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Immunità contro i tumori Prof.ssa L. Malaguarnera.

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Presentazione sul tema: "Immunità contro i tumori Prof.ssa L. Malaguarnera."— Transcript della presentazione:

1 Immunità contro i tumori Prof.ssa L. Malaguarnera

2 Le cellule neoplastiche esprimono Ag propri e quindi vengono riconosciuti come estranei dal sistema immunitario 1908 Paul Ehrlich 1963 Burnet Immunosorveglianza

3 Obiettivi: Antigeni espressi dai tumori maligni Come il sistema immunitario li riconosce Approcci attuali di immunoterapia

4 Topo immunizzato con cellule tumorali irradiate Iniezioni di cellule tumorali vitali La risposta specifica contro gli antigeni tumorali elimina il tumore La risposta indotta dalle cellule irradiate del primo tumore non induce leliminazione del secondo tumore Iniezioni di cellule vitali di diverso tumore Cellule tumorali irradiate

5 Caratteristiche generali dellimmunità contro i tumori I tumori esprimono Antigeni riconosciuti come estranei dal sistema immunitario del paziente portatore della neoplasia

6 C. NORMALI MUTAZIONE C. NEOPLASTICHE C. NEOPLASTICHE ANTIGENICAMENTE DIVERSE DALLE C. NORMALI (TAA) STIMOLAZIONE SISTEMA IMMUNE RISPOSTA IMMUNOLOGICA IMMUNITA' E TUMORI: IMMUNOSORVEGLIANZA

7 Argomenti a favore dell IMMUNOSORVEGLIANZA Maggiore incidenza di tumori spontanei negli animali timectomizzati e riduzione del tempo di latenza per quelli indotti Nella patologia umana: maggiore incidenza nei periodi in cui vi è lincompleto sviluppo del sistema immunitario (prima infanzia) o durante la fase involutiva (senescenza)

8 ARGOMENTI A SFAVORE Cellule NEOPLASTICHE SENZA TAA TUMORI negli IMMUNODEFICIT Tumori maligni in sedi immunoprivilegiate

9 Caratteristiche generali dellimmunità contro i tumori Le risposte immunitarie spesso non riescono a prevenire la crescita dei tumori: A) Scarsamente immunogeni B) Rapida crescita C) Capacità di sfuggire

10 La risposta immune frequentemente non riesce a prevenire la crescita del tumore Le cellule tumorali derivano dall ospite e quindi somigliano alla cellula normale, cioè la cellula esprime pochi Ag che possono essere riconosciute come non proprie La rapida crescita di molti tumori può superare la capacità di eradicare del sistema immune il tumore Molti tumori sono forniti di speciali meccanismi per evadere la risposta immune

11 Caratteristiche generali dellimmunità contro i tumori Il sistema immunitario può essere stimolato in modo tale da divenire capace di uccidere efficacemente le cellule neoplastiche ed eradicare il tumore:

12 Gli Antigeni tumorali che possono essere riconosciuti da linfociti T e B Antigeni Tumore specifici (TSA): Ag espressi unicamente su cellule tumorali Antigeni tumore associati (TAA) sono espressi anche in cellule normali, cioè sono normali costituenti cellulari la cui espressione nei tumori è aberrante o sregolata

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14 Gli Antigeni tumorali Prodotti di Oncogeni e di geni Oncosoppressori mutati: Oncogeni: es. Ras (10% Ca umani) p210-bcr/abl Her-2/Neu Oncosoppressori: p53 (50%)

15 Gli Antigeni tumorali Prodotti di altri geni mutati: Ag tumorali derivati dalla mutazione casuale di geni (indotti da carcinogeni chimici)

16 Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC Una mutazione puntiforme in una proteina autologa permette il legame di un nuovo peptide alle molecole MHC Una mutazione puntiforme in un peptide autologo crea un nuovo epitopo riconoscibile dalle cellule T Cellula normale Cellula tumorale

17 Gli Antigeni tumorali Proteine cellulari normali espresse in maniera aberrante Tirosinasi, gp100, MART MAGE, BAGE, GAGE espresse nei melanomi ed in molti Ca (normalmente espresse nella placenta e nel testicolo)

18 Le cellule normali presentano peptidi autologhi legati alle molecole MHC La riattivazione di geni della linea germinale Normalmente assenti in cellule differenziate Induce la presentazione di neoantigeni al sistema immunitario maturo L overspressione di proteine autologhe normali in una cellula tumorale cambia la densità di peptidi presentati e permette il riconoscimento da parte della cellula T Cellula normale Cellula tumorale

19 Gli Antigeni tumorali Antigeni tumorali codificati dal genoma di virus oncogeni: Proteine E6 ed E7 dei virus del papilloma (Ca della cervice uterina) Proteina EBNA-1 di EBV

20 Gli Antigeni tumorali Antigeni Oncofetali: CEA (CD66) AFP Antigeni Glicolipidici e Glicoproteici alterati: GM 2, GD 2, GD 3 Mucine: Ca 125, Ca 19-9, MUC-1. Antigeni Tessuto-Specifici di Differenziamento: CALLA CD20

21 ANTIGENI TUMORI ASSOCIATI Nella LLA CALLA Nella tricoleucemia Recettore per lIL-2 Nel Melanoma: Recettori per diversi fattori di crescita Molecole di adesione (ICAM) Melanotransferrina; S-100 Ag neuroghiandolare ME491

22 TSTA (Tumor Specific Trasplantation Antigens) I ° gruppo: antigeni la cui biosintesi è la conseguenza di un fenomeno di mutazione puntiforme e/o delezione genica (neoantigeni-tumore specifici) II° gruppo: Antigeni codificati da geni normali espressi durante lo sviluppo ontogenico (Ag oncofetali) III° gruppo: Antigeni presenti nei tumori da virus oncogeni IV° gruppo: antigeni che derivano da una produzione abnorme di molecole proteiche che sono espresse fisiologicamente dalle cellule normali da cui derivano (Fattori di crescita e loro recettori, molecole di adesione etc:

23 Antigeni dei tumori indotti da cancerogeni chimici

24 Antigeni dei tumori da virus oncogeni Antigeni dei tumori da retrovirus Antigeni dei tumori da oncodnavirus

25 Antigeni dei tumori da retrovirus Virionici Da differenziazione Non virionici Di rivestimento Intravirali VEA Transcriptasi TL Oncofetali (viral antigens inversa envelope VCSA Da mutazione (viral antigens Surface Antigens)

26 Antigeni dei tumori da oncodnavirus Da herpesvirus Da Adeno, Papova e Poxvirus EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigens) Sede nucleare; precoce VCA (Viral Capside Antigens) Sede nucleare e citoplsamtica; Tardiva EA(Early Antigens) LMP (Latent Membrane Protein) MA (Membrane Antigens) T Sede nucleare nei papovavirus nucleare e citoplsamtica negli Adeno e Poxvirus U nella membrana nucleare TSTA di vario tipo S sulla superficie cellulare

27 Risposte immunitarie contro i tumori

28 Il principale meccanismo di immunità è rappresentato dalluccisione delle cellule neoplastiche da parte dei CD8 +

29 Cellule NK Uccidono cellule con ridotta espressione di MHC I che possono sfuggire alla lisi di CTL

30 Macrofagi

31 Cross-priming

32 Evasione della risposta immunitaria

33 Una cellula tumorale che Espone nuovi antigeni Le varianti tumorali non Esprimono MHC I Varianti privi di MHC sono Transfettati con il gene MHC Crescita del tumore in topi normali e nudi Attività citolitica delle CTL e NK diretta contro le cellule tumorali

34 Fenomeno dell escape Solo le cellule tumorali che sfuggono al controllo del sistema immunitario danno origine ad una neoplasia

35 Meccanismi di evasione della risposta immunitaria utilizzati dai tumori Bassa immunogenicitàModulazione antigenica Immunosoppressione Indotta dal tumore Nessun ligando peptide:MHC Nessuna molecola di adesione Nessuna molecola di costimolazione Gli Ab contro gli Ag tumorali di membrana inducono endocitosi e degradazione dellAg. Si selezionano varianti che non hanno LAg Fattori (e.g. TGF-beta) secreti dalle cellule tumorali i nibiscono direttamente le cellule T

36 Cause di "ESCAPE" Cause insite nellorganismo ospite: Tolleranza Immuno-inadeguatezza

37 TUMORI: MECCANISMI DI "ESCAPE" n C. NEOPLASTICHE non esprimono Ag o sono forniti di debole antigenicità n C. NEOPLASTICHE rilasciano sostanze che inibiscono le cellule del sistema immunitario (es. PGE, LT attivano ladenilatociclasi con incremento di cAMP che blocca lattività dei Linfociti e Macrofagi) n C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI NASCOSTI: Antigeni affondati nella membrana cellulare Antigeni intracitoplasmatici n C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI MASCHERATI Iperproduzione di Ab bloccanti gli Ag neoplastici, nascondendoli allazione dei CTL n BLOCCO DA IMMUNOCOMPLESSI Anticorpi legati a TAA circolanti formano I.C. che per meccanismo di Feedback negativo inducono una soppressione della risposta immune anti- tumore n C. NEOPLASTICA rilasciano Ag solubili n Veloce accrescimento

38 MECCANISMI DI "ESCAPE" Per fenomeni di progressione: sopravvento moltiplicativo di altri cloni cellulari forniti di Ag diversi Selezione di cloni cellulari con antigeni del MHC alterati nella loro struttura Gli Ag tumorali possono preferenzialmente stimolare la produzione di Linf T suppressor pittosto che di CTL Organismo opsite diventa tollerante

39 Approcci attuali di immunoterapia

40 Gli Ab monoclonali che riconoscono gli TAA potrebbero essere usati per eliminare il tumore : Anticorpo specifico per il tumore Gli anticorpi legano la Cellula tumorale Anticorpo tumore specifico coniugato con una tossina AB tumore specifico coniugato con un radioisotopo I coniugati Ab- tossina legano le cellule tumorali Gli anticorpi radioattivi legano la cellula tumorale NK attivate con recettori Fc(CD16) uccidono Le cellule tumorali I coniugati internalizzati Uccidono la cellula Le radiazioni uccidono le Cellule tumorali

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46 Interazione del sistema immunitario con le cellule neoplastiche Citolisi complemento-mediata Citotossicità ADCC (Antibody Dependent Cell- Mediated Cytotoxicity) Citotossicità mediata dalle NK e dai CTL Cellule LAK (Lymphokyne acivated Killer) e TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) Macrofagi


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