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1 Febbri emorragiche Un nemico in agguato Linfettivologia del terzo millennio Paestum 18-20 Maggio 2006 ?

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1 1 Febbri emorragiche Un nemico in agguato Linfettivologia del terzo millennio Paestum 18-20 Maggio 2006 ?

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4 4 Emergenze infettivologiche in Europa

5 5 Febbre Emorragiche Definizione Malattia febbrile acuta caratterizzata da: malessere, mialgie, prostrazione dominata da: anomalie generalizzate della permeabilità vascolare Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi gravi x danno vascolare generalizzato

6 6 Febbri Emorragiche Sindrome clinica u Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione u Aumentata permeabilità vascolare u Diapedesi capillare u Emorragie u Ipotensione shock, morte

7 7 Febbri emorragiche da Artropodi VirusPatologiaDistribuzione alphavirus Febbre ChikungunyaSE.Asia flavivirus Dengue Febbre gialla F. di Kyasanur F.emorragica di Omsk ubiquitaria Africa - S.America India ex URSS F. di Rift valleyAfrica (prev. EST) Bunyaviridae nairovirus F.emorragica Congo- Crimea C-E.Africa - E.Europa - M.Oriente - CS. - SE.Asia

8 8 Febbri emorragiche da artropodi Trasmissione alluomo VettoreVirusMalattia Zanzare Bunyavirus Flavivirus RVF Dengue, Febbre Gialla Zecche Bunyavirus Flavivirus CCHF KFF, OHF Mosche ematofaghe Bunyavirus RVF Macellazione CCHF, RVF

9 9 Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi VirusPatologiaDistribuzione Hantavirus F.emorragica con sindrome renale (HFRS) NE.Asia - Europa Nord- Centro-Orientale Arenavirus Lassa Junin Machupo C. e CW. Africa Argentina Bolivia Filovirus Marburg Ebola Uganda. Zaire, Sudan, Zimbabwe, Gabon, S. Africa

10 10 Febbri emorragiche non da artropodi Trasmissione alluomo VeicoloVirusMalattia Aerosol Escrementi di roditori essiccati Arenavirus Hantanvirus Cibi/acque contaminate Arenavirus (Lassa)

11 11 Febbri emorragiche Trasmissione alluomo

12 12 Danno endoteliale u Complessa, non completamente compresa, variabile per singolo virus u Attivazione cascata del complemento/citochine u Attivazione della cascata coagulativa u Insufficienza di organo Febbre gialla: insufficienza epatica HFRS: uremia, disfunzione piastrinica Febbri emorragiche Patogenesi

13 13 Febbri emorragiche Patogenesi Sullivan, J Virol 2003

14 14 Anamnesi u Viaggio in aree endemiche o epidemiche u Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla urbana) u Contatti con artropodi o roditori u Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF) Incubazione u 5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35 Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente

15 15 Sintomi u Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine u Mialgie, nausea/vomito Segni iniziali u Iperemia al volto, iniezione congiuntivale u Edema periorbitale u Prova del laccio pos., petecchie u Ipotensione Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente

16 16 u Prostrazione u Faringite, dolore addominale o toracico u Emorragie mucose, ecchimosi u Shock u Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc. HFRS, arenavirus) u Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST u Mortalità agente-dipendente (<10-90%) Febbri emorragiche Evoluzione clinica

17 17 u Lunga convalescenza u Perdita dei capelli, alterazioni ungueali u Sordità (Lassa) u Retinite (RVF, KFD) u Uveite (RVF, MBG) u Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF) u Pericardite (Lassa) u Insufficienza renale (HFRS) Febbri emorragiche Sequele

18 18 u Febbre tifoide u Meningococcemia u Rickettsiosi u Leptospirosi u Malaria da Pl. falciparum u Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica u Colpo di calore Febbri emorragiche Diagnosi differenziale

19 19 Vasopressori Apporto di liquidi (con cautela) u macromolecole u emodialisi o emofiltrazione Sedazione e analgesia (con cautela) Febbri emorragiche Terapia

20 20 Assetto coagulativo u ripristino di fattori coagulativi u trasfusione di piastrine u NO antiaggreganti o iniezioni im Eventuale approccio a CID Febbri emorragiche Terapia

21 21 Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus) u 30 mg/Kg (2g) loading dose u 16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg u 8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg Profilassi u 500 mg PO q 6h x 7 gg Febbri emorragiche Terapia antivirale

22 22 Filovirus Ebola - Marburg

23 23 Filovirus

24 24 PaeseAnnoCasiLet% Europa 1967 3123 S.Africa 1975 333 Kenya 1980 250 Kenya 1987 1100 RD Congo 1998-00 15483 Angola 2004-0516392 Febbre emorragica Ebola-Marburg Epidemie recenti WHO.2006 PaeseAnnoCasiLet% Gabon 19963757 Gabon 1996-976074 Uganda 2000-01 42553 Gabon 2001-02 6582 RD Congo 2001-02 5975 RD Congo 2002-03 14389 RD Congo 2003 3583 Sudan 20041741 EbolaMarburg

25 25 u Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc. u aumento attività allaperto u ridotti programmi di controllo vettori u deforestazione – riforestazione u agricoltura: novità e modifiche dei programmi u programmi di urbanizzazione u programmi di irrigazione e serbatoi u movimenti militari u disastri naturali u cambiamenti climatici Febbri emorragiche Rischio emergenza virus da vettori Gould, EID 2006

26 26 Febbri emorragiche da Artropodi Isolamenti virali in Europa PaeseVirus Austria TBEV, USUV, TAHV, BATV R.Ceca SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV Francia TBEV, WNV, BATV Yugoslavia TBEV, TAHV, BATV Grecia CCHFV Italia SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV Gould, EID 2006

27 27

28 28

29 29 Dengue Diffusione attuale

30 30 DENGUE casi/anno

31 31 Distribuzione di Aedes aegypti 1981 2002

32 32 Dengue Americhe 1980 - 2002

33 33 Attuale e potenziale distribuzione geografica di Aedes aegypti

34 34 Trasmesso da: 1. Aedes aegypti 2. Aedes albopictus Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm

35 35 Aedes aegypti zanzare domestiche La femmina si alimenta di giorno La puntura non è dolorosa, ma provoca prurito Vive e si riproduce intorno ad abitazioni umane Necessita di piccole quantità di acqua per deporre le uova

36 36 Siti di riproduzione di Aedes aegypti

37 37 Dengue Epidemiologia

38 38 Dengue Trasmissione interumana

39 39 Aedes si nutre acquisisce il virus Transmissione di Dengue Virus da Aedes aegypti Aedes si nutre tramette il virus Viremia giorni 0581216202428 nuovo malato uomo malato

40 40 DENGUE Sintomatologia Periodo prodromico: u cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia Periodo di stato: u esordio brusco u Febbre elevata (39-40°C) u cefalea - nausea - vomito u congiuntivite - fotofobia - turbe dellaccomodazione u facies congesta u adenopatie - epatosplenomegalia u bradicardia relativa incubazione 5 - 15 gg.

41 41

42 42 DENGUE Sintomatologia Periodo bifasico: u Ripresa della Febbre elevata (39-40°C) u esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale (tronco, arti, viso) u prurito palmare e plantare - enantema u lingua impaniata - alvo stitico o diarroico u delirio - convulsioni u Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativa manifestazioni emorragiche epistassi - ematuria - CID dopo alcuni giorni di sfebbramento

43 43 DENGUE Esantema

44 44

45 45 Segni della DHF u = { "@context": "http://schema.org", "@type": "ImageObject", "contentUrl": "http://images.slideplayer.it/605451/2/slides/slide_44.jpg", "name": "45 Segni della DHF u =

46 46 DHF bambini 6 mesi - 13 anni. segni aggiuntivi: u vomito persistente e dolori addominali u brusco cambiamento da febbre a ipotermia u irrequietezza o sonnolenza u cute fredda e sudata alle estremità, congesta al volto

47 47 Tourniquet Test positivo

48 48 Petecchie

49 49 Dengue - DHF

50 50 Dengue - Versamento emorragico Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrile phase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30.

51 51 DHF Definizione di caso clinico Febbre o anamnesi recente di febbre u Manifestazioni emorragiche Piastrinopenia (<100.000/mm 3 ) Evidenza di permeabilità capillare: Ematocrito elevato (20% o più) Ipo-albuminemia Effusioni pleuriche o di altri organi necessari 4 criteri

52 52 1° Grado Febbre sintomi generali Prova del laccio positiva 2° Grado 1° grado + sanguinamenti spontanei 3° Grado Segni di collasso circolatorio (polso debole/rapido, riduzione della PA, ipotensione, cute sudate/fredda) 4° Grado shock profondo (polso e PA non determinabile) DHF

53 53 Dengue Shock Syndrome (DSS) Definizione di caso clinico I quattro criteri di DHS Evidenza di collasso circolatorio manifesto da tutti i seguenti: Polso debole e frequente ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale Shock franco (evidenza diretta di collasso circolatorio)

54 54 Fattori di rischio per DHF u Ceppi virali u Ab anti-dengue pre-esistenti precedente infezione Ab materni nell infante u Età u Alto rischio in una seconda infezione u Alto rischio nei luoghi dove 2 o più sierotipi circolano simultaneamente (trasmissione iperendemica)

55 55 Aumentata probabilità di DHF Iperendemia Aumentata circolazione di virus Aumentata probabilità di seconda infezione Aumentata probabilità di circolazione di ceppi Aumentata probabilità di iperrisposta immunitaria Aumentata probabilità di DHF

56 56 Dengue emorragico Ipotesi patogenetiche MeccanismoEffetto Anticorpo-mediato Potenziamento dellinfezione Aumentata infezione cellulare e carica virale ImmunocomplessiAttivazione complemento Cross-reattività con cellule endoteliali e fattori coagulazione Sanguinamento proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi Citochine Aum. permeabilità capillare Virulenza ceppo Stephenson, Bull.WHO 2005

57 57 Stephenson, Bull WHO 2005 Dengue emorragico Patogenesi

58 58 Dengue emorragico Patogenesi Rothman, J Clin Inv 2004

59 59 Dengue Probabilità di comparsa nellimmediato futuro

60 60 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Hyalomma genusCCHFV

61 61 CCHF Trasmissione da zecche

62 62 Febbre emorragica Crimea-Congo Modalità di contagio u vettore u contatto con sangue o tessuti di animali infetti (macellai, veterinari, allevatori) u contatto con sangue o tessuti persone malate (epidemie ospedaliere)

63 63 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

64 64 PaeseAnnoCasiLet%Occupazione Bulgaria 1997-0313821contadini-HCW Pakistan 2000 955contadini-HCW Albania 2001 70contadini-HCW Kosovo 2001 1833 contadini Iran 2003 8118contadini Mauritania 2004 3829contadini-HCW Turchia 2002-055005contadini Febbre emorragica Crimea-Congo Epidemie recenti Lanc.Inf.Dis.2006

65 65 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

66 66 Febbre emorragica Crimea-Congo Febbre emorragica Crimea-Congo Clinica

67 67 Crimean-Congo Hemorrhagic Fever

68 68 u ELISA per Ig specifiche u immunofluorescenza indiretta u ricerca antigeni virali (PCR) Febbre emorragica Crimea-Congo Febbre emorragica Crimea-Congo Diagnosi

69 69 Febbri emorragiche non trasmesse da Artropodi VirusPatologiaDistribuzione Hantavirus F.emorragica con sindrome renale (HFRS) NE.Asia - Europa Nord- Centro-Orientale Arenavirus Lassa Junin Machupo C. e CW. Africa Argentina Bolivia Filovirus Marburg Ebola Uganda. Zaire, Sudan, Zimbabwe, Gabon, S. Africa

70 70 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS) HANTAVIRUS

71 71 Hantavirus del Vecchio Mondo SpecieMalattiaPatologiaMort.%Distribuzione Hantaan (HTN) Grave HFRS, EHF, KHF Renale 5-15% Cina Russia Corea Dobrava (DOB) Grave HFRS Renale5-15%Balcani Seoul (SEO) Moderata HFRS Renale1%Ubiquitaria Puumala (PUU) Lieve NE Renale1% Europa Russia Scandinavia ecc.

72 72 Malattie da Hantavirus CaratteristicheHFRSHPS Organo bersaglio RenePolmone Fase acuta Febbre Seconda fase Shock - EmorragieShock - Edema polmonare Clinica e Laboratorio Trombocitopenia, leucocitosi, emoconc. Proteinuria, ematuria, ipercreatininemia, ipertransaminasemia Trombocitopenia, leucocitosi, emoconcentrazione Infiltrati polmonari, dispnea, indici respiratori alterati Decorso Ipotensione, oliguria, poliuria, convalescenza diuresi, convalescenza Mortalità 1-15 %>50 %

73 73 HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Puumala) C.glareolus

74 74 HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Dobrava-Saaremaa) A.agrarius A.flavicollis

75 75 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

76 76 Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)

77 77 u ELISA (ricerca IgM specifiche) H.F.R.S. Diagnosi Terapia u Ribavirina u Dialisi peritoneale - Emodialisi u Emotrasfusione

78 78 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici BunyavirusFlavivirus OW Hantan NW Hantan Crimea Congo Rift Valley Febbre Gialla Letalità (%) 1-154510-501-220-50 Trombocitopenia+++++++ Petecchie++++ Ecchimosi++ Stillicidio++++++++++ Grandi emorragie++++ Edema+ Shock++++++++

79 79 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici ArenavirusFilovirus LassaS.AmerEbolaMarburg Letalità (%) 10-201650-906-50 Trombocitopenia++++ Petecchie-+++++ Ecchimosi- Stillicidio++ +++ Grandi emorragie++++ Edema++++ Shock+++

80 80 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici BunyavirusFlavivirus OW Hantan NW Hantan Crimea Congo Rift Valley Febbre Gialla Encefalopatia--+ Atassia+ Sordità Alt.comportamento++ interessamento sistemico renale+++-+ polmonare+++++ epatico+++++++

81 81 Febbri Emorragiche Virali Aspetti Clinici ArenavirusFilovirus LassaS.AmerEbolaMarburg Encefalopatia++++++ Atassia+++ Sordità++ Alt.comportamento++++ interessamento sistemico renale--+/- polmonare++++++ epatico++++

82 82 u Brevità del periodo climatico di efficienza della trasmissione u bassa competenza degli artropodi autoctoni u basso livello di immunità nei vettori e mammiferi autoctoni u trasmissione intravettoriale non viremica Febbri emorragiche Rischio di malattie da vettori Gould, EID 2006


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