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LA STRATEGIA STA (Simplified Treatment Approaches) UNA RISPOSTA COMPLESSIVA PER GESTIRE UNA PATOLOGIA SUFFICIENTEMENTE DIFFUSA 12 Aprile 2013 Seminario.

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1 LA STRATEGIA STA (Simplified Treatment Approaches) UNA RISPOSTA COMPLESSIVA PER GESTIRE UNA PATOLOGIA SUFFICIENTEMENTE DIFFUSA 12 Aprile 2013 Seminario annuale

2 Contenuto: Determinanti alternativi allEBM (Evidence Based Medicine) classica: perché interessarsene? Simone Marcotullio, Nadir Onlus Considerazioni da alcuni osservatori: Adriana Ammassari, INMI Spallanzani Antonella Castagna, Ospedale San Raffaele Franco Maggiolo, Ospedali Riuniti di Bergamo

3 Determinanti alternativi allEBM (Evidence Based Medicine) classica: perché interessarsene? Simone Marcotullio

4 Evidence Based Medicine (EBM) Che cosa significa basare le decisioni diagnostiche e terapeutiche sullEvidence Based Medicine (EBM) ? Significa riferirsi, per esempio, nella stesura di Linee Guida diagnostiche e terapeutiche, alla valutazione critica dei risultati reperibili dalla letteratura scientifica. Ciò che interessa specificatamente la EBM non è semplicemente ciò che deriva da ricerche, bensì prevalentemente da Studi clinici controllati. I dati sono ottenuti mediante una valutazione critica degli studi clinici esistenti. Predilezione per studi randomizzati rispetto a quelli osservazionali, per quelli prospettici rispetto ai retrospettivi, etc….

5 Alcuni limiti intrinsechi dellEBM E possibile progettare ed eseguire tutti gli studi clinici di cui si avrebbe necessità per comprendere le aree grigie della gestione di una patologia? Gli studi reperibili in letteratura sono progettati secondo un principio di oggettività o sovente sono obiettivo-dipendenti? I criteri stabiliti nel disegno di uno studio clinico (es.: chi è eleggibile, che analisi statistica fare, ecc.) possono essere influenzatori del risultato? E costo-efficace ed etico (?) che il quesito scientifico sia a servizio della metodologia (rischio) oppure è la metodologia che dovrebbe essere al servizio dellinterpretazione del quesito clinico e/o di ricerca? Come, però, non cadere nel tranello di farsi le regole a piacere?

6 EBM: riformulazione David Sackett (Canada), dopo l'incauta presentazione dell'EBM come "paradigma emergente per la pratica clinica", precisa che "la EBM costituisce un approccio alla pratica clinica dove le decisioni cliniche risultano dall'integrazione tra l'esperienza del medico e l'utilizzo coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori evidenze scientifiche disponibili, mediate dalle preferenze del paziente.

7 Il problema della metodologia Attenzione: le Good Clinical Practice (GCP), obbligatorie per gli studi clinici, non devono essere facoltative per gli studi osservazionali, per quanto adattate alle caratteristiche dello studio. Spesso non è così e si rischia di ottenere risultati fuorvianti. Inoltre, spunti interessanti di riflessione, che vengono dallanalisi di ciò che è oltre lo studio clinico classico, potrebbero trovare unintegrazione sistematica nel giudizio finale di Linea Guida?

8 Non rottamiamo nulla! Basare le decisioni di politica sanitaria solo sullEBM calvinista potrebbe essere limitativo nel soddisfare sia le esigenze dei pazienti sia quelle di patologia. Occorre rifletterci! (rif. alcuni atteggiamenti regionali: i decisori politici quando vedono un II fanno finta di nulla o ignorano….Perchè?). Lapproccio calvinista allEBM è già superato e recepito, in qualche modo, nelle Linee Guida: limportanza (pur a fatica!) che in questi documenti assumono gli studi di coorte è prova di questo. Ma è sufficiente per interpretare, ad esempio, le esigenze del paziente? Inoltre, parliamo sempre di studi di coorte su base clinica. Si può andare oltre?

9 Come interpretare? La difficoltà di interpretare altri dati, osservazioni, che ci derivano da database o metodologie di analisi differenti è ampia, anche perché siamo tutti abituati a ragionare secondo lEBM. E quindi naturale, logico, umano intrinsecamente essere critici sul diverso. Pensate, ad esempio, alle intuizioni di Copernico…

10 Medicina narrativa Oggi, in unepoca in cui la medicina ha raggiunto straordinari traguardi di sviluppo tecnologico e il concetto di medicina basata sulle evidenze è ormai molto familiare, si è sentita lesigenza di recuperare il rapporto medico- paziente, dove la narrazione della patologia del paziente al medico è considerata al pari dei segni e dei sintomi clinici della malattia stessa. Questa medicina narrativa (NBM, Narrative Based Medicine) si riferisce non solo al vissuto del paziente, ma anche ai vissuti del medico ed alla loro relazione. Oggi è possibile quantificare tutto ciò.

11 Database amministrativi Sono certamente database interessanti che, se impostati ab initio correttamente, potrebbero dare spunti di riflessione importanti (si vedano esempi di altri paesi). Al momento parlano poco tra loro, ma in prospettiva potrebbero essere differenti e potrebbero essere una base interessante per il decisore politico. Hanno il pregio di registrare dati di real life, hanno il difetto di essere dipendenti dalle regole ab initio e dal singolo compilatore. Ma su grandi numeri e con appropriati correttivi … possono aiutare!

12 Idealmente, avere a disposizione un database pluricentrico comprendente i dati di pazienti seguiti da medici differenti, dati adeguatamente pesati per numerosità e fattori confondenti, potrebbe rispondere al dato mancante (per altro sovente country- dipendent): potere confrontare/integrare ciò che ci deriva dallEBM con ciò che si riscontra in questo contesto è una sfida. Al momento difficile ottenerlo. Tentare di fare con alcuni centri unesperienza senzaltro pilota, è unoperazione possibile. Database amministrativi

13 … i più soddisfatti sono i pazienti in terapia STR «Complessivamente, quanto è soddisfatto della terapia anti-HIV che sta seguendo attualmente?» STR (n=32) STR (n=32) Moltissimo + Molto Abbastanza Così così Poco+Per niente OD più di 1 compressa/ die (n=91) OD più di 1 compressa/ die (n=91) BiD (n=107) BiD (n=107) Moltissimo Scala: Per niente / = differenze statisticamente significative (+/-) al 95% rispetto al totale campione Media: 4,7Media: 4,9Media: 4,7Media: 4,5 Totale pazienti HIV (n=230) Altro esempio: Community based Surveys

14 I pazienti sono molto consapevoli dellimportanza di una buona aderenza alla terapia (Base: totale pazienti con HIV, n=230) Abbastanza Così così Poco + Per niente Non indica Assumere tutti i giorni la terapia Assumere ogni volta tutte le compresse Assumere le compresse sempre allo stesso orario Media: 5,5 Media: 5,4Media: 4,8 Media: 5,1 Media: 5,0Media: 4,7 Quanto è importante ciascuno dei seguenti aspetti affinché la terapia sia efficace? "E quanto il medico le ha parlato dellimportanza di ciascuno dei seguenti aspetti? Moltissimo + molto Moltissimo Scala: Per niente

15 I pazienti risultano meno aderenti se assumono più di una compressa al giorno 35% % di non aderenza Totale pazienti HIV (n=230)

16 Quindi… Gli studi clinici sono spesso disegnati con precise e limitate finalità e le popolazioni in essi arruolati non rispecchiano una popolazione di pazienti reali di un determinato paese. Ecco perché impegnarsi a costruire un osservatorio complessivo alternativo, più rispondente alla realtà, che aiuti a pesare e valutare meglio i riscontri che ci provengono dagli studi clinici, aumentando la patient-perspective e le necessità della patologia.

17 Considerazioni da alcuni osservatori: Adriana Ammassari

18 Con quale frequenza e a chi si prescrive STR (Single Tablet Regimen)? Ci sono differenze tra STR e MTR (Multi Tablet Regimen) nel raggiungimento o nel mantenimento della risposta virologica? Qual è laderenza ai regimi STR se paragonati agli altri e con quali conseguenze?

19 Primo regime con STR o MTR nei pazienti naive mostrata per anno di calendario

20 Confronto delle caratteristiche dei pazienti naive che iniziano terapia ARV con STR e altri regimi STR N=150 Altri regimi N=403 P Genere femminile23 (15.8%)114 (28.6%) Fattore di rischio Eterosessuale Tossicodipendenza Omosessuale Altro/ignoto 44 (29.3%) 4 (2.7%) 58 (38.7%) 6 (4.0%) 38 (25.3%) 128 (31.8%) 40 (9.9%) 106 (26.3%) 12 (3.0%) 117 (29.0%) Età in anni, mediana (IQR)39 (33-44)40 (33-46) Stadio CDC A B C 49 (32.7%) 32 (21.3%) 28 (18.7%) 41 (27.3%) 96 (23.8%) 73 (18.1%) 85 (21.1%) 149 (37.0%) Mesi di infezione, mediana (IQR)39 (33-44)40 (33-46) CD4 pre terapia, mediana (IQR)259 ( )250 ( ) Log HIV RNA pre terapia, mediana (IQR)4.84 ( )4.69 ( ) 0.209

21 P al log rank=0.325 Tempo alla risposta virologicaSTR N=131 MTR N=366 p Tasso di risposta virologica a 6 mesi5.0 ( )4.4 ( )0.891 Mesi di terapia fino raggiungimento della viremia non rilevabile; mediana (IQR) 3.8 ( )4 ( ) Probabilità di risposta virologica nel paziente naive che inizia STR o MTR

22 Probabilità di rebound virologic nel paziente experienced trattato con STR o MTR P al log rank=0.646 Tempo al rebound virologicoSTR N=131 MTR N=366 p Tasso di rebound virologico a 6 mesi2.4 ( )2.7 ( )0.615 Mesi di terapia fino al rebound virologico, mediana (IQR)13.8 ( )14.5 ( )

23 Caratteristiche dei pazienti experienced che iniziano STR STR (N=153) Genere femminile52 (28%) Fattore di rischio Eterosessuale Tossicodipendenza Omosessuale Altro/ignoto Missing 41 (26.8%) 13 (8.5%) 32 (20.9%) 8 (5.2%) 59 (38.6%) Età in anni, mediana (IQR)45 (37-51) Stadio CDC A B C missing 33 (21.6%) 42 (27.5%) 45 (29.4%) Anni di infezione, mediana (IQR)8.3 ( ) CD4 pre terapia, mediana (IQR)552 ( ) Motivo fine terapia precedente Semplificazione Tossicità/intolleranza Scelta paziente Fallimento virologico Interazione altri farmaci Missing 83 (54.3%) 13 (8.5%) 5 (3.3%) 2 (1.3%) 1 (0.7%) 49 (32.0%) Terapia precedente 2 NRTI+NNRTI 2 NRTI+PI/r 2 NRTI+PI Altro 90 (59.2%) 51 (33.5%) 5 (3.3%) 6 (4.0%)

24 Comportamenti di non aderenza nei pazienti trattati con STR o MTR in qualunque linea di terapia (N=151) (N=607)

25 Comportamenti di non aderenza in pazienti trattai con STR o MTR in qualunque linea di terapia Donne n=176Uomini n=578

26 Correlazione tra aderenza auto-riportata e percezione dello stato di salute P=0.001

27 STUDIO COMPACT

28 Percentuale di giorni trascorsi senza farmaci tra il e il

29 Numero di prese presso la farmacia ospedaliera in base al tipo di regime Regimenn° pts n° refill, mean ± SD n° refill, median (IQR) Follow-up, days STR ±2.8 9 (4)352 PI ±3.3 9 (5)335 NNRTI ±3.1 7 (5)287 RAL ± (4)340

30 Incidenza di ospedalizzazione per tipo di regime e livello di aderenza

31 Costi sanitari associati ai diversi regimi

32 Considerazioni da alcuni osservatori: Antonella Castagna

33 Glasgow 2012 We evaluated the single tablet regimen (STR) vs Multi-Pills Regimen (MPR) strategies through an incremental cost-effectiveness analysis in a large cohort of patients starting their first HAART. COST EFFECTIVENESS EVALUATION OF INITIAL HAART REGIMENS FOR MANAGING HIV INFECTED PATIENTS ACCORDINAG TO REAL CLINICAL PRACTICE Colombo G.L., Castagna A., …, Lazzarin A.

34 METHODS Adult HIV-1 naive patients, followed at the S. Raffaele Scientific Institute, starting their first line regimen from June 2008 to April 2012 were included in the study. First line HAART regimens more frequently used (>10%) were grouped into two classes as follows: a) Single Tablet Regimen (STR) of TDF+FTC+EFV; b) Multi-Pills Regimen (MPR) including: TDF+FTC+EFV TDF+FTC+ATV/r TDF+FTC+DRV/r TDF+FTC+LPV/r

35 METHODS (2) As persistent we considered the patient doesnt change the initially assigned therapy. Costs were considered independently from treatment change. The incremental cost-effectiveness analysis was carried out by means of a Markov model calculating Quality of Life and costs for each patient, according to the given regimen (including any subsequent switch if occurred), through 1 year cycles. The outcome measure was Quality Adjusted Life Years (QALYs). Data were analyzed from the point of view of the Lombardy Regional Health Service (RHS): HAART, hospitalizations, visits, examinations and other concomitant non HAART drugs costs were evaluated, price variations included. At multivariable analysis, the generalized linear model was used to identify the predictive factors of the overall cost/effectiveness of the first line HAART regimens.

36 RESULTS We included in this study 474 patients whose characteristics at the start of their first-line regimen are described in Table 1. Table 1. Baseline characteristics of the 474 antiretroviral naïve HIV-1 infected patients

37 DURABILITY

38 RESULTS Immunological and virological trends after the start of the antiretroviral therapy and independently from switch, are shown in Figure 2; after 12and 24 months since the start of HAART, 93%, 94% of MPR patients and 89%, 91% of STR patients had an HIV- RNA<50 copies/mL. Similar CD4+ recovery in both MPR and STR patients was also observed. Figure 2. Immunological and virological trends

39 RESULTS The mean year cost/patient was 9,213 (range: 6, ,570.00) with a mean per patient QALYs of (range: ) among STR patients; the mean year cost/patient was 14,277 (range: 5, ,310.30) with a mean QALY of ( ) among MPR patients (Figure 3). STR dominates (i.e. is more effective and less costly) compared to MPR.

40 Multivariable analysis At multivariable analysis, after adjustment for age, gender, HCV-Ab status, HIV risk factor, baseline CD4+ and HIV-RNA, the cost-effectiveness ratio was significantly lower among patients starting an STR treatment as compared to a MPR regimen [Adjusted mean: 12,096 vs. 16,106 P=0.0001] (Table 2). Table 2. Factors associated with the overall cost/effectiveness (costs include antiretroviral regimens and hospitalizations and non-antiretroviral treatments)

41 The incremental cost–effectiveness ratio (ICER) The incremental cost–effectiveness ratio (ICER) values comparing the two treatment strategies.

42 CONCLUSIONS Starting with a first line Single Tablet Regimen compared to Multi-Pills Regimen is associated with lower costs and better efficacy as measured by QALYs.

43 Considerazioni da alcuni osservatori: Franco Maggiolo

44 % % % % Deceased Transferred Lost FU Ongoing FU FU: Follow up BERGAMO COHORT: PATIENTS DISPOSITION

45 Bergamo cohort Number

46 HIV-RNA in patients on HAART Bergamo cohort months % On HAART On F-Up

47 Patients with HIV-RNA 500 cells (time on HAART) Bergamo cohort months %

48 Persistence on HAART according to first line regimen Bergamo cohort P < KM mean estimates TDF+FTC+EFV 74.1 ATRIPLA 73.3 TDF+FTC+DRV/rtv 70.3 TDF+FTC+ATV/rtv 67.0 TDF+FTC+LPV/rtv 57.1 P <

49 Causes of drug discontinuation/change by year of discontinuation/change (first line) Death Medical decision Failure Toxicity Patients decision P < Maggiolo F, et al. 18th IAC 2010.

50 50 ADONE Study Adherence and QOL QoL significantly influenced adherence (P < ) Airoldi M, et al. Patient Preference Adherence 2010;4: Indifference STR much better STR much worse M1 M6 Months post-switch M1 M6M1M6 M1 M6 TolerabilitySimplicityPotencyConvenience Baseline1 Month6 MonthP value Adherence, % < 0.01 Quality of life (QoL), % HIV RNA < 400 c/mL100% - P = P = 0.05 P = P <

51 CEC/EΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE TreatmentMean cost per patient Mean QALYs per patient Mean cost per QALYs Delta cost Delta QALYs ICER QALYs Start with STR , PI/rtv OD - based HAART , ,053Dominated PI/rtv BID - based HAART , ,058Dominated Others HAART , ,050Dominated Analisi farmacoeconomica

52 CEC/EΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE TreatmentMean cost per patient Mean QALYs per patient Mean cost per QALYs Delta cost Delta QALYs ICER QALYs TDF+FTC+EFV switch STR , PI/rtv OD - based HAART , ,041Dominated PI/rtv BID - based HAART , ,045Dominated Others HAART , ,038Dominated Analisi farmacoeconomica

53 CEC/EΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE TreatmentMean cost per patient Mean QALYs per patient Mean cost per QALYs Delta cost Delta QALYs ICER QALYs OD EFV - based HAART switch STR , PI/rtv OD - based HAART , ,040Dominated PI/rtv BID - based HAART , ,044Dominated Others HAART , ,038Dominated Analisi farmacoeconomica

54 CEC/EΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE TreatmentMean cost per patient Mean QALYs per patient Mean cost per QALYs Delta cost Delta QALYs ICER QALYs Any HAART switch STR , PI/rtv OD - based HAART , ,036Dominated PI/rtv BID - based HAART , ,043Dominated Others HAART , ,035Dominated Analisi farmacoeconomica

55 CEΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE TreatmentMean cost per patient Mean QALYs per patient Delta cost Delta QALYs ICER QALYs OD EFV - based HAART switch STR ,967 Start with STR , , TDF+FTC+EFV switch STR ,968 Start with STR , , Any HAART switch STR ,964 Start with STR , , Analisi farmacoeconomica

56 CEC/EΔCΔCΔEΔEΔC/ΔE Baseline CD4Mean cost per patient Mean QALYs per patient Mean cost per QALYs Delta cost Delta QALYs ICER QALYs < , , ,025Dominated , ,027Dominated > , , Analisi farmacoeconomica , > , ,

57 Osservazioni Finali Dai dati degli osservatori proposti, siano essi di natura osservazionale più classica (studi clinici), di natura più pratica, di vita reale (database amministrativi), oppure di natura paziente-centrata (survey sulle persone con HIV), la strategia STR tende ad essere quella più accettata, più duratura e costo-efficace.

58 Grazie al contributo di Gilead Sciences


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