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PLASMA legato libero metaboliti TESSUTI legato libero DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE.

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Presentazione sul tema: "PLASMA legato libero metaboliti TESSUTI legato libero DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE."— Transcript della presentazione:

1 PLASMA legato libero metaboliti TESSUTI legato libero DISTRIBUZIONE BIOTRASFORMAZIONE ESCREZIONE

2 DISTRIBUZIONE: processo mediante il quale il farmaco diffonde dal plasma nei vari compartimenti tissutali, raggiungendo il sito dazione Lintervallo tra lassorbimento e la distribuzione determina la rapidità di comparsa delleffetto i farmaci sono trasportati nel plasma da proteine: lalbumina è la più importante proteina circolante capace di legare molti farmaci acidi; l 1- glicoproteina acida lega i farmaci basici Solo la quota libera del farmaco (NON legata alle proteine plasmatiche) ed elettricamente neutra si distribuisce ai tessuti: il legame farmaco-proteine plasmatiche condiziona la frazione di farmaco biologicamente attivo la competizione per i siti di legame è clinicamente importante per i farmaci con basso indice terapeutico (es., warfarin). La perfusione ematica dei tessuti condiziona la velocità di distribuzione

3 LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE albumina LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) LEGAME CON 1-2, 1-2, (farmaci basici) Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin

4 LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE farmaco libero farmaco legato Solo la quota di farmaco libero è capace di distribuirsi ai tessuti Un elevato legame con le proteine rallenta il metabolismo eleliminazione del farmaco La competizione tra farmaci per il legame alle proteine raramente può causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti (es. warfarin e FANS)

5 Quantità di farmaco nel corpo allequilibrio di distribuzione Vd =__________________________________ Concentazione plasmatici del farmaco volume apparente di distribuzione: volume (ipotetico) di liquido necessario per contenere la quantità totale di farmaco nellorganismo alla stessa concentrazione di quella nel plasma. E calcolato in condizioni di equilibrio, sulla base del rapporto tra farmaco presente nellorganismo e concentrazione plasmatica. VOLUME (L/70 Kg di peso) COMPARTIMENTOVOLUME DI DISTR. (L/70Kg di peso) FARMACO 3PLASMA3, 5-7Eparina, warfarin atenololo 12FLUIDI EXTRACELL Tubocurarina teofillina 42ACQUA TOTALE >700 Etanolo, paracetamolo Nitroglicerina clorochina

6 METABOLISMO DEI FARMACI Prima di essere eliminati, la maggior parte dei farmaci viene metabolizzata (inattivazione) Il fegato è lorgano maggiormente implicato MA non lunico I farmaci sono trasformati in molecole più idrosolubili, facilmente eliminabili Il metabolismo di un farmaco può servire alla sua attivazione (enalapril) Gli enzimi deputati al metabolismo sono presenti in varie isoforme e la loro espressione può essere regolata Ridotta espressione di un enzima deputato al metabolismo: tossicità inaspettata per un farmaco; Aumentata espressione di un enzima: perdita di efficacia per un farmaco (fenomeno di resistenza) induzione enzimatica

7 REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I: ossidazione, Riduzione, idrolisi e reazioni miste OSSIDAZIONE: La maggior parte delle reazioni di ossidazione dei farmaci è catalizzata dal sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 delle ossidasi a funzione mista presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato (rene, polmone, intestino). Il citocromo P450 fa parte di ossidasi a funzione mista. Esistono molte isoforme, costitutive ed inducibili. Generalmente: processo di idrossilazione del substrato in presenza di O 2, NADPH

8 P-450 reduttasi RH R-OH H2OH2O O2O2

9 SUBSTRATI DEL CYP-3A4 CYP3A4 Ciclosporina A Eritromicina Felodipina Lidocaina Midazolam Nefazodone Nifedipina Triazolam Verapamil Warfarin Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

10 ESEMPI DI DIFETTI GENETICI RESPONSABILI DI VARIABILITA DELLA RISPOSTA AI FARMACI FATTORE GENETICOFARMACIRISPOSTA ANOMALA POLIMORFISMO CYP2D6 -bloccanti Codeina Antidepressivi triciclici Tossicità per ridotta inatti- vazione epatica POLIMORFISMO CYP2C9 warfarinTossicità per ridotta inatti- vazione epatica POLIMORFISMO CYP3A4 Eritromicina triazolam Tossicità per ridotta inatti- vazione epatica

11 RIDUZIONE: A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dallO 2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi IDROLISI: A livello dei microsomi epatici. Queste reazioni richiedono NADPH, MA sono inibite dallO 2. Questo tipo di reazione è importante nella tossicologia perché può dare luogo a metaboliti tossici. ES: alotano radicali liberi OCOCH 3 COCH OH COOH O GLUCURONATO FARMACO DERIVATOCONIUGATO Fase I Fase II Ossidazione Dealchilazione Idrossilazione idrolisi coniugazione aspirina acido salicilico

12 REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II: Reazioni di biosintesi Un metabolita che deriva dalla FASE I si lega, di solito covalentemente, con Una molecola endogena dando luogo ad un prodotto coniugato. Esempi: glicuronoconiugazione Glicosilazione Metilazione Sulfatazione Coniugazione con glutatione Paracetamolo: metabolizzato da ossidasi a funzione mista dipendenti dal P450 (FASE I) FASE II: coniugazione con glutatione. Se le scorte finiscono si accumulano intermedi tossici (epossidi)

13 ELIMINAZIONE Avviene attraverso i reni, il fegato, i polmoni per mezzo di urine, bile ed aria espirata. Alcuni farmaci vengono eliminati anche con latte materno e sudore Lescrezione renale dipende dalla filtrazione e secrezione. Filtrazione: quota libera da farmaci di piccole dimensioni e idrofili viene filtrata e passa dai capillari al tubulo prossimale del rene: soprattutto farmaci coniugati con acido glucuronico. Secrezione: farmaci non filtrati vengono secreti direttamente dallarteriola efferente ai tubuli mediante 2 meccanismi di trasporto, uno per gli acidi (ASA, penicillina) ed uno per le basi (morfina). E un trasporto mediato da proteine particolari con bassa specificità di substrato competizione tra farmaci (probenecid- farmaco uricosurico per gotta – riduce lescrezione di penicilline) Concentrazione plasmatica eliminazione distribuzione Farmaco Il processo di escrezione può essere contrastato da quello di riassorbimento: fenomeno influenzato dal pH urinario e dalla pKa (acidificazione o alcalinizzazione delle urine è utilizzata per aumentare lescrezione di un farmaco nelle intossicazioni. Es: barbiturici e ASA) tempo


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