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Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce). Malattia di Parkinson Involuntary, tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action.

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1 Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce)

2 Malattia di Parkinson Involuntary, tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured. James Parkinson, Essay on the Shaking Palsy, London 1817

3 Malattia di Parkinson Seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo Alzheimer Prevalenza: 1-2% fino a 65 anni 4-5% oltre 65 Esordio generalmente tardivo: Late-onset Parkinsons Disease Early-onset Parkinsons Disease <50 anni

4 Segni clinici e patologici Tremore a riposo, unilaterale allesordio Bradicinesia Rigidità Corpi di inclusione intracellulari eosinofili (corpi di Lewy) Depigmentazione della substantia nigra pars compacta Lewy FH (1912) Paralysis agitans. Pathologische Anatomie. In: Handbuch der Neurologie Band III (Lewandowsky M, Abelsdorff G, eds), pp. 920-933. Berlin: Springer Verlag.

5 La substantia nigra pars compacta e la via nigrostriatale Normale Parkinson

6 Anatomia funzionale dei nuclei della base Blandini et al., 2000

7 Genetic Parkinsonisms (10-15%) PARK1: AD α-synuclein (mut.) PARK2: AR parkin PARK3: AD, 2p13 PARK4: AD Iowa kindred α-synuclein (gene dupl./tripl.) PARK5: AD? UCH-L1 PARK6: AR PINK1 PARK7: AR DJ-1 PARK8: AD LRRK2, dardarin PARK9: AR ATP13A2 PARK10: non-Mendelian, 1p32 PARK11:AD GIGYF2 PARK12: non-Mendelian, Xq PARK13:non-Mendelian OMI/HtrA2 PARK14:AR PLA2G6 PARK15:AR FBXO7 Lesage and Brice, Human Molecular Genetics 2009

8 Meccanismi patogenetici convergenti Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)

9 1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima volta 1998: lα-sinucleina è la principale componente proteica dei corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998) α-Sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy

10

11 Cosa determina laggregazione dell α -sinucleina? α-syn è overespressa (PARK4) α-syn non viene degradata (proteasomal impairment) α-syn è modificata da prodotti di ossidazione della dopamina

12 Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002 Conway et al., Science 2001 Fasano et al., Neurochem. Int. 2003 Interazione tra α-Syn e dopamina Bisaglia et al, Biochemistry 2005 Halliday et al, Brain 2005

13 Parkina

14 La via Ubiquitina-Proteasoma Brazil, Nat Rev Neurosci 4, 698 (2003) Cook and Petrucelli, BBA Mol Basis Dis 2009

15 DJ-1 Bonifati V, Oostra BA, Heutink P. J Mol Med. 2004; 82:163-174.

16 DJ-1 protegge i neuroni dalla tossicità della dopamina

17 In the PINK… Welberg, Nat Rev Neurosci 9, 167 (2008) Fitzgerald & Plun-Favreau, FEBS J 275, 5758-5766 (2008)

18 Tan JM, Dawson TM. Parkin blushed by PINK1. Neuron. 2006; 50:527-529.

19 Possibili ruoli neuroprotettivi per PINK1 Mills et al., J Neurochem 105, 18-33 (2008)

20 Parkinson, malattia mitocondriale? Henchcliffe and Beal, Nature Clinical Practice Neurology 4, 600-609 (2008)

21 Dardarina, LRRK2

22 Lipotesi di Braak (2004)

23 Un possibile quadro dunione

24 Meccanismi patogenetici convergenti Yang YX, Wood NW, Latchman DS. Neuroreport. 2009; 20:150-156.

25 Alterazioni dellomeostasi della dopamina (DA) Fasano & Lopiano, 2008 H2O2H2O2 Specie reattive dellossigeno Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000.

26 Modelli sperimentali Neurotossine –MPTP –Rotenone –6-OHDA –MDMA Genetici Cellulari Animali

27 Vila M, Przedborski S. Nat Rev Neurosci. 2003; 4:365-375. I frozen addicts di J.W. Langston: La scoperta di MPTP

28 Il modello Rotenone Adam, Nature 408, 125 (2000)

29 Alterata omeostasi della dopamina: il modello SH-SY5Y DAT VMAT

30 Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

31 Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

32 Terapie neuroprotettive possibili?

33 Manca un controllo dellefficacia (outcome measure) La diagnosi tardiva rende inefficaci le terapie neuroprotettive

34 due input paralleli: cortico-striatale e cortico-subtalamico circuiti di feedback interno che regolano output dei NB (attraverso GPI e SNr) DA privilegia ritorno facilitatorio diretto (cortico-putamino-GPI) su ritorno inibitorio (cortico-putamino-GPE-[STN]-GPI) interneuroni colinergici essenzialmente inibiti da DA Parkinson – ritorno specifico sbilanciato verso inibizione (acinesia, bradicinesia, riduzione movimenti involontari) – generica inibizione della corteccia con minor controllo corticale su circuiti e riflessi sottocorticali (rigidità, tremore) importanza della circuiteria mesencefalica per gratificazione e motivazione: contributo a depressione, rallentamento motorio e cognitivo in PD

35 armamentario terapeutico tradizionale agonisti DA-ergici (apomorfina, bromocriptina, pramipexolo) l-DOPA inibitori decarbossilasi periferica (carbiDOPA, benserazide) antimuscarinici (benztropina, triesifenidile) Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore, invertono iperattività colinergica da DA. Limitati da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria amantadina ( [antivirale] stimolante turnover DA ?) Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce reuptake di DA(?). Forse può anche legare il recettore difetti della terapia l-DOPA unico veramente efficace trattamento con l-DOPA sembrava limitato nel tempo poi subentra oscillazione tra discinesie (ON drug) e acinesia (OFF drug)

36 perché l-DOPA da sola non va bene? problemi essenzialmente farmacocinetici biodisponibilità cerebraleinibiz. DOPA-decarbox (non BEE permeant) t 1/2 breve (1,5 h): a lungo termine effetto rispecchia livello plasmatico si punta a CDS: Continuous DA-ergic Stimulation agonisti DA a durata più lunga derivati dellergot: bromocriptina, cabergolina, di-H-ergocriptina, pergolide non-ergot: piribedil, pramipexolo, ropinirolo [ apomorfina e lisuride OK per sé, ma hanno durata più breve] rotigotina [agonista D2 lipofilo per somministraz. transdermica] inibizione MAO-B pargilina, selegilina (bene preparaz. boccale) rasargilina (nuovo selettivo irreversibile) inibizione COMT entacapone, tolcapone (epatotossico) [fluttuazioni plasmatiche di l-D ridotte del 30-40%. ON-time giornaliero +1-2 ore. Dose giorn. di l-D –10-30%] preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee, nanoparticles lipidiche solide e microparticles biocompatibili infusione continua digiunale

37 è corretta lidea classica che non si deve iniziare da subito con l-DOPA, perché il trattamento perde efficacia dopo qualche anno? NO il trattamento perde efficacia perché prosegue la perdita neuronale i disturbi motori (ON/OFF, discinesie/acinesia) sono dovuti a perdita di capacità di accumulare dopamina e rilasciare nel tempo non si usano più anticolinergici / amantadina (casomai agonisti colinergici nicotinici) uso iniziale di agonisti invece di l-DOPA: sembra mostrare minore performance motoria ma qualche complicazione motoria in meno – si associa invece a maggior sonnolenza (trial con pramipexolo) uso di agonisti insieme a l-DOPA: vedi sopra riduzione delle fluttuazioni ON-OFF

38 fino a pochi anni fa: (1)la l-DOPA può essere tossica (2)agonisti DAergici possono avere effetti neuroprotettivi (3)in assenza di demenza/psicosi vanno usati come trattamento iniziale farmaci DAergici ora: (1)la l-DOPA non accelera la progressione della malattia (2)non ci sono vantaggi delluno o altro trattamento in termini di neuroprotezione (3)la l-DOPA è più efficace degli agonisti sui sintomi motori e nel migliorare le attività quotidiane DA-agonisti associati a meno complicazioni motorie DA-agonisti associati a più effetti sgraditi (allucinazioni e sonnolenza)meno complicazioni motorie (4)Nessuna evidenza di benefici a lungo termine con terapia iniziale con DA-agonisti

39 l-DOPA allevia efficacemente sintomi motori ma non agisce efficacemente su deficit cognitivi agenti nicotinici appaiono essere attivi in questo senso – nicotina e SIB-1553A migliorano performance in test cognitivi e se co-sommnistrati contrastano i deficit indotti da l-DOPA agonisti colinergici – glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) – neuroimmunofiline – agenti attivi sullo stress ossidativo: minociclina, Coenzima Q10, creatina, glutatione ridotto – antagonisti del recettore A2A per ladenosina – inibitori del rilascio di glutammato (eccitotossicità?) – approcci antinfiammatori – trapianti e terapie geniche, stem cells (regimi dietetici, fitofarmaci, antiossidanti) ?? altri target farmacologici e terapie neuroprotettive altri approcci:

40 target promettenti nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2): fattore di trascrizione che induce espressione di enzimi ad azione citoprotettiva, antixenobiotica e antiossidante (eme-ossigenasi-1, NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi) e enzimi del metabolismo del glutathione (GSH) (gamma-glutamil cisteina ligasi, GSH transferasi) due strategie per aumentare attività trascrizionale di Nrf2: – chinoni derivati dal catecolo per inibire selettivamente la proteina Kelch-like associata a ECH, repressore di Nrf2 (per aumentare i livelli della proteina) – inibitori della glicogeno sintetasi chinasi 3beta (per alzare i livelli di proteina e di attività nel nucleo)

41 target promettenti Glicoproteina-P (P-g, trasportatore ABC-B1): trasportatore della barriera E.E. che limita accumulo di xenobiotici nel cervello Infiammazione e infezione alterano i livelli di espressione e attività di P-g (down-regulation da mediatori infiammatori a breve termine, up-regulation a lungo termine) sistema cannabico – possibile ruolo protettivo del sistema degli endocannabinoidi – ruolo citoprotettivo del cannabidiolo (composto naturale privo di azione psicotropa) perché agonista potrebbe in teoria essere neuroprotettivo?

42 target promettenti GLIA la malattia di Parkinson può progredire anche quando viene a mancare la causa iniziale di neurodegenerazione. Sostanze tossiche di origine gliale possono contribuire a perpetuare il quadro degenerativo: – citochine proinfiammatorie (TNF-alpha, Il-1beta, IFN-gamma) possono stimulare produzione gliale di NO o esercitare effetti diretti sui neuroni dopaminergici attivando recettori con domini death intracitoplasmici e => apoptosi inibizione di caspasi o recettori di TNF-alpha non funzionano nei modelli sperimentali, suggerendo che non basta interrompere un solo percorso di trasduzione pioglitazone (agonista PPAR-gamma [*]) e minociclina (derivato tetraciclinico) riducono attivazione gliale e proteggono SN in modelli animali [* peroxisome proliferator-activated receptor-gamma]

43 DEEP BRAIN STIMULATION impianto di elettrodi permanenti in STN stimolazione ad alta frequenza con effetto di silenziamento del STN: riequilibrio dei circuiti interni, sbilanciati verso linibizione (via indiretta) con drammatico miglioramento clinico possibili effetti imprevisti per posizionamento impreciso o stimolazione imprevista di regioni e strutture vicine

44 i problemi a lungo termine Discinesie: diversi lavori suggeriscono che in trattamento con l- DOPA a lungo termine, i terminali serotoninergici striatali possano rilasciare DA e possano costituire il principale determinante presinaptico delle discinesie da l-DOPA sistema serotoninico come target di terapia anti-discinetica ? Dopamine dysregulation syndrome (DDS): disturbo iatrogeno a lungo termine: ricorso compulsivo nel 3-4% dei casi a terapia dopaminergica sostitutiva (DRT). Disturbo dei meccanismi decisionali, influenzati da farmaci dopaminergici, favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati tra striato e corteccia frontale. Gambling (gioco dazzardo) patologico (o anche shopping patologico ecc.) – anchesso legato a trattamento (farmacologico o deep-brain stimulation), e presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DA-dipendenti

45 NOTA su altri farmaci vi sono molti farmaci che possono esacerbare lo stress ossidativo: è cruciale ricordare che possono determinare declino cognitivo irreversibile e/o Parkinson. tra questi farmaci si ricorda lantiepilettico valproato che presumibilmente interferisce con il funzionamento del complesso respiratorio I. in presenza di segni di compromissione cognitiva o parkinsonismo tali farmaci vanno ovviamente sospesi.


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