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MALATTIE NEURODEGENERATIVE. MALATTIE NEUROGENETICHE Definizione: Malattie causate da un difetto di uno o più geni che coinvolgono la differenziazione.

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1 MALATTIE NEURODEGENERATIVE

2 MALATTIE NEUROGENETICHE Definizione: Malattie causate da un difetto di uno o più geni che coinvolgono la differenziazione e la funzione del Neuroectoderma e suoi derivati Tipo 1: Malfunzionamento di un gene espresso nel Neuroectoderma. Tipo 2: Malfunzionamento di un gene non espresso nel Neuroectoderma, ma che provoca manifestazioni neurologiche.

3 MUTAZIONI PuntiformiCromosomicheGenomiche Sostituzioni di base Delezioni di base Inserzioni di base Delezioni Duplicazioni Inversioni Traslocazioni Polisomie, soprattutto trisomie (47 cromosomi) e monosomie (45 cromosomi) Le mutazioni possono avvenire sia a livello somatico che a livello germinale. Se cellule mutanti della linea germinale entrano nel processo della fecondazione, la mutazione sarà trasmessa alla generazione successiva

4 CLASSIFICAZIONE GENETICO-MOLECOLARE a) Delezione : Sindrome di Prader-Willi; Sindrome di Angelman; 65% delle distrofie muscolari di Duchenne/Becker; Sindrome di Miller- Diecker; Lissencefalia. b) Mutazioni puntiformi : Leucodistrofia x-linked; Sindrome di Charcot-Marie Tooth tipo 1; Forme familiari di SLA; Diversi tipi di CraniostosI c) Espansione di un trinucleotide : Distrofia Miotonica; Sindrome da ritardo mentale x-fragile; Atrofia muscolare spino-bulbare; Malattia di Huntington Atassia Spino-Cerebellare tipo 1 d) Malattie geneticamente eterogenee Malattia di Parkinson Malattia di Alzheimer

5 DIAGNOSI MUTAZIONALE DELLE MALATTIE GENETICHE Analisi citogenetiche Bandeggio cromosomico FISH Consentono di evidenziare mutazioni cromosomiche e genomiche Analisi molecolari Southern blotting PCR ( Polymerase Chain Reaction ) SSCP ( Single Straind Conformation Polymorf.) Northern Blotting Consentono di evidenziare mutazioni geniche e piccole mutazioni cromosomiche Analisi di linkage RFLP (polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione)

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10 Struttura della proteina amiloide

11 Patogenesi del Morbo di Alzheimer

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21 Target della terapia farmacologica 1 diminuire il disequilibrio delle secretasi 2 diminuire l’accumulo di amiloide 3 aumentare la quantità di acetilcolina 4 diminuire la quantità di glutammato

22 TERAPIA GENICA La terapia si basa sul trasferimento del gene che controlla la produzione del fattore di crescita delle cellule nervose (NGF) tramite un vettore virale nella parte del cervello che più fortemente e' interessata dalla malattia, il cervello anteriore basale, al fine di ridurre il rischio di danni cerebrali e di accertare la non tossicità della terapia.

23 MORBO DI PARKINSON Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa che coinvolge principalmente le vie dopaminergiche del sistema nervoso centrale 1.Nigro (pars compacta) – striatale (  movimento; sintomatico) 2.Meso – corticale (  movimento; sintomatico) 3.Meso – limbica (  tono dell’ umore; sintomatico) 4.Tubero-infundibolare (  asse ipotalamo- ipofisario; la DOPAmina inibisce la produzione di prolattina; effetti collaterali di alcuni farmaci)

24 5.Intra-ipotalamici (  controllo delle funzioni vegetative; sintomatico) 6.Nucleo accessorio del vago, nucleo del tratto accessorio (  controllo delle funzioni vegetative; sintomatico) 7.A livello del bulbo olfattorio (non sintomatico) NOTA Diversi recettori dopaminergici · “famiglia D1” (D1 + D5): D1 post-sinaptico · “famiglia D2” (D2 + D3 + D4): D2 post-sinaptico, D3 pre-sinaptico (autorecettore), D4 lobo limbico Sono coinvolti altri neuro-trasmettitori

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26 Neuropatologia Le caratteristiche neuropatologiche del morbo di Parkinson sono la perdita neuronale a livello della substantia nigra, locus coeruleus, nucleo motore dorsale del vago la presenza di inclusioni esosinofile  corpi di Lewy (malattia da corpi di Lewy). Dati epidemiologici L’ età è un fattore di rischio: massimo nella sesta decade, range 40 – 70; i maschi vengono colpiti più frequentemente delle donne. Morbo di Parkinson

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28 Sintomi:tremore a riposo, rigidità, bradicinesia Diagnosi:quando ormai l’80% dei neuroni dopaminergici è degenerato Eziologia:a tutt’oggi sconosciuta.

29 Fattori ambientali Fattori genetici Invecchiamento del SNC Neurodegenerazione Traumi Teoria dei Radicali Liberi

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31 STRATEGIE TERAPEUTICHE  TERAPIA SINTOMATOLOGICA  TERAPIA NEUROPROTETTIVA ( Selegilina e Rasagilina )  TERAPIA CHIRURGICA ( anziani con effetti collaterali importanti da levodopa )  TERAPIA CON CELLULE STAMINALI ( che differenziano in cellule dopaminergiche )  TERAPIA GENICA ( dagli U.S.A. un virus contenente il gene per il GABA )  ALTRI PRESIDI TERAPEUTICI ( terapia dietetica, esercizio fisico, psicoterapia )

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34 Terapia della malattia di Parkinson Farmaci dopaminergici (levodopa) Agonisti dopaminergici Amantadina Inibitori delle MAO B e delle COMT Farmaci anticolinergici

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