EPILESSIE Prevalenza 0,5 - 2 % abitanti Incidenza casi/

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1 EPILESSIE Prevalenza 0,5 - 2 % abitanti Incidenza 20-70 casi/100.000
50 milioni di pazienti nel mondo CRISI O ACCESSO EPILETTICO Scarica occasionale, improvvisa, esagerata e ipersincrona di un grande numero di neuroni (J. Hughlings Jackson). La manifestazione comportamentale dell’accesso epilettico dipende dalla localizzazione dei neuroni coinvolti. L’accesso può essere convulsivo (cioè accompagnato da manifestazioni motorie) oppure presentarsi con diversi sintomi neurologici. L’epilessia è una sindrome cronica caratterizzata da crisi epilettiche spontanee e ricorrenti.

2 FOCUS EPILETTICO E’ il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta la corteccia.

3 Substrato neuronale dell’epilessia
La sinapsi ioni Slide 2: Brain regions and neuronal pathways Certain parts of the brain govern specific functions. Point to sensory, motor, association and visual cortex to highlight specific functions. Point to the cerebellum for coordination and to the hippocampus for memory. Indicate that nerve cells or neurons travel from one area to another via pathways to send and integrate information. Show, for example, the reward pathway. Start at the ventral tegmental area (VTA) (in magenta), follow the neuron to the nucleus accumbens, and then on to prefrontal cortex. Explain that this pathway gets activated when a person receives positive reinforcement for certain behaviors ("reward"). Indicate that you will explain how this happens when a person takes an addictive drug. Il canale ionico/Recettore Il cervello

4 Epilessia primaria o idiopatica 70% Epilessia secondaria o sintomatica 30%
ORIGINI PATOLOGICHE DEL FOCUS: genetica, spesso nell’ambito di sindromi complesse traumatica flogistica neoplastica ischemica … sconosciuta In alcuni casi, il trattamento della patologia sottostante può risolvere la situazione. Negli altri casi, si deve instaurare una terapia cronica per prevenire le crisi.

5 FATTORI SCATENANTI L’ATTACCO:
variazioni di glicemia, pH plasmatico, equilibrio elettrolitico anossia alterazioni metaboliche o endocrine affaticamento stress carenze nutrizionali interventi farmacologici (intossicazione o brusca sospensione di farmaci) … indeterminati

6 Storia Phenobarbitone 1912 Phenytoin 1938 Primidone 1952
Ethosuximide Carbamazepine 1965 Sod. Valproate Valproic acid Clonazepam Clobazam Vigabatrin 1989 Lamotrigine 1991 Gabapentin 1993 Tiagabine Topiramate 1995 Levetiracetam 2000 Fosphenytoin 2001 Zonisamide

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8 Strategie Modificazioni della conduttanza ionica.
Aumento della trasmissione GABAergica. Diminuzione dell’attività eccitatoria (glutamatergica)

9 FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI”
Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate IDANTOINE fenitoina IMINOSTILBENI carbamazepina BARBITURICI fenobarbitale DEOSSIBARBITURICI primidone Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam, clobazam ACIDI CARBOSSILICI acido valproico Farmaci efficaci sulle assenze SUCCINIMIDI etosuccimide

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11 Struttura chimica Barbiturici - C – N - IDANTOINE - N –
X: Barbiturici - C – N - IDANTOINE N – derivati ossazolidinici – O – Succinimidi – C – Acetilurea NH2 –* *(N connesso al C2) Fenacemide: E’ attiva in alcune forme di epilessia ma mostra un’elevata tossicità pertanto viene usata solo in caso di crisi epilettiche non controllabili con altri farmaci Piccoli cambiamenti alterano l’attività ed il sito d’azione. e.g. R1, un gruppo fenilico (phenytoin) conferisce attività contro l’epilessia ma un Gruppo alchilico (ethosuximide) conferisce attività contro l’assenza.

12 Drugs that Act at the GABAergic Synapse
GABA agonists GABA antagonists Barbiturates Benzodiazepines GABA uptake inhibitors Goal :  GABA Activity

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15 BARBITURICI: fenobarbitale 1912
Usi terapeutici E’ oggi scarsamente utilizzato crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente Effetti collaterali sedazione confusione nell’anziano alterazioni cognitive e irritabilità nell’infanzia nistagmo, atassia effetti gravi da sovradosaggio H Meccanismo d’azione a basse dosi, potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del tempo di apertura del canale GABAA) ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABAA

16 DEOSSIBARBITURICI: primidone
Usi terapeutici E’ oggi scarsamente utilizzato crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente Effetti collaterali sedazione nistagmo, atassia, vertigini reazioni psicotiche raramente: rash, tossicità midollare H Viene metabolizzato a feniletilmalondiamide (PEMA) e a fenobarbitale, entrambi metaboliti attivi Meccanismo d’azione analogo a quello del fenobarbitale

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30 Synthetic Routes to Butenyl GABA Uptake Inhibitors: SINTESI TIAGABINA

31 Final stages: Tiagabina

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34 Anticonvulsants

35 Gamma- Amino- Butyric- Acid (GABA)
Before 1883 known as a metabolite of plants and microorganisms (Basidio-, Streptomycetes) 1883 synthesized 1949 identified in animal tissue not incorporated in proteins !!! 1956 first indications on an inhibitory activity on nervous tissue main inhibitory fuctions in the vertebrate CNS

36 Gamma Amino Butyric Acid
An inhibitory neurotransmitter of the Central Nervous system. Binds to GABA receptors on the cell membrane of the post synaptic neuron. Causes the GABA receptor to open a coupled chloride ion channel. Chloride enters the neuron causing hyperpolarization and inhibiting transmission of the action potential.

37 Pathophysiology of GABA
Reduced GABA-activity in local cell assemblies: Overexcitability / Epilepsy In striatal output neurons: Chorea Huntington Enhanced GABA-activity In local cell assemblies: reduced excitability inhibition of learning anxiolytic anesthetic

38 The GABAa Receptor Consists of 5 subunits.
2 alpha units 2 beta units 1 gamma units Functions as a ligand gated chloride channel on the post-synaptic cell.

39 Different Possible States of the GABA Receptor
5 protein subunits (2 alpha, 2 beta, 1 gamma) 6 different forms of the alpha subunit 4 different forms of the beta subunit 3 different forms of the gamma subunit Possible number of states of the receptor = 3 X 4 X 6 X 4 X 6 = 1728. At least 19 different states identified.

40 Transmembrane domains of the subunits
Three of the transmembrane domains, (M1, M3, and M4), are identical in their 3-dimensional structure The M2 domains ,which form the inner wall of the channel, have a specialized 3-D structure.

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43 Mechanism of opening and closing of the channel
When GABA binds to the recognition site, it induces several conformational changes in the receptor molecule. One of these changes involves the rotation of the five protein subunits such that the diameter of the channel is widened. The channel opens because the subunit proteins rotate sideways. The "kinks" that keep the channel closed swivel and open the channel. The kink is formed at a specific sequence of amino acids on the M2 transmembrane domain.

44 LIGANDS AT GABA-RECEPTORS
1. GABA – site of GABAA-REC. agonist antagonist MUSCIMOL pro-convulsive BICUCULLIN (Cordyalis lutea = Lerchensporn) (BARBITURATES) Th: former hypnotics antiepileptic narcotic PICROTOXIN (Anamyrta cocculus = Scheinmyrte)

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46 BZD: Mechanism of action
α β γ subunits assemble in an uncertain stechiometry to form a pentameric : GABA-A receptor

47 LIGANDS AT GABA-RECEPTORS
2. BDZ – site of GABAA-REC. (BZ1 & BZ2) agonists ACTION OF GABA plus Th: hypnotic (MIDAZOLAM, FLUNITRAZEPAM) antiepileptic / anticonvulsive (CLONAZEPAM, DIAZEPAM) anxiolytic (DIAZEPAM) myotonolytic (TETRAZEPAM) Th: hypnotic anxiolytic BENZODIAZEPINS IMIDAZOPYRIDINES (Zolpidem)

48 LIGANDS AT GABA-RECEPTORS
2. BDZ – site of GABAA-REC. (BZ1 & BZ2) agonists antagonist FLUMAZENIL inverse agonists ACTION OF GABA plus minus -CARBOLINES (-CCB) BENZODIAZEPINS pro-convulsive Th: antidot N

49 LIGANDS AT GABA-RECEPTORS
3. GABAB – receptor agonist antagonist BACLOFEN SACLOFEN Th: muscle relaxant

50 Zolpidem (Ambien) Non-benzodiazepine sedative-hypnotic
Acts at benzodiazepine receptor a1 subunit Used for short-term treatment of insomnia T1/2 = 2 hours

51 Flumazenil (Romazican)
Benzodiazepine antagonist Used in management of suspected benzodiazepine overdose Eliminated by hepatic metabolism after IV administration Rapid Onset within 2 min Clinical effects persist minutes

52 Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon
It was introduced in 1987 by Hoffmann-La Roche under the trade name Anexate. Flumazenil, an imidazobenzodiazepine derivative, antagonizes the actions of benzodiazepines on the central nervous system. Flumazenil competitively inhibits the activity at the benzodiazepine recognition site on the GABA / benzodiazepine receptor complex Gerecke, M.; Hunkeler, W.; Kyburz, E.; Mohler, H.; Pieri, L.; Pole, P.; 1982, U.S. Patent 4,316,839.

53 Discovery of BZD: Evolution of Psychopharmacology
Prehistoric times: Alcohol and herbs as hypnotic Bromide (first hypnotic), chloral hydrate, paraldehyde : Barbiturates era, 50 marketed agents 1930: Separation of anticonvulsant from sedative-hypnotic-anesthetic 1940: Phenytoin 1950: Taming agents Chlorpromazine and Meprobamate Barbiturates unsafe

54 Discovery of BZD Sternbach L. The BZD story. J Med Chem. 1979; 22:1-7
1957 accidental discovery of chlordiazepoxide on the heels Chlorpromazine Wrong structure (ring expansion) and surprisingly low toxicity with remarkable anxiolytic, sedative & anticonvulsant 1960 Introduction of first BZD to clinic as Librium (Libre French free; Liber Latin freedom) More than 3000 synthesized & evaluated, 35 in market BZD replaced Barbiturate, 1960 onwards BZD era….. Sternbach L. The BZD story. J Med Chem. 1979; 22:1-7

55 Meccanismo d’azione Stimolazione del recettore GABA-A
Da parte del GABA Aumento della permeabilità della membrana neuronale al cloro Le benzodiazepine agevolano la trasmissione a tutte le sinapsi GABAergiche del SNC

56 The Role of Benzodiazepines
Positive allosteric modulators of the GABAa receptor. Bind at a site different from that of GABA. Enhances binding of GABA to its site, increasing chloride conductance.

57 Evidence of Complexity – 3 Broad Types of Ligands
Agonists – bind to BZD site on alpha subunit and increase receptor affinity for GABA resulting in neuroinhibition. (eg. BZD) Inverse Agonists – bind to BZD site on alpha subunit and decrease receptor affinity for GABA resulting in neurostimulation. Antagonists – have no effect at receptor but compete with both agonists and inverse agonists and so inhibit their actions. (eg. flumazenil) Recently partial agonists and partial inverse agonists have also been discovered.

58 Benzodiazepine- Uso Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi Nell’insonnia Nell’epilessia e in altre manifestazioni convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia Le benzodiazepine o i loro metaboliti possono accumularsi nell’organismo Effetti tossici dopo 5-10 gg

59 Ansiolitici Farmaci impiegati per il controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi Le benzodiazepine sono i più usati Anche i barbiturici rientrano in questa classe ma presentano effetti secondari molto più gravi Basso indice terapeutico Induzione enzimatica

60 Ansiolitici- Benzodiazepine

61 Riducono l’ipereccitabilità psicomotoria
Ansiolitici- Benzodiazepine Impiegato come anticonvulsivante Clordiazepossido Ossazepam Diazepam Riducono l’ipereccitabilità psicomotoria Indicati nel trattamento delle crisi di astinenza degli alcolizzati Molte benzodiazepine sono anche miorilassanti(impiegate nelle affezioni neuromuscolari)

62 Sintesi del nitrazepam e nimetazepam

63 Nitrazepam Nimetazepam

64 Relazioni attività-struttura
Sistema ciclico “classico” delle benzodiazepine: 5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-one

65 ‘positive allosteric modulator’ ‘negative allosteric modulator’
Anxiolytic Anti Convulsant Sedative hypnotic Anxiogenic Convulsive Haefely WE (1989) In Allosteric Modulation of Amino Acid Receptors: Therapeutic Implications pp 47-69, Raven Press, New York.

66 Relazioni attività-struttura
Presenza di un gruppo elettron – attrattore in posizione 7 attività

67 Relazioni attività-struttura
L’anello B delle benzodiazepine può adottare due conformazioni ed è determinante per l’affinità al recettore

68 Idrossilazioni anelli aromatici Metaboliti attivi
Metabolismo Clordiazepossido Lattame aperto Idrossilazioni anelli aromatici Metaboliti attivi

69 BENZODIAZEPINS DIAZEPAM (VALIUM) CNS LIVER desmethyldiazepam OXAZEPAM

70 BENZODIAZEPINS CNS LIVER OH-mdz mdz-glucuronid desmethyldiazepam
DIAZEPAM (VALIUM) MIDAZOLAM (DORMICUM) CNS LIVER OH-mdz mdz-glucuronid desmethyldiazepam OXAZEPAM

71 BENZODIAZEPINS t1/2=32h t1/2=3h ! desmethyldiazepam t1/2=50-100h
DIAZEPAM (VALIUM) MIDAZOLAM (DORMICUM) t1/2=32h t1/2=3h ! desmethyldiazepam t1/2=50-100h OXAZEPAM t1/2=8h t1/2=2h

72 Flunitrazepam (Rohypnol)
(roofies, rope, Mexican valium, roach-2, R-2) Illegal in the U.S. (and many other countries) Date rape and robbery Effective within minutes Active for 4-6 hours Induces anterograde amnesia Also confusion, sedation, dizziness, visual disturbances

73 AZASPIRODECANDIONI E’ un nuovo tipo di ansiolitico con modesta componente sedativa, efficacia paragonabile al diazepam Mitiga l’ansietà senza causare sedazione o alterazioni funzionali Non favorisce l’abuso, né dà dipendenza fisica Attività

74 Pharmacokinetics of Buspirone
Rapidly absorbed Extensive first-pass metabolism T1/2 = 2-4 hours

75 Properties of Buspirone
Advantages Anxiolytic properties similar to diazepam Tolerance to therapeutic effects does not develop No known interactions with other drugs or alcohol Disadvantages Requires at least two weeks to achieve therapeutic effects

76 Sodium channels Main target for many drugs
Sodium channels are responsible for the rising phase of the action potential in excitable cells and membranes

77 Potassium channels Very diverse group of ion channels
Responsible for resting potential Influences excitability of neurones Determine potential width

78 RETIGABINA Retigabine (INN) or ezogabine (USAN), codenamed D-23129, is an anticonvulsant being investigated as a possible treatment for partial epilepsies. As of July 2010, several Phase III clinical trials are underway for this indication, and retigabine is being reviewed for approval by the United States Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA). The drug is being developed by Valeant Pharmaceuticals and GlaxoSmithKline, with the proposed trade name Potiga. It was approved by the European Medicines Agency under the trade name Trobalt in April 2011. Retigabine works primarily as a potassium channel opener—that is, by activating a certain family of voltage-gated potassium channels in the brain. This mechanism of action is unique among antiepileptic drugs, and may hold promise for the treatment of other neurologic conditions, including migraine and neuropathic pain; a Phase II trial to assess the safety and efficacy of retigabine for treating postherpetic neuralgia is ongoing.

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81 Actions of Phenytoin on Na+ Channels
Resting State Arrival of Action Potential causes depolarization and channel opens allowing sodium to flow in. Refractory State, Inactivation Na+ Na+ Na+ Sustain channel in this conformation

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89 Il felbamato è un farmaco prodotto dalla Schering-Plough, usato come antiepilettico di seconda scelta per le epilessie parziali e generalizzate; appartenente alla seconda generazione di epilettici. Non è raccomandato come prima scelta per i rischi anche mortali di anemie aplastiche [1] e insufficienze epatiche; il suo uso è suggerito quando, in mancanza di alternative valide, i potenziali benefici superano i rischi. È indicato anche come terapia aggiuntiva per il trattamento di bambini (> 4 anni) affetti da Sindrome di Lennox-Gastaut, I nomi con cui il farmaco è commercializzato nel mondo sono: Felbamyl, Felbatol e Taloxa. Agisce sul complesso recettore ionoforo per il NMDA, interagendo specificamente con il sito di riconoscimento per la glicina che non è sensibile alla stricnina. Ha anche un effetto sull’influsso del Na+. Studi suggeriscono una sua duplice azione sia su meccanismi cerebrali eccitatori sia su quelli inibitori GABA-mediati Agisce con azione di tipo inibitorio sulle risposte inibitorie NMDA-evocate e sui potenziali GABA-evocati; L’azione combinata del felbamamto sulla trasmissione eccitatoria ed inibitoria, può contribuire a spiegare le notevoli modalità d’azione del farmaco sui vari modelli di epilessia.

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91 Fosphenytoin Fosphenytoin (Cerebyx, Parke-Davis; Prodilantin, Pfizer Holding France) is a water-soluble phenytoin prodrug used only in hospitals for the treatment of epileptic seizures. Phenytoin, in both its acidic and sodium salt forms, is erratically bioavailable whether it is injected or taken orally due to its high melting point, weak acidity, and its being only sparingly soluble in water. Simply putting patients on other drugs is not always an option; this was especially true before 1993, when the number of anticonvulsivant available was much more limited. One solution was to develop a prodrug that did not have these drawbacks. Fosphenytoin was approved by the FDA on August 5, 1996 for use in epilepsy

92 IMINOSTILBENI: carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino
IMINOSTILBENI: carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Usi terapeutici farmaco di prima scelta per: crisi parziali crisi tonico-cloniche generalizzate non è indicata per le assenze! Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina vertigini, atassia, diplopia rash cutanei discrasie ematiche (rare) H2 Struttura triciclica. Si trasforma in un epossido, metabolita attivo Meccanismo d’azione “fenitoino-simile” di blocco dei canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente

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105 FDA approves Lamictal®XR™; an extended-release once-daily, new generation treatment for epilepsy
Patented GlaxoSmithKline Extended-Release Technology Lamictal XR Extended-Release Tablets are enteric-coated and contain a modified release formulation in the center of the tablet. There is a specially designed opening in the enteric coating on both sides of the tablet that utilizes a new technology called DiffCORE™, discovered and developed by GlaxoSmithKline. This allows a controlled release of the medicine in the acidic environment of the stomach, leading to a gradual release of lamotrigine into the bloodstream.

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113 Sintesi delle succinimmidi: Etosuccimide

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115 Il gabapentin è il nome del principio attivo indicato specificamente nel dolore posterpetico e nell’ EPILESSIA parziale resistente alle terapie standard. Viene commercializzato sotto il nome di Neurontin di Pfizer ed altri nomi ed è un farmaco generico da alcuni anni. Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirico) ma il suo meccanismo d'azione differisce da quello di altre sostanze che interagiscono sulla sinapsi GABA. A concentrazioni terapeutiche gabapentin non si lega ad altri farmaci noti o a recettori dei neurotrasmettitori cerebrali, quali benzodiazepina, GABAA, GABAB, glutammato, glicina o recettori dell´N-metil-d-aspartato (NMDA). Gabapentin non interagisce con i canali di sodio in vitro, ed in questo si differenzia dalla fenitoina e dalla carbamazepina. Gabapentin provoca una leggera riduzione nel rilascio dei neuro-trasmettitori monoamminici in vitro. Studi nei ratti dimostrano che gabapentin aumenta la sintesi del GABA in diverse aree cerebrali.

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