis. ereditaria Primitiva (30-40%) Idiopatica (>99%) Normale escrezione renale (80-90%) Aumentata escrezione renale (10-20%) Ipoescrezione ± iperproduzione Iperproduzione ± ipoescrezione Poligenica Secondaria (60-70%) Aumentata sintesi ex novo purine S. di Lesch-Nyhan (deficit tot HGPRT) Glicogenosi tipo1 (deficit glc-6-fosfatasi) Iperproduzione Iposecrezione Legate a cr X Autosomica rec Aumentato turnover acidi nucleici (S.mieloproliferative, emolitiche croniche, chemio-radioterapie, psoriasi) Iperproduzione Ridotta clearence renale (nefropatie croniche), ridotta secr./aumentato riassorb. (disidratazione, acidi organici, farmaci) Ipoescrezione

16 Artriti microcristallineM.Mondavio16/ 75 Farmaci e sostanze che possono indurre iperuricemia CANTLEAP C iclosporina A lcool N - Acido nicotinico T iazidici L asix ed altri diuretici dellansa E tambutolo A cido acetilsalicico a basse dosi P irazinamide

17 Artriti microcristallineM.Mondavio17/ 75 Manifestazioni cliniche Iperuricemia asintomatica Artrite Gottosa Acuta Gotta Intercritica Gotta Cronica tofacea –Artropatia uratica cronica –Nefropatia gottosa –Nefrolitiasi

18 Artriti microcristallineM.Mondavio18/ 75 Iperuricemia asintomatica Condizione in cui luricemia è elevata ma non sono ancora comparsi attacchi artritici acuti o tofi Meno del 10% dei soggetti con iperuricemia sviluppano la gotta. Il rischio di nefrolitiasi aumenta nelliperuricemia ed è direttamente correlato con lentità delluricosuria

19 Artriti microcristallineM.Mondavio19/ 75 Artrite gottosa acuta Artrite acuta il cui evento patogenetico centrale è rappresentato dalla risposta infiammatoria cellulare alla precipitazione intraarticolare dei microcristalli di acido urico (urato monosodico) Nei maschi con gotta primitiva idiopatica il primo attacco si ha in genere nella 4°-5° decade dopo anni di iperuricemia Il primo episodio è in genere monoarticolare e nel 50% dei casi è interessata la prima articolazione MTF (altre articolazioni: tibio-tarsica, ginocchia, polso)

20 Artriti microcristallineM.Mondavio20/ 75 Caratteristiche cliniche dellattacco gottoso tipico: –Generalmente la sintomatologia inizia di notte con dolore ingravescente e iperestesia (insopportabile contatto con le lenzuola) –Articolazione MTF arrossata, calda, tumefatta. Dopo accesso gottoso allalluce può insorgere prurito e desquamazione fine. Nelle altre sedi sintomatologia attenuata –Sintomi sistemici e segni che possono associarsi: febbre, cefalea, leucocitosi, aumento della VES –Risoluzione spontanea in media nel giro di 5-10 giorni senza esiti funzionali (se si protrae più a lungo rivalutazione del pz.)

21 Artriti microcristallineM.Mondavio21/ 75 Artrite gottosa acuta Gli attacchi acuti sono caratterizzati da marcato dolore, tumefazione ed arrossamento della articolazione

22 Artriti microcristallineM.Mondavio22/ 75 Attacco acuto Il cristallo di urato MS è riconosciuto come danger signal La risposta è orchestrata da NALP3 (recettore intracellulare) Si forma un complesso multiproteico (inflammasoma) che porta allattivazione della caspasi-1 La caspasi attiva la citochina pro-infiammatoria IL1β Si formano altre citochine attive (TNF, IL-6) che sostengono lattacco acuto

23 Artriti microcristallineM.Mondavio23/ 75 IL CRISTALLO DI URATO COME STIMOLO FLOGOGENO InflammasomaIL- 1β TNF α, IL-6

24 Artriti microcristallineM.Mondavio24/ 75 ECOTOMOGRAFIA NELLATTACCO ACUTO DI GOTTA

25 Artriti microcristallineM.Mondavio25/ 75 Monitoraggio ecografico

26 Artriti microcristallineM.Mondavio26/ 75 Fattori scatenanti Sforzi fisici prolungati Traumi articolari Eccessi alimentari/digiuno protratto Abuso di alcool –la birra è associata ad un maggiore rischio di iperuricemia rispetto a vino e superalcolici, probabilmente a causa del suo elevato contenuto di guanosina Farmaci (i.e. diuretici, terapia ipouricemizzante) Interventi chirurgici

27 Artriti microcristallineM.Mondavio27/ 75 ARTROCENTESI

28 Artriti microcristallineM.Mondavio28/ 75 I cristalli di urato monosodico sono visibili con la forma ad ago. Si ritrovano allinterno delle cellule fagocitiche ed hanno una birifrangenza intensa - Gotta: analisi del liquido sinoviale

29 Artriti microcristallineM.Mondavio29/ 75Diagnosi Clinica Esami di Laboratorio: indici di flogosi, uricemia, uricosuria/24h Esame del liquido sinoviale: liquido infiammatorio con cristalli di urato monosodico Diagnostica per immagini: Rx, ECT, TC, RMN Ecotomografia articolare: Doppio contorno, aggregati iperecogeni, tempesta di neve, power-doppler; Definizione dei tofi gottosi; Anche nel 17-25% delle iperuricemie asintomatiche e nei gottosi nel 9% delle articolazioni esenti da segni clinici di flogosi

30 Artriti microcristallineM.Mondavio30/ 75 Ecotomografia articolare: il doppio contorno

31 Artriti microcristallineM.Mondavio31/ 75 Ecotomografia articolare: il tofo gottoso

32 Artriti microcristallineM.Mondavio32/ 75 Fattori che riducono la solubilità dellurato monosodico Concentrazione >7 mg/dl* Diminuzione temperatura (facilità dellaccesso gottoso nelle articolazioni periferiche) pH acido Riduzione di sostanze capaci di mantenerlo in forma solubile (proteoglicani) * Il limite di solubilità dellurato monosodico nel plasma è 6,8 mg/dl a 37° e si riduce considerevolmente con la diminuzione della temperatura (4.5 mg/dl a 30°)

33 Artriti microcristallineM.Mondavio33/ 75 Uricemia durante lattacco acuto Il dosaggio plasmatico dellacido urico durante lattacco acuto non è diagnostico in quanto luricemia può essere aumentata, normale o addirittura inferiore alla norma. Aumento del pool dellacido urico? Aumento dellacido urico nellarticolazione ? Aumento dellescrezione urinaria ? Il riscontro di uricemia normale o bassa inoltre potrebbe essere in rapporto alla terapia ipouricemizzante. Fattore determinante dellattacco è rappresentato dalla precipitazione nella cavità articolare dellacido urico sotto forma di cristalli di urato monosodico che dipende dai precedenti valori delluricemia e da fattori fisico- chimici locali

34 Artriti microcristallineM.Mondavio34/ 75 RACCOMANDAZIONI EULAR 2006: Diagnosi Zhang W, Ann Rheum Dis 2006; 65:

35 Artriti microcristallineM.Mondavio35/ 75 Diagnosi differenziale *

36 Artriti microcristallineM.Mondavio36/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 1 Terapia personalizzata (comorbidità, contesto clinico e fattori scatenanti) Colchicina Fans/Coxib Cortisonici Terapia di combinazione Ghiaccio (?)

37 Artriti microcristallineM.Mondavio37/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 2 E il primo attacco? Gottoso noto con/senza terapia ipouricemizzante in corso? Usa farmaci che possono causare iperuricemia? Insufficienza renale o diabete? Intervento chirurgico recente? Trauma articolare? Digiuno/Eccessiva alimentazione? Alcoolici?

38 Artriti microcristallineM.Mondavio38/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 3 Colchicina 1 granulo da 1 mg Dopo 2 ore 0.5 mg da proseguire ogni 12 ore fino alla risoluzione dellattacco oppure 0.5 mg ogni 2 ore fino allinsorgenza di effetti collaterali gastrontestinali Aggiustamento dose se IRC Interazione con altri farmaci inibitori CYP450 e pGlicoproteina o riduzione assorbimento (diarrea) Monitoraggio esami laboratorio (emocromo, epatici, renali, CK)

39 Artriti microcristallineM.Mondavio39/ 75

40 Artriti microcristallineM.Mondavio40/ 75 antiaritmici (digossina), antibiotici (claritromicina e eritromicina), antimicotici (fluconazolo, itraconazolo e ketoconazolo), antiretrovirali (amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, ritonavir e saquinavir), calcio-antagonisti (diltiazem e verapamil), fibrati (fenofibrato e gemfibrozil), immunosoppressori (ciclosporina e tacrolimus), statine (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina e simvastatina), succo di pompelmo INTERAZIONI DELLA COLCHICINA

41 Artriti microcristallineM.Mondavio41/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 4 Fans e Coxib: efficacia sovrapponibile Diclofenac, naproxene, indometacina Etoricoxib Associare PPI se necessario Controindicazioni

42 Artriti microcristallineM.Mondavio42/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 5 Cortisonici per os/i.m. o per via intrarticolare - Prednisone o metilprednisolone 0.5 mg/kg per 7-10 gg oppure Per 5 gg poi riduzione per 7 gg - Cortisonici depot per via intrarticolare -Monodose elevata per via im -Triamcinolone 60 mg i.m. poi proseguire per os

43 Artriti microcristallineM.Mondavio43/ 75 TERAPIA DELLATTACCO ACUTO 5 Canakimumab: Anticorpo monoclonale anti IL1β Registrato UE Monodose 50 mg Indicazioni: Gottosi refrattari alla terapia convenzionale (almeno 3 attacchi annuali di gotta)

44 Artriti microcristallineM.Mondavio44/ 75 Vincent van Gogh 1889 La Berceuse

45 Artriti microcristallineM.Mondavio45/ 75 Gotta intercritica Condizione in cui il paziente ritorna del tutto asintomatico che si verifica durante i periodi intercorrenti tra un attacco gottoso e laltro. E presente (se non trattata) liperuricemia! Dopo il primo attacco: –alcuni pazienti non presentano più attacchi artritici (7%) –la maggior parte presenta nuovi attacchi nel primo anno (62%) –altri presentano attacchi negli anni successivi (31%)

46 Artriti microcristallineM.Mondavio46/ 75 Gotta cronica tofacea: Nei pazienti non trattati la formazione dei tofi rappresenta levoluzione naturale della gotta. Oggi, meno del 20% dei pazienti va incontro ad artrite cronica tofacea I tofi sono formati da ammassi di cristalli di urato monosodico immersi in una matrice amorfa. Si presentano come tumefazioni nodulari, asimmetriche, indolenti. La cute è tesa, lucida, sottile e può ulcerarsi con emissione di materiale biancastro, gessoso

47 Artriti microcristallineM.Mondavio47/ 75 Tofi gottosi Le sedi dove più frequentemente si formano i tofi sono le articolazioni e le strutture periarticolari (tendini, guaine, borse) I tofi si formano anche a livello della cartilagine auricolare e sono stati descritti anche a livello della sclera, cornea, pericardio, valvole cardiache, laringe e corpi cavernosi

48 Artriti microcristallineM.Mondavio48/ 75 Gotta cronica Deposizione di cristalli di urato in una massa nota come tofo. I tofi distruggono la articolazione e losso adiacente.

49 Artriti microcristallineM.Mondavio49/ 75 Artropatia uratica cronica Ogni articolazione può essere interessata dallartrite cronica tofacea ma le più frequentemente colpite sono quelle degli arti inferiori e delle mani Gli attacchi artritici diminuiscono di frequenza e intensità ma il lento deposito dei tofi può portare a distruzione dellarticolazione con limitazione funzionale e deformità permanenti

50 Artriti microcristallineM.Mondavio50/ 75 Indagini radiologiche La radiologia tradizionale è scarsamente contributiva durante i primi attacchi di gotta Lartropatia gottosa cronica è caratterizzata da lesioni che prese singolarmente sono relativamente aspecifiche: –riduzione dellinterlinea articolare –osteofitosi esuberanti –erosioni ad ampio raggio –formazioni geodiche estese e polimorfe, centrali o periferiche, marginali o subcondrali

51 Artriti microcristallineM.Mondavio51/ 75 CONSENSO E RACCOMANDAZIONI SIR 2012

52 Artriti microcristallineM.Mondavio52/ 75 La gestione del paziente con iperuricemia cronica Inquadramento multidisciplinare del dismetabolismo Controllo e monitoraggio regolare dei valori di uricemia Appropriata scelta terapeutica al fine del raggiungimento e mantenimento del target (uricemia < 6.0 mg/dl) Gestione delle comorbidità Educazione del paziente (stile di vita, compliance)

53 Artriti microcristallineM.Mondavio53/ 75 Requisito fondamentale per la deposizione di acido urico La presenza di iperuricemia, definita dal riscontro di livelli circolanti di acido urico >7 mg/dL rappresenta il requisito fondamentale per la deposizione a livello articolare e tissutale di urato

54 Artriti microcristallineM.Mondavio54/ 75 Lobiettivo della terapia ipouricemizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione 360 μmol/l

55 Artriti microcristallineM.Mondavio55/ 75 Terapia farmacologica delliperuricemia Quando iniziare la terapia ipouricemizzante? Quando la causa non può essere corretta altrimenti Quando luricemia continua ad essere elevata dopo la correzione dei fattori di rischio (la dieta determina la riduzione delluricemia di 1 mg/dl) Quando il paziente ha attacchi di gotta Se il paziente ha i tofi gottosi Se il paziente è consapevole del trattamento Se sono presenti fattori di rischio CV

56 Artriti microcristallineM.Mondavio56/ 75 Contenuto in purine di diversi alimenti per 100 g di peso Contenuto in purineAlimenti mg (altissimo)Animelle, fegato, rene, molluschi, acciughe, estratti di carne, lievito mg (alto)Montone, vitello, tacchino, oca, merluzzo, sgombro, salmone, trota mg (basso)Manzo, coniglio, pollo, maiale, fagioli, piselli, lenticchie, spinaci, asparagi <15 mg (bassissimo)Bevande, pane, pasta, latte, burro, formaggi, uova, verdure ALCOOL (BIRRA IN PARTICOLARE) FRUTTA E BEVANDE AD ELEVATO CONTENUTO DI FRUTTOSIO

57 Artriti microcristallineM.Mondavio57/ 75

58 Artriti microcristallineM.Mondavio58/ 75 Le ciliegie contengono antocianine, che sono antiossidanti, hanno proprietà anti-infiammatorie e sono in grado di ridurre la sintesi di acido urico. Studi sperimentali condotti su piccoli gruppi di volontari sani, hanno evidenziato che lintroduzione di ciliege determina la riduzione dei livelli di acido urico e di creatinina sierica. Pertanto, si è sospettato che il consumo di ciliegie può trovare un uso pratico per prevenire attacchi di gotta. Ricercatori americani guidati da Yuqing Zhang della Boston University hanno studiato un totale di 633 pazienti con gotta, raccogliendo le informazioni da ciascuno di loro per un periodo di un anno attraverso Internet sui disturbi, sulla dieta e sui farmaci. Il gruppo di studio comprendeva il 78% uomini, età dei pazienti era compresa tra anni. Tra lassunzione di ciliegie o estratto di ciliegie rispetto alla dieta priva di ciliegie il rischio di attacco di gotta è stato inferiore del 35%. La dose ottimale è di 3 porzioni di frutta o ciliegie / per 2 giorni (1 porzione è stata definita come mezza tazza o circa frutti). Con minor consumo leffetto era più debole, ma più frutto (più di 3 porzioni) non ha dato un migliore effetto protettivo. Gli effetti benefici del consumo di ciliegie sono risultati indipendenti da altri fattori di rischio quali il sesso, l'obesità, il consumo di alcol, dieta apurinica, uso di diuretici, e indipendente dall'uso di farmaci:. FANS e ipouricemizzanti (allopurinolo). Nei pazienti trattati,con allopurinolo e ciliegie, il rischio di un attacco di gotta è stato inferiore del 75% rispetto ai pazienti che non hanno utilizzato allopurinolo e ciliegie. Il consumo di ciliegie può essere consigliato ai pazienti con controindicazioni all'uso di farmaci per la gotta, così come nei pazienti in cui il trattamento si rivela inefficace.

59 Artriti microcristallineM.Mondavio59/ 75 Iperuricemia: terapia delle comorbidità Ipertensione No diuretici, no acido acetilsalicilico Losartan, calcio antagonisti Dislipidemie Dieta Fenofibrato, atorvastatina Stop fumo Diabete Riduzione iperinsulinismo (perdita di peso, biguanidi, glitazonici) riduce uricemia Ipertensione, obesità, diabete, dislipidemie possono/devono essere diagnosticate e trattate (alcune terapie riducono l uricemia, altre laumentano)

60 Artriti microcristallineM.Mondavio60/ 75 IL target è Uricemia <6 mg/dL Terapia ipouricemizzante di I linea Allopurinolo o Febuxostat

61 Artriti microcristallineM.Mondavio61/ 75 Allopurinolo e Febuxostat Inibitori della xantino ossidasi Purinico e non purinico Non selettivo (debole) Selettivo (potente) Forma ridotta Ossidata e ridotta Eliminazione renale Epatica e renale N N NHNH N OH Allopurinolo Febuxostat O NC N CO 2 H S CH 3 H3CH3C

62 Artriti microcristallineM.Mondavio62/ 75 NOTA 91 La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: -febuxostat - Trattamento delliperuricemia cronica con anamnesi o presenza di tofi e/o di artrite gottosa in soggetti che non siano adeguatamente controllati con allopurinolo o siano ad esso intolleranti Background Allopurinolo è il farmaco di scelta per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche delliperuricemia cronica con deposito di acido urico/urato a livello articolare, nel tessuto sottocutaneo (tofi) o a livello renale.La dose media giornaliera di allopurinolo è di 300 mg al giorno; quando i valori elevati di uricemia rendono necessarie dosi maggiori. Il medico può aumentare la dose fino ad un massimo di 800 mg suddivisa in 2- 3 somministrazioni giornaliere dopo i pasti. Nei soggetti nei quali lallopurinolo sia controindicato (ipersensibilità nota) o che non siano adeguatamente controllati con allopurinolo o che siano intolleranti ad esso può essere utilizzato può essere utilizzato il febuxostat, un inibitore selettivo non purinico della xantino-ossidasi. Lintolleranza allallopurinolo è definita come la presenza di eventi avversi la cui severità è tale da richiedere linterruzione del trattamento ovvero da impedirne laumento del dosaggio fino al conseguimento del dosaggio giornaliero ottimale.Febuxostat non è indicato per il trattamento delliperuricemia asintomatica.

63 Artriti microcristallineM.Mondavio63/ 75 Studio di confronto: Confirms

64 Artriti microcristallineM.Mondavio64/ 75 Febuxostat vs Allopurinolo ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nellabbassare e mantenere luricemia <6,0 mg/dl

65 Artriti microcristallineM.Mondavio65/ 75 Risultati Studio APEX 28. H. Ralph Schumacher, Jr et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 11, November 15, 2008, pp 1540–1548 *

66 Artriti microcristallineM.Mondavio66/ 75 Efficacia della riduzione a lungo termine delluricemia con Febuxostat o Allopurinolo: studio EXCEL Becker MA, et al. J Rheumatol 2009; 36: Febuxostat 80 mg Febuxostat 120 mg 0-<22-<44-<6 6-<8 8-<10 Tempo (mesi) Allopurinolo 10-<1212-<1414-<1616-<1818-<2020-<2222-<2424-<26 26-<2828-<30 30-<32 32-<3434-<3636-< Il mantenimento delluricemia < 6.0 mg/dl determina una progressiva riduzione della frequenza degli attacchi acuti sia con febuxostat che con allopurinolo Percentuale dei pazienti con attacchi

67 Artriti microcristallineM.Mondavio67/ 75 Febuxostat ( mg) nella terapia della gotta: efficacia (ac.urico<6) e maneggevolezza (studio FOCUS) Tempo ( 60 mesi) Schumacher HR, et al. Rheumatol2009; 48: Percentuale dei pazienti con attacchi

68 Artriti microcristallineM.Mondavio68/ 75 Allopurinolo 1 Iniziare con 100 mg aumentando di 100 mg ogni 2-4 settimane fino a 300 mg Controllo uricemia dopo 2-3 mesi (azione lenta) Aumentare la dose fino al target (dose max 800mg) Non iniziare in corso di attacco acuto Aderenza alla terapia !!

69 Artriti microcristallineM.Mondavio69/ 75 Allopurinolo 2 Metabolismo epatico, eliminazione renale Riduzione dose se IRC (GFR<60) Monitoraggio esami epatici (epatite) Possibili di reazioni cutanee avverse di grado severo; vasculiti da ipersensibilità Interazioni con altri farmaci (met.epatico) Non associare AZA (è metabolizzata dalla xantina - ossidasi) Calcoli di xantina

70 Artriti microcristallineM.Mondavio70/ 75 Febuxostat 1 Iniziare con 80 mg nei pazienti intolleranti o non rispondenti allallopurinolo Controllo uricemia dopo 1 mese (10-30 volte più potente dellallopurinolo) Se non raggiunto target aumentare la dose (120 mg) Se raggiunto è possibile ridurla a 40 mg Non iniziare in corso di attacco acuto Aderenza alla terapia

71 Artriti microcristallineM.Mondavio71/ 75 Febuxostat 2 Eliminazione epatica e renale Riduzione dose se IRC moderata (GFR <30) Metabolismo epatico (UDPGT e CYP450) Non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco congestizio* Scarse le interazioni con altri farmaci (teofillina)

72 Artriti microcristallineM.Mondavio72/ 75 Profilassi dellattacco acuto Colchicina 0.5 – 1 mg die per 3-6 mesi (riduzione dose se IRC) FANS o Coxib a basso dosaggio Cortisonici a basso dosaggio Se attacco acuto applicare protocollo attacco acuto (senza sospendere terapia ipouricemizzante) e rivalutazione del paziente

73 Artriti microcristallineM.Mondavio73/ 75 SINTESI Diagnosi,terapia e prevenzione attacchi acuti Educazione del paziente La terapia ipouricemizzante è curativa!! Aderenza al trattamento TeTe Terapia delle comorbidità e cause della iperuricemia Farmaci Ipouricemizzanti Treat to target Uricemia 6 come minimo

74 Artriti microcristallineM.Mondavio74/ 75 Grazie per lattenzione

75 Artriti microcristallineM.Mondavio75/ 75 Terapia delliperuricemia Inibitori xantina ossidasi : Allopurinolo Febuxostat Inibitori urato-ossidasi Rasburicase Nessun uricosurico registrato in Italia Nota 91


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