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MUTAZIONE Cambiamento della struttura del genoma che causa una variazione del genotipo attraverso le generazioni Base molecolare della variabilità

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Presentazione sul tema: "MUTAZIONE Cambiamento della struttura del genoma che causa una variazione del genotipo attraverso le generazioni Base molecolare della variabilità"— Transcript della presentazione:

1 MUTAZIONE Cambiamento della struttura del genoma che causa una variazione del genotipo attraverso le generazioni Base molecolare della variabilità

2 Comparsa improvvisa di un caso di acondroplasia da genitori sani Gene coinvolto "recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3", (FGFR3). Questo recettore, in condizioni normali esplica un controllo di tipo negativo sulle cellule della cartilagine di accrescimento. Mutazioni di FGFR3 lo rendono costitutivamente attivato (mutazioni con guadagno di funzione) FGFR3 mutato è in grado di segnalare continuamente alla cellula un segnale negativo, col risultato di inibire lallungamento dellosso. Condizione autosomica dominante

3 FGFR3 S - S CROUZON Ala(391)Glu D. transmembranario IPOCONDROPLASIA Lys(540)Leu 70% TK1 TD Lys(650)Met TK2 TD Arg(258)Cys IgII-IgIII interloop ACONDROPLASIA 1138 G A 1138 G C Gly (380)Arg D. transmembranoso

4 Mutazione in un gene Gene normale Gene mutato Evento mutazionale Trascrizione e traduzione Prodotto genico normale Prodotto genico parzialmente funzionante/non funzionante/assente Espressione fenotipica normale Espressione fenotipica alterata N.B. NON TUTTE LE MUTAZIONI CAUSANO UNALTERAZIONE DELLE PROTEINE E NON TUTTE LE MUTAZIONI AVVENGONO NELLA REGIONE CODIFICANTE DEL GENE

5 mutazioni …..EFFETTO MINIMO O NULLO (non alterazioni della proteina)POLIMORFISMI se la frequenza è superiore all1%LETALE proteina anomala FENOTIPO ANOMALO

6 Classificazione in base ……….. …….. alla tipologia e allestensione Mutazioni cromosomiche: sono alterazioni di numero o di struttura dei cromosomi Mutazioni geniche: interessano i geni TIPO MECCANISMO FREQUENZA ESEMPIO Genomiche Errori di segregazione /div. cell. Aneuploidia N° cromosomi Cromosomiche Errori di ricombinazione 6X10 -4 /div. cell. Duplicazioni Struttura cromosomi Delezioni Geniche Errori della duplicazione /bp/div. cell. Mut. puntiformi Poche basi / locus/gen.

7 Mutazioni spontanee: Duplicazione. 3 miliardi di coppie di basi devono essere replicate ad ogni divisione cellulare, in un periodo di 2-3 ore. Velocità di circa bp/sec. Avvengono casualmente degli errori Ricombinazione. Processo fondamentale per generare diversità biologica, a causa della struttura di particolari regioni genomiche, è unaltra fonte di possibili errori. Segregazione. Processo finale della mitosi e della meiosi. Avvengono casualmente degli errori che portano ad una errata ripartizione dei cromosomi nelle cellule figlie.

8 COSA CAUSA LE MUTAZIONI? Classificazione in base …… …….. allorigine Mutazioni spontanee: insorgono in assenza di agenti mutageni esterni e sono prodotte da fenomeni di ricombinazione (crossing-over) o replicazione del DNA Mutazioni indotte: dovute allazione sul DNA di agenti chimici, fisici o biologici

9 La differenza principale tra mutazioni spontanee ed indotte è la frequenza di mutazione Numero di eventi mutazionali mutazionali (cellule o individui) Totale della popolazione Le mutazioni indotte hanno una frequenza di mutazione superiore a quella che si osserva per le mutazioni spontanee

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11 MUTAZIONI PUNTIFORMI Molti fattori fisici e chimici, endogeni ed esogeni, tendono se permanenti ad alterare il DNA genomico. Spesso le lesioni prodotte da: rottura di una catena creazione di legami covalenti tra basi contigue o complementari escissione di una o più basi errore di replicazione sono riconosciute e riparate dai sistemi enzimatici deputati a riparare il DNA. Se ciò non avviene lalterazione che si verifica su una catena può essere fissata al momento della replicazione: si tratta allora di una mutazione puntiforme che si tramanderà nelle generazioni cellulari successive.

12 Mutazioni indotte: fattori esogeni (mutageni chimici, ionizzanti e irradiazione UV, calore) Radiazioni UV Il calore provoca idrolisi dei legami -N- glicosidici, creando un sito senza base. Lo zucchero-fosfato rimanenti vengono facilmente persi lasciando così un buco. Calore Il risultato è generalmente una delezione.

13 Le mutazioni non sono distribuite casualmente ed uniformemente nel genoma. Lincidenza delle mutazioni nei diversi loci dipende da diversi fattori: - dimensione del locus considerato - capacità codificante o meno - caratteristiche di sequenza. ZONE CALDE DI VARIABILITA (HOT SPOTS MUTAZIONALI)

14 Grandezza dei geni

15 Frequenza di mutazione di alcuni geni Gene Nuove mutazioni per 10 6 gameti Emofilia B 2 – 3 Aniridia 2 – 5 Retinoblastoma 5 – 12 Acondroplasia 6 – 40 Emofilia A32 – 57 Distrofia muscolare di Duchenne43 – 105 Neurofibromatosi44 – 100 Polycystic kidney disease60 – 120 La frequenza di mutazione (mutazione / gene / divisione cellulare) può variare da a a seconda della grandezza del gene e del fatto che vi siano hot spots mutazionali (la frequenza in molti loci è compresatra e ).

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19 MUTAZIONI PUNTIFORMI Cause più frequenti di malattie genetiche (circa il 70%). Possono essere causate da: alterazioni biochimiche e soprattutto da deaminazione di citosine metilate localizzate in siti particolari che contengono doppiette CG (punti caldi di mutazione: HOT SPOTS) errori di replicazione o di riparazione del DNA (delezione o addizione di un numero molto piccolo di basi). Incidenti di replicazione si producono soprattutto a livello di sequenze corte ripetute.

20 TRASFORMAZIONE DELLA CITOSINA IN TIMINA TIMINA N N NH2 N NH O 3HC O N N NH2 O OCITOSINA5-METILCITOSINA metilazionedeaminazione

21 Errori che intervengono nei meccanismi di replicazione e di riparazione del DNA BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE ………… APPAIAMENTO ERRATO

22 Corte sequenze ripetute in tandem In questo caso si possono verificare inserzioni/delezioni per appaiamento errato causato da scivolamento di un filamento BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE Il fenomeno dello slittamento della forca replicativa è spesso la causa di brevi inserzioni/delezioni Replicazione normale Slittamento indietro Slittamento avanti

23 Classificazione in base ……… …….. alla sede Mutazioni germinali Si verificano nei gameti e possono essere trasmesse alla prole.Danno origine ad un individuo mutato sia nelle cellule somatiche sia nei gameti Mutazioni somatiche Sono presenti esclusivamente nelle cellule dellorganismo (cellule somatiche) e non nei gameti, pertanto non possono essere trasmesse alla discendenza. Le caratteristiche mutate si manifestano solo nellindividuo in cui e avvenuta la mutazione e non vengono trasmesse alle generazioni successive.

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25 TIPO DI MUTAZIONE Delezioni Inserzioni Duplicazioni Inversioni Sostituzioni Transizioni Trasversioni TIPO DI MUTAZIONE (può interessare uno o pochi nucleotidi oppure centinaia di milioni di nucleotidi): Delezioni Inserzioni Duplicazioni Inversioni Sostituzioni Transizioni purina purina pirimidina pirimidina Trasversioni purina pirimidina

26 TRANSIZIONI Una purina (A o G) e sostituita con unaltra purina (G o A) o una pirimidina (C o T) con laltra pirimidina (T o C) ATTTCGCCGAATTGC TAAAGCGGCTTAACG TRANSIZIONE ATTTCGCCGGATTGC TAAAGCGGCCTAACG

27 TRANSVERSIONI Una purina (A o G) e sostituita con una pirimidina (C o T) e viceversa ATTTCGCCGAATTGC TAAAGCGGCTTAACG TRANSVERSIONE ATTTCGCCGCATTGC TAAAGCGGCGTAACG

28 MUTAZIONI ….. EFFETTO Silente nessun cambiamento nellaminoacido codificato Missenso conservativa = residuo aa stessa classe non-conservativa = residuo aa classe diversa Nonsense terminazione prematura della proteina Frameshift cambiamenti nel frame di lettura della sequenza

29 Molte mutazioni non hanno conseguenze a livello di proteina

30 Molte mutazioni non hanno conseguenze a livello di proteina

31 Amminoacidi neutri con catene non polari Amminoacidi neutri con catene polari Amminoacidi acidi con catene polari Amminoacidi basici con catene polari AMINOACIDI

32 Amminoacido neutro con catene polari Amminoacido neutro con catene polari Amminoacido neutro con catene non polari

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34 CODICE GENETICO

35 MUTAZIONI SILENTI

36 MUTAZIONI NELLE REGIONI CODIFICANTI MUTAZIONI NONSENSO Risultano da una sostituzione nucleotidica che comporta la formazione di un codone di stop (UAA, UAG o UGA). EFFETTI ….. determinano linterruzione della traduzione, e la proteina finale, che è troncata, non è generalmente espressa.

37 MUTAZIONI NELLE REGIONICODIFICANTI MUTAZIONI MISSENSO MUTAZIONI NELLE REGIONICODIFICANTI MUTAZIONI MISSENSO modificano il significato di un codone. Risulta un cambiamento di un aminoacido nella proteina corrispondente. Limpatto finale è variabile a seconda della natura del cambiamento e della sua localizzazione sulla catena polipeptidica. La mutazione può avere effetto sulla funzione e/o sulla stabilità della proteina; al contrario può non avere alcuna influenza.

38 D167H (ASPARTATO 167 ISTIDINA) aa neutro con catene polari aa neutro con catene non polari ASPARTATOISTIDINA

39 Se la mutazione si verifica a carico di uno dei 3 codoni di stop (UAA, UAG, UGA) può determinare un proseguimento della traduzione fino al codone di stop successivo. Ne risulta un allungamento della catena polipeptidica. MUTAZIONI NELLE REGIONI CODIFICANTI MUTAZIONI MISSENSO MUTAZIONI NELLE REGIONI CODIFICANTI MUTAZIONI MISSENSO modificano il significato di un codone.

40 MUTAZIONI CHE CAMBIANO LA FASE DI LETTURA MUTAZIONI FRAMESHIFT Qualunque inserzione o delezione (in un esone) di un numero di basi che non sia multiplo di 3 comporta la modifica della fase di lettura. Determina la comparsa di un codone di stop prematuro.

41 FRAMESHIFT Delezione di un aa Cambiamento della fase di lettura del codice

42 MUTAZIONI CHE ALTERANO LO SPLICING La mutazione colpisce una sequenza consenso dello splicing …….. il processo di eliminazione degli introni non può avvenire correttamente mRNA GT AG SPLICING sito donatore di splicing sito accettore di splicing

43 Mutazioni nei siti canonici GTe AG localizzati allinizio e alla fine dellintrone. Mutazioni nelle sequenze consenso importanti per il riconoscimentodei limiti dellintrone da parte dei fattori di splicing SITI CRIPTICI DI SPLICING Sostituzione di una base in una sequenza intronica o esonica che presenti un certo grado di omologia con sequenze consenso dello splicing (SITI CRIPTICI DI SPLICING) mRNA GT AG SPLICING sito donatore di splicing sito accettore di splicing

44 MUTAZIONI CHE MODIFICANO SEGNALI IMPORTANTI PER I SITI DI SPLICING OMISSIONE DI UN ESONE GT AG CGCG SD SD SA SA

45 GT AG CGCG SD SD SA SA GT CTCT AG SD SD SA SA MUTAZIONI CHE MODIFICANO SEGNALI IMPORTANTI PER I SITI DI SPLICING RITENZIONE DI UN INTRONE

46 MUTAZIONI CHE MODIFICANO SEGNALI IMPORTANTI PER I SITI DI SPLICING ATTIVAZIONE DI UN SITO CRIPTICO DI SPLICING Attivazione di un sito criptico accettore di splicing nellintrone 1 GT AG SD SD SA SA SA ccgg ccag

47 MUTAZIONI CHE MODIFICANO SEGNALI IMPORTANTI PER I SITI DI SPLICING ATTIVAZIONE DI UN SITO CRIPTICO DI SPLICING Attivazione di un sito criptico donatore di splicing nellesone 2 GT AG SD SD SA SA SD ccgg ccgt

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49 NF2 EXON agaaaattat taacaggctg ctctggcagc cctcattaga acgccgtgag gccatctgtt gtgatcagcc tacacacctc acttcccctc acagagtatc atgtctccct tgttgctcct ttcagGTAAA GAAGCAGATT TTAGATGAAA AGATCTACTG CCCTCCTGAG GCTTCTGTGC TCCTGGCTTC TTACGCCGTC CAGGCCAAGg taggctcaaa gaagaaaaat gtatttttcc tgggcgttaa tttgggtcat gggatcactc ctatcttctc tttctttggg ttttctgtac ttcagagaga cttgccccag aaagtgagat gttatgggac ttgtggactt gaagaaccac

50 NF2 EXON agaaaattat taacaggctg ctctggcagc cctcattaga acgccgtgag gccatctgtt gtgatcagcc tacacacctc acttcccctc acagagtatc atgtctccct tgttgctcct ttcagGTAAA GAAGCAGATT TTAGATGAAA AGATCTACTG CCCTCCTGAG GCTTCTGTGC TCCTGGCTTC TTACGCCGTC CAGGCCAAGg taggctcaaa gaagaaaaat gtatttttcc tgggcgttaa tttgggtcat gggatcactc ctatcttctc tttctttggg ttttctgtac ttcagagaga cttgccccag aaagtgagat gttatgggac ttgtggactt gaagaaccac

51 DONOR SITES: POSITION EXON INTRON SCORE 45 GCC GTGAGG CAG GTAAAG AAG GTAGGC AAA GTGAGA 83. ACCEPTOR SITES: POSITION INTRON EXON SCORE 95 CCCTCACAG AGTA TCCTTTCAG GTAA GCCGTCCAG GCCA GTACTTCAG AGAG 85. SEQUENZA NORMALE DONOR SITES: POSITION EXON INTRON SCORE 45 GCC GTGAGG CAG GTAAAG AAA GTGAGA 83. ACCEPTOR SITES: POSITION INTRON EXON SCORE 95 CCCTCACAG AGTA TCCTTTCAG GTAA GCCGTCCAG GCCA GTACTTCAG AGAG 85. SEQUENZA MUTATA GT AG SD SD SA SA RITENZIONE DELLINTRONE 4

52 MUTAZIONI CHE ALTERANO LO SPLICING Se gli esoni rimaneggiati non sono in fase: lomissione dellesone altera la fase di lettura e portare ad una interruzione prematura della trascrizione. Se gli esoni sono in fase: non viene interrotta la traduzione e si forma una proteina troncata, la cui funzione residua dipende dallimportanza del dominio mancante. ATG GAA Met Glu CGA CGT Ala Gly ESONE 3ESONE 4 ATG GA Met Glu A CGA CGT Ala Gly IN FRAME NON IN FRAME

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54 CLASSE DELLA MUTAZIONE E MODALITA IN CUI VIENE ALTERATA LESPRESSIONE DEL GENE MUTANTE Le mutazioni, se cambiano il fenotipo, vengono classificate in due categorie: loss of function;mutazioni con perdita di funzione loss of function; sono per lo più recessive. gain of function;mutazioni con acquisizione di funzione, gain of function; sono molto meno comuni. La mutazione deve essere tale da conferire unattività anormale alla proteina. Molte sono in sequenze regolatrici.

55 NOMENCLATURA

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58 NOMENCLATURA DELLE MUTAZIONI SOSTITUZIONI NUCLEOTIDICHE La A del codone ATG di inizio è +1; la base immediatamente precedente è -1 Fornire il numero del nucleotide seguito dalla sostituzione: 1162G>A 1997C>T Sostituzioni introniche: specificare il numero dellintrone IVS4+1G>T IVS4-2A>C Ex1 Ex2Ex3 Ex4Ex5 Ex6 I1 I2I3 I4I5 I6 IVS4+1G>T IVS4-2A>C

59 DELEZIONI NUCLEOTIDICHE Designate con del dopo il numero del nucleotide: 1997delT delTTC NOMENCLATURA DELLE MUTAZIONI INSERZIONI NUCLEOTIDICHE Designate con ins dopo il numero dellintervallo dei nucleotidi interessati insT

60 BASATA SULLALTERAZIONE AMINOACIDICA Codone 1: metionina di inizio Preferibile il codice a singola lettera Lamino acido wild-type viene indicato prima e quello mutato dopo il numero del codone: Y97S (tirosina 97 sostituita da serina) X designa i codoni di stop: R97X (arginina 97 sostituita da stop) Del viene usato per indicare le delezioni di un amino acido: T97del (deleto il codone 97 che codifica per treonina) Ins viene usato per indicare le inserzioni di un amino acido: T97- 98ins indica che un codone per treonina è inserito nellintervallo tra i codoni 97 e 98 della sequenza di riferimento NOMENCLATURA DELLE MUTAZIONI

61 Disordini Genomici Questo gruppo di patologie si differenzia dai disordini mendeliani, in cui il fenotipo è determinato da mutazioni puntiformi

62 RIARRANGIAMENTISTRUTTURALI Caratteristiche strutturali del genoma umano predispongono al verificarsi di riarrangiamenti cromosomici Sequenze ripetute (dupliconi) rappresentate da: -segmenti senza geni -frammenti di geni -pseudogeni* -copie di geni -famiglie di geni -cluster di geni ripetuti *sequenze di DNA, con struttura analoga a geni espressi, che hanno acquisito una o più mutazioni durante levoluzione divenendo incapaci di produrre una proteina Possono dare origine ad appaiamenti tra sequenze omologhe e successivamente a crossing-over impropri

63 molecular breakpoints of the Studies on the molecular breakpoints of therecurrent chromosome rearrangements allowed to understand the causes of structural rearrangements

64 Chromosome anomalies Syndrome/disorder Estimated frequency INTERSTITIAL DELETION *del(7)(q11.23q11.23) Williams 1 in20,000-50,000 del(8)(q24.1q2424.1) Langer-Giedion del(11)(p13p13) WAGR 1 in 60, ,000 *del(15)(q12q12) Prader-Willi or Angelman 1 in ,000 *del(17)(p11.2p11.2) Smith-Magenis 1 in 25,000 *del(17)(p12p12) HNPP del(20)(p11.23p11.23) Alagille 1 in 70,000 *del(22)(q11.2q11.2) DiGeoge/velocardiofacial 1 in 4,000 TERMINAL DELETION del(1)(p36.3) Monosomy 1p 1 in 10,000 del(4)(p16) Wolf-Hirschhorn 1 in 50,000 del(5)(p15) Cri-du-chat 1 in 50,000 del(16)(p13.3) Rubinstein-Taybi 1 in 125,000 del(17)(p13.3) Miller-Dieker INTERSTITIAL DUPLICATION dup(17)(p12p13) Russel-Silver *dup(15)(q12q12) Variable features with autism dup(17)(p11.2p11.2) Mild developmental delay *dup(17)(p12p12) Charcot-Marie-Tooth disease type 1A 1 in 2,500 dup(X)(q22q22) Pelizaeus- Merzbacher disease Modified from L. Shaffer and J. Lupski, 2000 Frequency of recurrent chromosome rearrangements

65 BASI MOLECOLARI DELLE MUTAZIONI SPONTANEE Inserzione/delezione di grandi regioni Inserzioni/delezioni estese sono causate da ricombinazione omologa ineguale (sequenze omologhe non alleliche) o ricombinazione non omologa (sequenze non omologhe o solo parzialmente omologhe, intersperse nel genoma.

66 TALASSEMIA ALFA - 2 catene alfa e 2 catene beta vanno a costituire lemoglobina normale; - nella talassemia cè un difetto in una delle due catene; - nella talassemia alfa il difetto è nella sintesi delle catene alfa.

67 TALASSEMIA ALFA E causata per lo più da delezioni del gene α-globina il cluster dei geni α è localizzato in 16p13.3 e GENI RIPETUTI IN TANDEM

68 I geni α1 e α2 sono quasi identici a livello di sequenza e codificano per proteine identiche: un evento di ricombinazione ineguale induce uno scambio tra cromosomi omologhi con la formazione di un cromosoma con geni α-globinici in più e laltro con riduzione del numero o assenza dei geni α un numero aumentato di geni del cluster α-globinico non sembra legato a conseguenze cliniche TALASSEMIA ALFA LA PERDITA DI UNA COPIA DEL GENE PORTA AD APLOINSUFFICIENZA

69 Talassemie Talassemie (diminuzione della sintesi delle catene a o b) La perdita di geni - globinici porta a forme di -talassemia di differente severità normale 2-talassemia (portatore silente) 1-talassemia (anemia non significativa) Hb H disease (anemia da lieve a severa) Idrope fetale (morte fetale o in epoca neonatale)

70 MUTAZIONI DINAMICHE

71 Mutazioni dinamiche e patologia Malattia localizzazione ripetizione della sequenza espansioni modeste in regioni codificanti: seq. normali ca 4-40 ripetizioni, geni mutati ca ripetizioni Huntingtons diseasecodificante (CAG)n Spinocerebellar ataxia type 1codificante (CAG)n (SCA1) Machado-Josephs disease codificante (CAG)n Kennedys disease (SBMA)codificante (CAG)n Dentatorubral-pallidoluysian codificante (CAG)n espansioni molto estese in regioni non codificanti: seq. normali 2-55 ripetizioni, geni mutati ca ripetizioni Fragile XA syndrome5 UTR (CGG)n Myotonic dystrophy3 UTR (CTG)n

72 Nel 1991 sono state scoperte le espansioni instabili di ripetizioni trinucleotidiche che hanno messo in luce un nuovo meccanismo patogenetico. Queste triplette possono inserirsi al 3, al 5, nelle regioni codificanti e non codificanti di un gene e sono responsabili di diversi tipi di patologie Si definiscono ripetizioni instabili perchè il numero delle ripetizioni tende a crescere (espandersi) con laumentare delle generazionia causa di crossing-over ineguali alla meiosi

73 Sequenze ripetute di trinucleotidi sono presenti in tutto il genoma e sono generalmente trasmesse stabilmente. Si trovano in regioni codificanti o non codificanti di un gene e il loro numero varia da individuo a individuo MALATTIE DA ESPANSIONE DI TRIPLETTE - GENETICA In alcuni geni se il numero delle triplette supera determinati valori rende la sequenza altamente instabile determinando un aumento delle ripetizioni nelle generazioni successive. Lespansione oltre una determinata soglia può influire sullespressione genica e sulla stabilità dellmRNA determinando linsorgenza di sintomi clinici.

74 MUTAZIONI DINAMICHE in regioni non codificanti

75 MUTAZIONI DINAMICHE in regioni codificanti, associate ad espansione di poliglutamine

76 Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con lespressione del gene o della proteina codificata Normale 6-55 Mutazione >200 Normale 7-21 Mutazione Normale Mutazione Normale Mutazione Normale 5-35 Mutazione

77 Levento primario alla base di queste malattie è lespansione del numero di triplette. Questo può causare: MALATTIE DA ESPANSIONE DI TRIPLETTE Inattivazione del gene con soppressione della trascrizione e conseguente mancata produzione della proteina (gene FMRi nella sindrome dellX fragile) Diminuzione del livello di trascrizione (distrofia miotonica) Produzione di una proteina alterata con perdita di funzione (HD, SCA)

78 ANTICIPAZIONE Comparsa più PRECOCE o MAGGIORE GRAVITÀ DEI SINTOMI CLINICI con il passare delle generazioni La gravità di queste patologie correla direttamente con la grandezza dellespansione (HD,DM) 100 DM 300 DM 400 DM 700 cDM 1000 cDM 1400 cDM I,1 II,2 II,3 III,1 III,2 III,3 I II III

79 Distrofia Miotonica patologia autosomica dominante caratterizzata da miotonia e progressiva degenerazione muscolare la forma più comune di distrofia muscolare con esordio nelladulto manifestazioni scheletriche, cardiovascolari, e oculari (cataratta) associazione con cambiamenti cognitivi, incluso il ritardo mentale la patologia mostra il fenomeno dellanticipazione esordio tardivo con sintomi lievi nella prima generazione quindi esordio neo-natale, associato a ritardo mentale, alla 3°-4° generazione causata da mutazioni nel gene DM-1 (miotonina protein kinasi), espresso nel cervello, cuore, e muscolo il gene normale ha al 3-UTR una ripetizione CTG polimorfica nella popolazione (5-30 ripetizioni) i pazienti hanno un numero espanso di ripetizioni, fino a molte centinaia, che causano una diminuzione dei livelli di mRNA

80 Anticipazione la severità della patologia aumenta di generazione in generazione i sintomi passano da lievi nella prima generazione a severi nelle generazioni più avanzate è dovuta allespansione, a step successivi, delle ripetizioni trinucleotidiche nella popolazione normale, la lunghezza della ripetizione è polimorfica, ma stabile il primo step è la formazione di una premutazione con normale fenotipo ma instabile la premutazione quindi si espande nella successiva generazione a una lunghezza molto maggiore e una ulteriore instabilità 100 DM 300 DM 400 DM 700 cDM 1000 cDM 1400 cDM I,1 II,2 II,3 III,1 III,2 III,3 I II III

81 Structure and inheritance of CTG repeats in myotonic dystrophy normal 5-30 premutation affected >75 (CTG) n myotonic protein kinase gene

82 Fragile X syndrome (FRAXA) X-linked Frequenza: 1 maschio ogni ~1.250 è la seconda causa di ritardo mentale La patologia mostra il fenomeno dellanticipazione Aumenta la penetranza nelle generazioni successive Causata da mutazioni nel gene FMR-1, espresso ad alti livelli nel cervello e nei testicoli, e ampiamente nellembrione Il gene normale ha al 5-UTR la sequenza CGG ripetuta e polimorfica Nella popolazione (6-55 ripetizioni) I pazienti hanno un numero di ripetizioni che raggiunge le migliaia Ne risulta il silenziamento trascrizionale

83 Structure and inheritance of CGG repeats in fragile X syndrome normal premutation affected >200 (CGG) n FMR-1 gene

84 Huntingtons disease Patologia autosomica dominante Esordio sia giovanile che adulto Associato a movimenti involontari (chorea) Malattia neurodegenerativa ereditaria causata da disturbi del movimento, modificazioni della personalità e demenza con progressiva disabilità. La morte sopravviene in genere entro i anni dallinsorgenza. Causata da mutazioni nel gene IT15 (la cui funzione non è nota) Il gene normale ha una ripetizione CAG polimorfica nella popolazione ( ripetizioni) I pazienti hanno un numero espanso di ripetizioni (>35) La ripetizione CAG è tradotta in tratti di poliglutamina nella proteina La patologia mostra il fenomeno dellanticipazione, ma la severità non sempre correla strettamente con il grado di espansione

85 COREA DI HUNTINGTON MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE PENETRANZA COMPLETA PENETRANZA COMPLETA

86 affected range: >39 repeats CAG repeats in Huntingtons disease normal range: repeats may or may not have disease: repeats normal but can expand: repeats (CAG) n (Gln) n

87 o <29 triplette: fenotipo normale o 29-34: fenotipo normale, allele instabile o 35-39: zona dombra; marcata instabilità o > 40: patologico, altamente instabile TRATTO POLIGLUTAMINICO

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