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Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce). Malattia di Parkinson Involuntary, tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action.

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1 Malattia di Parkinson (M. Fasano – R. Fesce)

2 Malattia di Parkinson Involuntary, tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured. James Parkinson, Essay on the Shaking Palsy, London 1817

3 Malattia di Parkinson Seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo Alzheimer Prevalenza: 1-2% fino a 65 anni 4-5% oltre 65 Esordio generalmente tardivo: Late-onset Parkinsons Disease Early-onset Parkinsons Disease <50 anni

4 Segni clinici e patologici Tremore a riposo, unilaterale allesordio Bradicinesia Rigidità Corpi di inclusione intracellulari eosinofili (corpi di Lewy) Depigmentazione della substantia nigra pars compacta Lewy FH (1912) Paralysis agitans. Pathologische Anatomie. In: Handbuch der Neurologie Band III (Lewandowsky M, Abelsdorff G, eds), pp Berlin: Springer Verlag.

5 La substantia nigra pars compacta e la via nigrostriatale Normale Parkinson

6 Anatomia funzionale dei nuclei della base Blandini et al., 2000

7 Genetic Parkinsonisms (10-15%) PARK1: AD α-synuclein (mut.) PARK2: AR parkin PARK3: AD, 2p13 PARK4: AD Iowa kindred α-synuclein (gene dupl./tripl.) PARK5: AD? UCH-L1 PARK6: AR PINK1 PARK7: AR DJ-1 PARK8: AD LRRK2, dardarin PARK9: AR ATP13A2 PARK10: non-Mendelian, 1p32 PARK11:AD GIGYF2 PARK12: non-Mendelian, Xq PARK13:non-Mendelian OMI/HtrA2 PARK14:AR PLA2G6 PARK15:AR FBXO7 Lesage and Brice, Human Molecular Genetics 2009

8 Meccanismi patogenetici convergenti Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, (2008)

9 1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima volta 1998: lα-sinucleina è la principale componente proteica dei corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate M.G. Spillantini et al., PNAS 95, (1998) α-Sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy

10

11 Cosa determina laggregazione dell α -sinucleina? α-syn è overespressa (PARK4) α-syn non viene degradata (proteasomal impairment) α-syn è modificata da prodotti di ossidazione della dopamina

12 Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet Conway et al., Science 2001 Fasano et al., Neurochem. Int Interazione tra α-Syn e dopamina Bisaglia et al, Biochemistry 2005 Halliday et al, Brain 2005

13 Parkina

14 La via Ubiquitina-Proteasoma Brazil, Nat Rev Neurosci 4, 698 (2003) Cook and Petrucelli, BBA Mol Basis Dis 2009

15 DJ-1 Bonifati V, Oostra BA, Heutink P. J Mol Med. 2004; 82:

16 DJ-1 protegge i neuroni dalla tossicità della dopamina

17 In the PINK… Welberg, Nat Rev Neurosci 9, 167 (2008) Fitzgerald & Plun-Favreau, FEBS J 275, (2008)

18 Tan JM, Dawson TM. Parkin blushed by PINK1. Neuron. 2006; 50:

19 Possibili ruoli neuroprotettivi per PINK1 Mills et al., J Neurochem 105, (2008)

20 Parkinson, malattia mitocondriale? Henchcliffe and Beal, Nature Clinical Practice Neurology 4, (2008)

21 Dardarina, LRRK2

22 Lipotesi di Braak (2004)

23 Un possibile quadro dunione

24 Meccanismi patogenetici convergenti Yang YX, Wood NW, Latchman DS. Neuroreport. 2009; 20:

25 Alterazioni dellomeostasi della dopamina (DA) Fasano & Lopiano, 2008 H2O2H2O2 Specie reattive dellossigeno Aime, Bergamasco, Casu, Digilio, Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement Disorders, 2000.

26 Modelli sperimentali Neurotossine –MPTP –Rotenone –6-OHDA –MDMA Genetici Cellulari Animali

27 Vila M, Przedborski S. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: I frozen addicts di J.W. Langston: La scoperta di MPTP

28 Il modello Rotenone Adam, Nature 408, 125 (2000)

29 Alterata omeostasi della dopamina: il modello SH-SY5Y DAT VMAT

30 Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

31 Terapie neuroprotettive possibili? Dawson e Dawson, 2003

32 Terapie neuroprotettive possibili?

33 Manca un controllo dellefficacia (outcome measure) La diagnosi tardiva rende inefficaci le terapie neuroprotettive

34 due input paralleli: cortico-striatale e cortico-subtalamico circuiti di feedback interno che regolano output dei NB (attraverso GPI e SNr) DA privilegia ritorno facilitatorio diretto (cortico-putamino-GPI) su ritorno inibitorio (cortico-putamino-GPE-[STN]-GPI) interneuroni colinergici essenzialmente inibiti da DA Parkinson – ritorno specifico sbilanciato verso inibizione (acinesia, bradicinesia, riduzione movimenti involontari) – generica inibizione della corteccia con minor controllo corticale su circuiti e riflessi sottocorticali (rigidità, tremore) importanza della circuiteria mesencefalica per gratificazione e motivazione: contributo a depressione, rallentamento motorio e cognitivo in PD

35 armamentario terapeutico tradizionale agonisti DA-ergici (apomorfina, bromocriptina, pramipexolo) l-DOPA inibitori decarbossilasi periferica (carbiDOPA, benserazide) antimuscarinici (benztropina, triesifenidile) Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore, invertono iperattività colinergica da DA. Limitati da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria amantadina ( [antivirale] stimolante turnover DA ?) Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce reuptake di DA(?). Forse può anche legare il recettore difetti della terapia l-DOPA unico veramente efficace trattamento con l-DOPA sembrava limitato nel tempo poi subentra oscillazione tra discinesie (ON drug) e acinesia (OFF drug)

36 perché l-DOPA da sola non va bene? problemi essenzialmente farmacocinetici biodisponibilità cerebraleinibiz. DOPA-decarbox (non BEE permeant) t 1/2 breve (1,5 h): a lungo termine effetto rispecchia livello plasmatico si punta a CDS: Continuous DA-ergic Stimulation agonisti DA a durata più lunga derivati dellergot: bromocriptina, cabergolina, di-H-ergocriptina, pergolide non-ergot: piribedil, pramipexolo, ropinirolo [ apomorfina e lisuride OK per sé, ma hanno durata più breve] rotigotina [agonista D2 lipofilo per somministraz. transdermica] inibizione MAO-B pargilina, selegilina (bene preparaz. boccale) rasargilina (nuovo selettivo irreversibile) inibizione COMT entacapone, tolcapone (epatotossico) [fluttuazioni plasmatiche di l-D ridotte del 30-40%. ON-time giornaliero +1-2 ore. Dose giorn. di l-D –10-30%] preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee, nanoparticles lipidiche solide e microparticles biocompatibili infusione continua digiunale

37 è corretta lidea classica che non si deve iniziare da subito con l-DOPA, perché il trattamento perde efficacia dopo qualche anno? NO il trattamento perde efficacia perché prosegue la perdita neuronale i disturbi motori (ON/OFF, discinesie/acinesia) sono dovuti a perdita di capacità di accumulare dopamina e rilasciare nel tempo non si usano più anticolinergici / amantadina (casomai agonisti colinergici nicotinici) uso iniziale di agonisti invece di l-DOPA: sembra mostrare minore performance motoria ma qualche complicazione motoria in meno – si associa invece a maggior sonnolenza (trial con pramipexolo) uso di agonisti insieme a l-DOPA: vedi sopra riduzione delle fluttuazioni ON-OFF

38 fino a pochi anni fa: (1)la l-DOPA può essere tossica (2)agonisti DAergici possono avere effetti neuroprotettivi (3)in assenza di demenza/psicosi vanno usati come trattamento iniziale farmaci DAergici ora: (1)la l-DOPA non accelera la progressione della malattia (2)non ci sono vantaggi delluno o altro trattamento in termini di neuroprotezione (3)la l-DOPA è più efficace degli agonisti sui sintomi motori e nel migliorare le attività quotidiane DA-agonisti associati a meno complicazioni motorie DA-agonisti associati a più effetti sgraditi (allucinazioni e sonnolenza)meno complicazioni motorie (4)Nessuna evidenza di benefici a lungo termine con terapia iniziale con DA-agonisti

39 l-DOPA allevia efficacemente sintomi motori ma non agisce efficacemente su deficit cognitivi agenti nicotinici appaiono essere attivi in questo senso – nicotina e SIB-1553A migliorano performance in test cognitivi e se co-sommnistrati contrastano i deficit indotti da l-DOPA agonisti colinergici – glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) – neuroimmunofiline – agenti attivi sullo stress ossidativo: minociclina, Coenzima Q10, creatina, glutatione ridotto – antagonisti del recettore A2A per ladenosina – inibitori del rilascio di glutammato (eccitotossicità?) – approcci antinfiammatori – trapianti e terapie geniche, stem cells (regimi dietetici, fitofarmaci, antiossidanti) ?? altri target farmacologici e terapie neuroprotettive altri approcci:

40 target promettenti nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2): fattore di trascrizione che induce espressione di enzimi ad azione citoprotettiva, antixenobiotica e antiossidante (eme-ossigenasi-1, NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi) e enzimi del metabolismo del glutathione (GSH) (gamma-glutamil cisteina ligasi, GSH transferasi) due strategie per aumentare attività trascrizionale di Nrf2: – chinoni derivati dal catecolo per inibire selettivamente la proteina Kelch-like associata a ECH, repressore di Nrf2 (per aumentare i livelli della proteina) – inibitori della glicogeno sintetasi chinasi 3beta (per alzare i livelli di proteina e di attività nel nucleo)

41 target promettenti Glicoproteina-P (P-g, trasportatore ABC-B1): trasportatore della barriera E.E. che limita accumulo di xenobiotici nel cervello Infiammazione e infezione alterano i livelli di espressione e attività di P-g (down-regulation da mediatori infiammatori a breve termine, up-regulation a lungo termine) sistema cannabico – possibile ruolo protettivo del sistema degli endocannabinoidi – ruolo citoprotettivo del cannabidiolo (composto naturale privo di azione psicotropa) perché agonista potrebbe in teoria essere neuroprotettivo?

42 target promettenti GLIA la malattia di Parkinson può progredire anche quando viene a mancare la causa iniziale di neurodegenerazione. Sostanze tossiche di origine gliale possono contribuire a perpetuare il quadro degenerativo: – citochine proinfiammatorie (TNF-alpha, Il-1beta, IFN-gamma) possono stimulare produzione gliale di NO o esercitare effetti diretti sui neuroni dopaminergici attivando recettori con domini death intracitoplasmici e => apoptosi inibizione di caspasi o recettori di TNF-alpha non funzionano nei modelli sperimentali, suggerendo che non basta interrompere un solo percorso di trasduzione pioglitazone (agonista PPAR-gamma [*]) e minociclina (derivato tetraciclinico) riducono attivazione gliale e proteggono SN in modelli animali [* peroxisome proliferator-activated receptor-gamma]

43 DEEP BRAIN STIMULATION impianto di elettrodi permanenti in STN stimolazione ad alta frequenza con effetto di silenziamento del STN: riequilibrio dei circuiti interni, sbilanciati verso linibizione (via indiretta) con drammatico miglioramento clinico possibili effetti imprevisti per posizionamento impreciso o stimolazione imprevista di regioni e strutture vicine

44 i problemi a lungo termine Discinesie: diversi lavori suggeriscono che in trattamento con l- DOPA a lungo termine, i terminali serotoninergici striatali possano rilasciare DA e possano costituire il principale determinante presinaptico delle discinesie da l-DOPA sistema serotoninico come target di terapia anti-discinetica ? Dopamine dysregulation syndrome (DDS): disturbo iatrogeno a lungo termine: ricorso compulsivo nel 3-4% dei casi a terapia dopaminergica sostitutiva (DRT). Disturbo dei meccanismi decisionali, influenzati da farmaci dopaminergici, favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati tra striato e corteccia frontale. Gambling (gioco dazzardo) patologico (o anche shopping patologico ecc.) – anchesso legato a trattamento (farmacologico o deep-brain stimulation), e presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DA-dipendenti

45 NOTA su altri farmaci vi sono molti farmaci che possono esacerbare lo stress ossidativo: è cruciale ricordare che possono determinare declino cognitivo irreversibile e/o Parkinson. tra questi farmaci si ricorda lantiepilettico valproato che presumibilmente interferisce con il funzionamento del complesso respiratorio I. in presenza di segni di compromissione cognitiva o parkinsonismo tali farmaci vanno ovviamente sospesi.


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