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Es: Segnale: Attivazione Fatt. di Hageman (1a) e/o produzione di chinine (1b) AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE (Feed- back positivo) Es: Segnale: Attivazione.

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1 Es: Segnale: Attivazione Fatt. di Hageman (1a) e/o produzione di chinine (1b) AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE (Feed- back positivo) Es: Segnale: Attivazione Fatt. di Hageman (1a) e/o produzione di chinine (1b) / vasopermeabilizzazione (2) > essudato(3) / nel tessuto e rilasciato C1(4) > attivazione di C1s (5) > C3a (6), C5a (7) / chemiotassi dei granulociti / C3a, C5a> recettori PMN > aumento flusso ioni calcio > degranulazione > rilascio di istamina (2) ed enzimi (I,II,III):

2 AUTOAMPLIFICAZIONE CIRCOLARE I: (attivatore del plasminogeno) / plasminogeno > plasmina / \ attivazione del C1s (5), C3 > C3a (6), attivazione fatt. Hageman(1b) > chinine (1a) II: (proteine cationiche) / mastociti, basofili> rilascio di istamina / vasopermeabilizzazione (2) III: (proteasi neutre) / C3, C5 > C3a, C5a (6, 7)

3 AUTOINIBIZIONE (feed-back negativo). Necessita di misure di controllo dell autoamplificazione: Es: Istamina: legame ai recettori H2 (mastociti, basofili) > blocco flusso ioni calcio > blocco degranulazione (sorgente dell istamina).

4 MEDIATORI: I mediatori producono effetti in funzione del bersaglio: Es. Istamina: - sui recettori H1 del tessuto muscolare e dei grossi vasi provoca contrazione e costrizione - sui recettori H1 e H2 > reazione orticarioide (prurito, eritema, edema a livello broncopolmona- re, broncocostrizione fino all anafilassi).

5 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Amine vasoattive, enzimi lisosomiali, citochine e chemochine PAF eicosanoidi ossido nitrico.

6 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 1) Amine vasoattive – Istamina e Serotonina. - Istamina: Segnale e effettore. Vasopermeabiliz- zazione. - Serotonina: vasopermeabilizzazione. Conosciuto come mediatore sinaptico nel SNC, presente pero anche nelle piastrine e nei mastociti, ha effetto di permeabilizzazione dei vasi del microcircolo

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11 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 2) Enzimi lisosomiali: lisosomi primari, secondari e terziari, dei PMN, monociti e macrofagi. A)Funzioni difensive B)Funzioni proflogistiche Controllo da parte delle proteine plasmatiche: Es. Le proteine lisosomiali aventi funzioni difensive quali le proteasi neutre vengono inibite dalle proteine del plasma: antitrombina III, alfa1- antitripsina, alfa1-antichimotripsina, presenti nel focolaio flogistico grazie alla vasopermeabiliz- zazione > inibizione proteasi neutre

12 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 2) Enzimi lisosomiali: A)Funzioni difensive -Lattoferrina: batteriostatica, potenzia i linfociti NK, promuove la formazione delle citochine. -Lisozima, fosfolipasi A2: attacco delle pareti e delle membrane batteriche -Proteasi neutre: catepsine, elastasi, gelatinasi : degradazione del connettivo, collageno ed elastina (ruolo patol.: artrite reumatoide, vasculiti, enfisema polmonare,..)

13 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 2) Enzimi lisosomiali: B)Funzioni proflogistiche -attivazione del complemento > rilascio amine vasoattive dai mastociti -chemiotassi leucocitaria / / -adesivita e diapedesi dei leucociti -vasopermeabilizzazione -aggregazione piastrinica > attivazione cascata coagulativa -genesi delle chinine

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16 Attivazione del fagocita verso la fagocitosi: nei primi secondi: - aumento improvviso del potenziale di membrana (iperpolarizzazione) seguita da una brusca caduta di potenziale (depolarizzazione) e da un successivo lento aumento. - incremento del turnover dei fosfolipidi e loro accentuata metilazione > aumento fluidita' locale > traslazione delle proteine integrali che potranno interagire tra loro > attivazione di sistemi enzimatici di membrana e variazioni nella compartimentazione di ioni (liberazione di Ca++ nel citoplasma).

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18 ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA Dopo 30 s dalla ricezione dello stimolo e dall' iperpolarizzazione: - modificazioni del metabolismo ossidativo e produzioni di anione superossido e perossido di idrogeno (esplosione respiratoria) - formazione di eicosanoidi - contrazione dei microfilamenti > invaginazione della membrana > formazione del fagosoma

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20 ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA Esplosione respiratoria: 1) formazione di anione superossido (O 2 - ) per intervento dell' enzima NADPH-ossidasi, posto sul versante citoplasmatico della membrana del fagocita (cessione di un elettrone dal NADPH all' O 2 legato al citocromo b-245 membrana associato, formazione di idrogenioni e NADP+) 2) formazione di H mediante reazione di dismutazione sull'anione superossido per intervento della superossido dismutasi, posta in corrispondenza della superficie cellulare e nell' interno del fagosoma

21 ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA Esplosione respiratoria: 3) formazione di radicale idrossile (ossidante estremamente reattivo > lipoperossidazione delle membrane, rotture filamenti DNA) mediante una reazione di Haber-Weiss ( H 2 O 2 + Fe++ > Fe+++ + OH - +. OH) 4) formazione di alogeni reattivi (ione ipocloroso, potentissimo battericida) per intervento della mieloperossidasi ( H 2 O 2 + Cl- > H 2 O + OCl - )

22 ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA Esplosione respiratoria: Infine, l' H 2 O 2 in eccesso viene distrutta ad H 2 0 e O 2 per intervento dell' enzima catalasi, mentre la formazione del NADP+ induce il catabolismo glucidico (per ottenere energia) attraverso lo shunt degli esosomonofosfati (SEM), per intervento del sistema glutatione perossidasi-glutatione reduttasi e consumo di H

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24 ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA Esplosione respiratoria: La distruzione del materiale inglobato e' poi coadiuvata dai meccanismi di degradazione ossigeno-indipenden- ti per intervento dei lisosomi: precoce fusione dei lisosomi secondari (granuli specifici del PMN > lattoferrina, lisozima, fosfolipasi A2 e collagenasi ) con il fagosoma e, dopo 1-3 minuti, fusione dei lisosomi primari (granuli azzurrofili > idrolasi acide, proteasi neutre, mieloperossidasi, lisozima, fosfolipasi A2, proteine cationiche - fagocitina, leuchina). Queste ultime causano l'alterazione delle membrane microbiche, a questo fine vengono prodotte anche le proteine permeabilizzanti e le proteine a basso peso molecolare denominate difensine.

25 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 3) Citochine: Fattori proteici che regolano ampiezza e durata della risposta infiammatoria e immunitaria, agiscono in tempi limitati e concentrazioni estremamente basse ( – M). Le prime scoperte furono chiamate linfochine. Le citochine sono prodotte da linfociti e monociti attivati. Le chemochine sono prodotte da leucociti, cellule endoteliali e piastrine.

26 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Sono polipeptidi che agiscono localmente (effettori a breve raggio) legati alle membrane plasmatiche o secreti all esterno.Secreti dalle cellule coinvolte nel processo infiammatorio, ne modulano tutte le sue fasi. Hanno effetti multipli (effettori pleiotro- pici), agendo su cellule diverse da quelle che le hanno prodotte (stimolazione paracrina) che sulle stesse cellule produttrici (stimolazione autocrina). MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 3) Citochine: Sono polipeptidi che agiscono localmente (effettori a breve raggio) legati alle membrane plasmatiche o secreti all esterno.Secreti dalle cellule coinvolte nel processo infiammatorio, ne modulano tutte le sue fasi. Hanno effetti multipli (effettori pleiotro- pici), agendo su cellule diverse da quelle che le hanno prodotte (stimolazione paracrina) che sulle stesse cellule produttrici (stimolazione autocrina).

27 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Si possono schematizzare per motivi didattici in 7 classi: Fattori di necrosi tumorale (TNF, alfa e beta) - Fattori trasformanti (TGF-beta) : angiogenesi, attivazione fagociti e fibroblasti : sintesi di IL-1, IL-6, IFN-beta. MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 3) Citochine: Si possono schematizzare per motivi didattici in 7 classi: - Fattori di necrosi tumorale (TNF, alfa e beta) - Fattori trasformanti (TGF-beta) : angiogenesi, attivazione fagociti e fibroblasti : sintesi di IL-1, IL-6, IFN-beta.

28 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Si possono schematizzare per motivi didattici 7 classi: - Interleuchine: IL (2-27): ruoli specifici a livello immunitario, leuco e trombopoiesi, sintesi proteica, stimolazione funzione fagocitarla dei monociti. Il-1 (alfa e beta), ruolo di primo ordine: aumento temperatura corporea > febbre, rilascio di prostaglandine, ossido nitrico e PAF > vasodilatazione, promozione della migrazione, attivazione e modulazione cellulare; MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 3) Citochine: Si possono schematizzare per motivi didattici 7 classi: - Interleuchine: IL (2-27): ruoli specifici a livello immunitario, leuco e trombopoiesi, sintesi proteica, stimolazione funzione fagocitarla dei monociti. Il-1 (alfa e beta), ruolo di primo ordine: aumento temperatura corporea > febbre, rilascio di prostaglandine, ossido nitrico e PAF > vasodilatazione, promozione della migrazione, attivazione e modulazione cellulare;

29 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Intercrine o chemochine(4 classi): più di 50 distinti polipeptidi a basso p.m., di natura basica e leganti leparina, omologa buona parte della sequenza aminoacidica. Posseggono 4 cisteine che formano 2 ponti disolfuro. MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Citochine: - Intercrine o chemochine(4 classi): più di 50 distinti polipeptidi a basso p.m., di natura basica e leganti leparina, omologa buona parte della sequenza aminoacidica. Posseggono 4 cisteine che formano 2 ponti disolfuro.

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33 4 classi di chemochine

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35 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Interferoni (IFN, alfa, beta e gamma): modulazione delle funzioni delle cellule coinvolte nella flogosi, effetti pirogeni, rilascio mediatori dalle cellule V - Fattori stimolanti colonie (CSF): stimolazione produzione leucociti e loro attivazione funzionale. MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Citochine: - Interferoni (IFN, alfa, beta e gamma): modulazione delle funzioni delle cellule coinvolte nella flogosi, effetti pirogeni, rilascio mediatori dalle cellule V - Fattori stimolanti colonie (CSF): stimolazione produzione leucociti e loro attivazione funzionale. - Fattori di crescita (EGF, MGF, PDGF,..): azione preminente nella fase riparativa.

36 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - 4) Eicosanoidi Sono idrossiacidi grassi insaturi a 20 atomi di carbonio derivati dall ossidazione dell acido arachidonico (ac. Eicosatetraenoico) e in parte dall ossidazione di altri polinsaturi. Lacido arachidonico e un componente dei fosfolipidi di membrana da cui viene liberato tramite alcuni enzimi (fosfolipasi A2 o la fospolipasi C + la di- gliceride lipasi) che risultano attivati da stimoli vari.

37 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Eicosanoidi L acido arachidonico viene elaborato da 2 diversi sistemi enzimatici microsomiali: il complesso delle vie della lipossigenasi e della ciclossigenasi. Nei macrofagi e nelle cellule V il primo sistema genera vari leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) (scoperti nelle reazioni anafilattiche come slow reacting substances – SRS-A, poi identificati chimicamente). Un complesso di mediatori che rivestono ruoli importanti nella flogosi

38 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Eicosanoidi Il secondo sistema genera prostaglandine (PGD2, PGF2alfa, PGE2), nonche prostaciclina (PGI2, nell endotelio) e trombossano (TXA2, nelle piastrine), sostanze che rivestono ruoli importanti di mediatori della flogosi, del dolore e dell ipertermia. E la via della cicloossigenasi.

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40 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Eicosanoidi La bilancia PGI2 / TXA2: PGI2 inibisce laggregazione piastrinica e dilata i vasi, a livello di alcuni distretti. TXA2 causa laggregazione delle piastrine e provoca vasocostrizione, a livello di alcuni distretti

41 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: - Eicosanoidi Esistono 2 forme di ciclo-ossigenasi, COX-1 e COX-2. COX-1 e presente costitutivamente. COX-2 e inducibile, prodotta quando entra in azione il processo infiammatorio.

42 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Eicosanoidi PGE2, PGI2, PGD2,PGF2alfa Vasodilatazione LTB4, LTC4, LTD4, LTE4,PGE2,PGF2alfa, PGI2 Vasopermeabilizzazione LTB4, TXA2 Migrazione leucocitaria (adesione, chemiotassi) PGE2, PGI2 Dolore (iperalgesia) PGE2 Ipertermia (febbre)

43 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: 5) PAF Oltre che da una diretta lesione della membrana plasmatica, le vie dell acido arachidonico possono essere indotte da mediatori. Uno di questi e il fattore attivante le piastrine (PAF), sintetizzato da mastociti e basofili, piastrine, neutrofili, monociti ed endotelio. Puo essere liberato tramite IgE. E un composto fosfolipidico che causa vasocostri- zione, aggregazione piastrinica, e aumento della permeabilita vasale, nonche la sintesi di metaboliti dell AA. E un migliaio di volte piu potente dell istamina. MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: 5) PAF Oltre che da una diretta lesione della membrana plasmatica, le vie dell acido arachidonico possono essere indotte da mediatori. Uno di questi e il fattore attivante le piastrine (PAF), sintetizzato da mastociti e basofili, piastrine, neutrofili, monociti ed endotelio. Puo essere liberato tramite IgE. E un composto fosfolipidico che causa vasocostri- zione, aggregazione piastrinica, e aumento della permeabilita vasale, nonche la sintesi di metaboliti dell AA. E un migliaio di volte piu potente dell istamina.

44 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Ossido nitrico ( NO ) Oltre che essere coinvolto in varie funzioni quali la neurotrasmissione (acquisizione e consolida- mento memoria a lungo temine) e le funzioni erettili nel maschio (regolando il flusso ematico), esso e prodotto anche dall endotelio, dai macrofagi e dai neutrofili tramite l enzima (costitutivo o inducibile) ossido nitrico sintasi sul substrato L-arginina. MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: 6) Ossido nitrico ( NO ) Oltre che essere coinvolto in varie funzioni quali la neurotrasmissione (acquisizione e consolida- mento memoria a lungo temine) e le funzioni erettili nel maschio (regolando il flusso ematico), esso e prodotto anche dall endotelio, dai macrofagi e dai neutrofili tramite l enzima (costitutivo o inducibile) ossido nitrico sintasi sul substrato L-arginina.

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46 MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Ossido nitrico MEDIATORI CELLULARI PREFORMATI E DI NUOVA SINTESI: Ossido nitrico In questi ultimi citotipi svolge vari ruoli: -vasodilatazione venulare - incrementa la permeabilita vascolare -adesivita dei leucociti all endotelio vascolare -nell esplosione respiratoria del neutrofilo e del macrofago, mediando l uccisione di cellule e batteri

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