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Temi delle prossime lezioni Le misure di associazione Bias e confounding Criteri per la valutazione causale di un associazione empirica La standardizzazione.

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1 Temi delle prossime lezioni Le misure di associazione Bias e confounding Criteri per la valutazione causale di un associazione empirica La standardizzazione

2 Strumenti didattici Lezioni formali (seminari interattivi) Esercitazioni Lettura in piccoli gruppi: Bobbio et al: Completeness of reporting trial results: effects of physicians willingness to prescribe. Lancet : Lettura individuale: Susser M.: What is a cause and how do we know how. A grammar for pragmatic epidemiology; AJE 191;133: Partecipazione attiva di tutti

3 Misure della relazione di occorrenza Misure della relazione di occorrenza (associazione tra un determinante e loutcome)

4 Misure di effetto (teoriche) Misure di associazione (stime empiriche delle precedenti) EFFETTO: quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?

5 EFFETTO ASSOLUTO (Rischio attribuibile) Sia: P 1 il rischio di malattia (I; CI; prevalenza) in presenza dellesposizione (D 1 ); P 0 il rischio di malattia in assenza dellesoposizione (D 0 ) Contributo dellesposizione (D 1 ) P 1 Contributo delle altre cause che determinano la malattia (D 0 ) Effetto dellesposizione P 1 - P 0 = RD Rischio attribuibile

6 ESEMPIO: Incidenza di K. Polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X p.y -1 ) fumo (+)fumo (-) rate difference: = 61.2 (x p.y -1 ) leffetto del fumo è di produrre 61.2 casi di K. polmone ogni persone-anno esposte

7 Misura leffetto di unesposizione sulla popolazione esposta Permette di valutare il beneficio OTTENIBILE da un intervento di prevenzione Estremamente utile per stabilire a quale INTErvento sanitario si deve dare la priorità rate difference = I 1 - I 0 risk difference = CI 1 - CI 0 talvolta, molto raramente prev difference = P 1 - P 0 RISCHIO ATTRIBUIBILE

8 Number Needed to Treat (NNT) Misura utilizzata per esprimere i risultati di un clinical trial Esprime il numero di pz che devono essere trattati per prevenire un evento infausto NNT=1/ |RD|

9 Es:I risultati del DCCT sulleffetto della terapia intensiva per diabete sullo sviluppo e progressione di neuropatia ha indicato che la neuropatia è occorsa nel 9.6% nei pz. randomizzati alla terapia usuale e nel 2.8% in quelli randomizzati al trattamento sperimentale RD=2.8%-9.6% = -6.8% NNT=1/0.068 =14.7 Dobbiamo trattare 15 pz diabetici perché uno non sviluppi neuropatia

10 CONDITION OR DISORDER INTERVENTION vs. CONTROL OUTCOMEFOLLOW-UP DURATION EVENT RATES %NNT (95% CI) CEREER Primary Care Chronic fatigue syndrome 1 ; Patients reporting fatigue (medically unexplained, lasting 6 months) 1 Cognitive behaviour therapy vs. orthodox medical care Improved function6-7 months (2 to 5) Mental Health Major depression 2 2 Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) vs. sham rTMS 50% reduction in scores on the Hamilton Depression Rating Scale or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 2 weeks25495 (3 to 466) Oncology Breast cancer 3 ; Postmenopausal women with breast cancer 3 Radiotherapy plus tamoxifen vs. tamoxifen alone Recurrence (both locoregional recurrence and distant metastasis) 10 years60478 (6 to 13) Primary Care Head lice 4 ; Patients of any infected with live lice 4 Pediculicides (e.g., permethrin) vs. placebo Freedom from viable lice or eggs 14 days (1 to 2) Cardiology Acute myocardial infarction 5 5 Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo Mortality30 days (125 to 662) Cardiology Acute myocardial infarction 5 5 Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo Nonfatal heart failure30 days (111 to 488) Infectious Diseases AIDS 6 ; Patients with HIV-1 infection and CD4 + lymphocyte count 100/L 6 Ritonavir vs. placeboAIDS-defining illness or death Median 28.9 weeks (5 to 10) Infectious Diseases AIDS 6 ; as above 6 Ritonavir vs. placeboDeath from any causeMedian 51 weeks (9 to 43) Cardiology CardiologyChronic heart failure (CHF) 7 7 -blockers vs. placebo Hospitalisation for CHF7 months (16 to 51) Cardiology CardiologyChronic heart failure (CHF) 7 7 -blockers vs. placebo All-cause mortality7 months12940 (24 to 149) Geriatric Medicine Nonvertebral fractures in community living elderly persons 8 8 Calcium and Vitamin D Supplementation vs. placebo Nonvertebral fractures3 years13615 (8 to 12)

11 Misura la forza dellassociazione causale tra il determinante e la malattia RR si ottiene rapportando leffetto assoluto al rischio del gruppo non esposto: Sia:P 1 il rischio per D 1 P 0 il rischio per D 0 RR > 1 esposizione è un possibile fattore di rischio RR < 1 esposizione è un possibile fattore protettivo RR = 1 esposizione è non è un determinante della malattia EFFETTO RELATIVO (RISCHIO RELATIVO) P 1 - P 0 P 0 P1P0P1P0 = - 1 RR

12 ESEMPIO: Incidenza di K. polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X p.y -1 ) fumo (+)fumo (-) RR = = 11.6 Il fumatore ha una probabilità 12 volte superiore a un non fumatore di sviluppare il tumore al polmone oppure RR - 1 = = 10.6 X 100 = I fumatori hanno 1.000% di rischio in più rispetto ai non fumatori di sviluppare il K al polmone meno usato

13 RISCHIO RELATIVO E la più utilizzata misura della relazione di occorrenza Misura la forza dellassociazione tra D e P E la più importante misura eziologica rate ratio = I 1 / I 0 risk ratio = CI 1 / CI 0 prevalence ratio = Pr 1 / Pr 0

14 Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relazione doccorrenza? Le misure viste sottendono due differenti modelli biologici per spiegare il meccanismo dazione di un determinante. Sia 1 lincidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno può essere modellizzata in due modi differenti: Modello additivo Modello moltiplicativo

15 Modello additivo Leffetto del cancerogeno si addiziona al livello di base: 1 = 0 + Leffetto del cancerogeno sarà dato da: = e sarà stimato da RD.

16 Modello moltiplicativo Leffetto del cancerogeno si moltiplica al livello di base: 1 = 0 Leffetto del cancerogeno sarà dato da: = 1 / 0 e sarà stimato da RR. Quindi: le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli delleffetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione. N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica linearizza un modello moltiplicativo: ln( 1 ) = ln( 0 )+ ln ()

17 Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante? Berkson (1958) in termini di salute pubblica, lunica misura appropriata è la differenza tra tassi. RR non sarebbe in grado di dare una reale misura dellimpatto di unesposizione sulla popolazione. Esempio: Tassi di mortalità (* ) per Ca polmonare e CHD in fumatori e non. K. Polmone CHD Fumo Non Fumo RR RD

18 Lutilizzo di una misura piuttosto che laltra può portare a conclusioni differenti sul ruolo di una covariata (modificatore deffetto): Esempio: Tassi di mortalità(x100000) per tutte le cause in fumatori e non per età Età Fumo Non Fumo RR RD

19 Cox (1971) la ricerca etiologica concerne anche lindividuazione di regolarità in un insieme di dati, con lo sviluppo di modelli sulletiologia e distribuzione della malattia. Quella misura che permette più facilmente la modellizzazione di un fenomeno, che rimane costante in differenti popolazioni, che è invariante in differenti modi dello studio dellassociazione tra un determinate e una malattia, deve essere scelta

20 Dipendenza del RR sullincidenza di base D=0 D=1 Andamento dellincidenza in funzione delletà incidenza Andamento del RR in funzione delletà RR IEIEIEIE

21 Quali misure di rischio utilizzare per misurare la relazione doccorrenza (Incidenza o Incidenza Cumulativa)? Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio osservata Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche la prevalenza Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo lincidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare

22 Quali parametri doutcome utilizzare per misurare la relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)??? Si nota che al passare del tempo il rischio relativo tende a 1 mentre il rate ratio rimane invariante. tempo 0-1 anno 0-2 anni 0-10 anni CI CI CI 1 /CI I 1 /I 0 2 I 1 = 0.02 mese -1 I 0 = 0.01 mese -1

23 Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI) CI=I t e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi. Per t : CI = 1- e -It 1 : CI 1 /CI 0 1 Per t 0: CI I : CI 1 /CI 0 I 1 /I 0

24 ODDS RATIO

25 Numero di cardiopatie ischemiche in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study). CHD NO CHD Tipo A Tipo B Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni tipo A: competitivo, apprensivo tipo B: rilassato e non competitivo

26 pr (CHD/A) = 178/1589 = 11.2% pr (CHD/B) = 79/1565 = 5.04% INCIDENZE CUMULATIVE RR = = 2.22

27 Una misura di associazione spesso utilizzata è lODDS ratio (rapporto tra odds) Def:Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS: P(E) 1-P(E) = P (malattia) P (non malattia) LODDS di malattia per il tipo A è: 178/ / /8 = = LODDS di malattia per il tipo B è: 79/ / == /19 LODDS RATIO (OR) E IL RAPPORTO TRA LODDS DI MALATTIA NEGLI ESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTI OR = = 2.37 =

28 In generale, quando i dati di uno studio sullassociazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2X2: malattia + esposizione - abcdabcd odds di malattia tra gli esposti: a/b odds di malattia tra i non esposti: c/d Proprietà: - per malattie rareOR - RR - per malattie rareOR = I 1 / I 0 - il rapporto tra odds di malattia = al rapporto tra odds di esposizione!!! Infatti: odds di esposizione tra malati = a/c odds di esposizione tra i non malati = b/d a/c b/d = ad bc +-+-

29 Disegno dello studio caso-controllo Esposti Non Esposti Totale Casi (Con malattia) a c a+c Controlli (senza malattia) b d b+d odds di esposizione tra i casi = a/c odds di esposizione tra i controlli = b/d odds ratio: a*d c*b

30 Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal cancer a a Data taken from Tuyns et al. (1977) Alcool (g/day) Tabacco (g/day) Cases Controls

31 Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza <20 >20 Peso alla nascita 2500 RR=2 The devil Knows <20 >20 Peso alla nascita 2500 RR= <20 >20 Peso alla nascita 2500 RR= <20 >20 Peso alla nascita 2500 OR=2.25 Random sampling Coorte Caso-controllo 2 = = = = = = 3.18

32 Parametri di occorrenza tutti rischi condizionali allesposizione odds desposizione Parametri di relazione tutti tutti se nota la P di esposizione odds ratio Test sulla associazione 2 = = = 5.93 Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenza RANDOM SAMPLING COORTE CASO-CONTROLLO

33 Esercizio su articolo Bobbio Lancet

34 Helsinki Heart Study (RCT) Gemfibrozil (G: 2051) vs Placebo (P:2030) trattamento Eventi card. mortiCI mortalità G %2.19% P %2.07%

35 Helsinki Heart Study (RCT) RD (card.) = = -1.41% RR =2.73/4.14 = RRR=RR-1=( )*100=34% DEF= ( %)-( )= NNT =1/0.0141=71 RRM(mort) =[(2.19/2.07)-1]*100= 6%


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