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Cellula Tumorale Cellula Normale Quali sono le cause del cancro ? Quali meccanismi provocano la comparsa di cellule neoplastiche ?

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Presentazione sul tema: "Cellula Tumorale Cellula Normale Quali sono le cause del cancro ? Quali meccanismi provocano la comparsa di cellule neoplastiche ?"— Transcript della presentazione:

1 Cellula Tumorale Cellula Normale Quali sono le cause del cancro ? Quali meccanismi provocano la comparsa di cellule neoplastiche ?

2 Meccanismi della cancerogenesi

3 Agenti casuali Fattori estrinseci Ambientali Fattori intrinseci Genetici, legati alletà Fisiologici, Condizioni del Sistema Immunitario, Equilibrio endocrino Interazione

4 Epidemiologia dei tumori Miglioramento delle tecniche diagnostiche, aumento dei controlli di screening Allungamento della vita media Larga diffusione di sostanze chimiche di neosintesi, con conseguente aumento del rischio cancerogeno da esposizione Lincremento dellincidenza può essere spiegato da due tendenze opposte:

5 Epidemiologia dei tumori Rischio oncogeno occupazionale (20-40%) Rischio oncogeno ambientale (3%) Rischio oncogeno iatrogeno (1%) Rischio oncogeno alimentare Rischio oncogeno voluttuario

6 Fattori ambientali: linquinamento chimico ed industriale

7 Fattori ambientali: alcuni comportamenti a rischio

8 Periodo di latenza Cancerogenesi a più stadi 1 Mesi, Anni 2 3 Crescita lenta Cellula normale Cellula suscettibile Cellula tumorale silente X Agente cancerogeno Cellula tumorale XX Instabilità intrinseca Meccanismi di difesa

9 Iniziazione e promozione Stimolo iniziale Cellula normale Cellula potenzialmente cancerosa Cellula tumorale Periodo di progressione (promozione) Induzione Modificata da: Fattori genetici Accessibilità cellule bersaglio Riparazione Influenzata da: Agenti promoventi Bilancio ormonale Risposta locale dei tessuti Risposta immunitaria

10 Epidemiologia molecolare per individuare le interazioni gene-ambiente Metabolismo dei cancerogeni Suscettibilità ereditaria Addotti che danneggiano il DNA Mutazioni/Cambiamenti genetici Ripari al DNA/Instabilità genomica VALUTAZIONE DI RISCHIO DEL CANCRO UMANO - identificazione di rischio - dose response - valutazione di esposizione - caratterizzazione del rischio Dose molecolare Rischio di mutazione

11 Fattori che influenzano lincidenza e la mortalità

12 INCIDENZA MORTALITA

13 Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso: - alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (cancerogeni completi) - altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre sostanze: le prime si definiscono agenti inizianti, le seconde agenti promoventi - è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula, mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione - durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo cellulare e della mitosi.

14 Cancerogenesi Chimica Lo studio delle sostanze chimiche come causa di neoplasie ha permesso di comprendere la patogenesi della maggior parte dei Tumori spontanei Tali tumori dipendono dallesposizione prolungata a dosi elevate di alcune sostanze chimiche dette cancerogeni Tumori indotti chimicamente sono caratterizzati da lunghi tempi di insorgenza

15 Cancerogenesi Chimica Durante lo sviluppo del tumore si possono distinguere diverse fasi (Ca polmonare dei fumatori, Ca del collo dellutero) Si può riconoscere una prima fase di lesioni preneoplastiche reversibili, seguite da un periodo si latenza, dallacquisizione di atipie neoplastiche vere e proprie e infine allacquisizione dellinvasività e della capacità di metastatizzare Queste caratteristiche possono essere riprodotte in laboratorio, studiando linsorgenza dei tumori indotti sperimentalmente

16 I fondamentali studi di Cancerogenesi Sperimentale negli animali da laboratorio

17 Cancerogenesi Chimica Applicazione di un cancerogeno Spennellatura di catrame Comparsa di lesione preneoplastica Fase di iniziazione Lesioni di tipo iperplastico, necrotico-degenerative Sospendendo il trattamento Scomparsa delle lesioni preneoplastiche Fase di latenza

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20 Cancerogenesi Chimica Spontaneamente dopo il tempo di latenza può insorgere il tumore Il tempo di latenza può essere ridotto applicando sostanze promuoventi Fase di promozione Fase di latenza Fase di progressione Con il passare del tempo il tumore Acquisisce caratteristiche di malignità,invasività, capacità di metastatizzazione, cachessia

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24 INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI IN LABORATORIO A differenza di come si somministrano le sostanze inizianti e promuoventi la neoplasia può insorgere o meno

25 Diapositiva 16 di 17

26 Diapositiva 17 di 17

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29 Attivazione metabolica extraepatica dei pro- cancerogeni Il benzo(a)pirene può essere modificato a livello cutaneo (sito di assorbimento) e causare tumori cutanei. La modificazione strutturale che il benzopirene subisce a livello cutaneo e diversa da quella epatica O O O Zone preferenziali di ossidazione ed ossigenazione

30 Attivazione metabolica extraepatica dei pro- cancerogeni Amine (derivate dalla digestione delle proteine) Acidità gastrica Nitrosamine Elettrofile, interagiscono con il DNA delle cellule della mucosa gastrica causando linsorgenza del Ca Nitrati, nitriti

31 Attivazione metabolica extraepatica dei pro- cancerogeni Perdendo il residuo glicuronico, la 2-naftilamina perde parte della sua solubilità, ma non quella di interagire con il DNA. Precipita nella vescica accumulandosi nellepitelio vescicale, trasformando le cellule epiteliali. 2-naftilamina Enzimi della flora batterica intestinale 2-naftilamina glicuronata solforata Ac. glicuronico Ac,solforico β-glicuronidasi 2-naftilamina solforata

32 Attivazione metabolica extraepatica dei pro- cancerogeni Sostanze endogene necessarie al corretto assorbimento di grassi dalla dieta Cicasina Enzimi della flora batterica intestinale Sali biliari Cancerogeni Endogeni Si accumulano a livello della mucosa intestinale, causando tumori dellintestino

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34 Diapositiva 12 di 29

35 Cancerogenesi Chimica: la fase di promozione A partire da una cellula già iniziata, si sviluppa la neoplasia Le sostanze responsabili di tale evento, i promuoventi, non sono cancerogeni se somministrati deparatamente dalliniziante Non interagiscono con il DNA (Non mutageni) Lazione dei promuoventi può essere reversibile, si manifesta solo sopra una certa dose soglia In ultima analisi, levento determinato dal promuovente che scatena la trasformazione cellulare è linduzione alla proliferazione cellulare

36 Cancerogenesi Chimica: la fase di promozione Nei primi stadi della promozione lazione iperplastica si esercita sia sulle cellule normali che su quelle iniziate (STADIO 1 della promozione) Successivamente avviene una proliferazione selettiva (STADIO 2 della promozione, selezione) Si formano foci proliferativi che si presentano come noduli neoplastici paragonabili a tumori benigni

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38 Cancerogenesi Chimica: la fase di promozione Nei primi stadi della promozione lazione iperplastica si esercita sia sulle cellule normali che su quelle iniziate (STADIO 1 della promozione) Successivamente avviene una proliferazione selettiva (STADIO 2 della promozione, selezione) Si formano foci proliferativi che si presentano come noduli neoplastici paragonabili a tumori benigni

39 Cancerogenesi Chimica: la fase di promozione La proliferazione selettiva delle cellule iniziate può dipendere da diverse caratteristiche che, durante la stimolazione promuovente, differenziano il comportamento proliferativo delle cellule trasformate da quelle normali Differente inibizione Differente stimolazione Necrosi e rigenerazione differenziale Differente ritorno alla fase quiescente L e differenze che si instaurano tra cellule normali e iniziate sono determinate da mutazioni subite su oncogeni diversi

40 Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che : - alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (cancerogeni completi) - altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre sostanze: le prime si definiscono agenti inizianti, le seconde agenti promoventi - è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula, mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione - durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo cellulare e della mitosi.

41 Cancerogenesi Chimica: Iniziazione Iniziante Iniziazione: la cellula iniziata subisce una mutazione a livello di un oncogene che non dà effetto fenotipico, perché non è utilizzato dalla cellula quiescente PERIODO DI LATENZA

42 Cancerogenesi Chimica: Promozione Promozione (fase 1): lagente promuovente agisce su tutte le cellule (normali e iniziate) Risvegliando loncogene sia sano che mutato e determinando proliferazione cellulare Promovente Iperplasia

43 Cancerogenesi Chimica: Promozione Promozione (fase 2): rimosso lagente promuovente loncogene sano smette di essere stimolato di conseguenza le cellule normali smettono di proliferare e tornano quiescenti (si può osservare anche una regressione della proliferazione. Nelle cellule iniziate,loncogene mutato, non risentendo più degli stimoli inibitori, continua a stimolare la proliferazione incontrollata Promovente Neoplasia benigna

44 Promozione E il processo mediante il quale si induce la trasformazione neoplastica di una cellula già esposta ad un agente iniziante Tale processo è causato dai promotori, una categoria di sostanze eterogenee sia dal punto di vista strutturale che funzionale I promuoventi possono essere molecole endogene Levento più frequente determinato dai promuoventi è la proliferazione cellulare.

45 Promozione La proliferazione cellulare è indotta dai promuoventi attraverso meccanismi epigentici I promotori non interagiscono con il DNA ma inducono la proliferazione cellulare interagendo con specifici recettori di superficie e/o attivando secondi messaggeri intracellulari Tra gli eventi innescati dai promuoventi ricordiamo: Alterazione della sintesi di fosfolipidi Aumento della sintesi di ac. Nucleici Induzione di attività enzimatiche Alterazione della distribuzione intracellulare di Ca++ Rilascio di PGE Alterazione della morfologia cellulare Depolimerizzazione del citoscheletro Alterazione del differenziamento cellulare Sintesi di poliamine

46 Diapositiva 21 di 29

47 Diapositiva 22 di 29

48 Diapositiva 23 di 29

49 Promozione Il promotore più studiato nella chimica sperimentale è il TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate), che è il principio attivo dellolio di Croton E una molecola lipofila che attraversa la membrana plasmatica in assenza di recettori specifici Il TPA induce proliferazione cellulare e inibisce la comunicazione intracellulare necessaria al controllo

50 Diapositiva 25 di 29

51 Progressione Le fasi di iniziazione e promozione portano alla trasformazione in senso benigno Il passaggio da cellula tumorale benigna avviene nel corso della fase di progressione La cellula tumorale benigna (attivamente proliferante) è caratterizzata da una maggiore instabilità genetica se confrontata alla cellula normale di derivazione Nella fase di progressione si accumulano altre mutazioni geniche Tali mutazioni determinano lacquisizione del fenotipo maligno, ovvero capacità metastatica, alterazione del metabolismo energetco Le cellule della stessa massa tumorale possono subire ulteriori mutazioni e acquisire fenotipi diversi: ETEROGENEITA CELLULARE CARATTERISTICA DEI T. MALIGNI

52 Cambi di differenziamento: Metaplasie

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54 Epitelio pluristratificato non cheratinizzato Caratteri di displasia, (grado massimo = = carcinoma in situ)

55 Alterazioni dell architettura tissutale: Displasie

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57 Le Precancerosi (Lesioni Preneoplastiche)

58 Precancerosi : condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche osservate dalla cancerogenesi sperimentale

59 Leucoplachia

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61 Precancerosi : condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche osservate dalla cancerogenesi sperimentale

62 EPITELIO CILINDRICO ECTOPICO

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64 Poliposi del Colon

65 Fattori endogeni: genetici: le Neoplasie Ereditarie

66 Neurofibromatosi di von Recklinghausen fibromi multipli delle guaine dei nervi periferici mal. ereditaria dominante

67 Cancerogeni chimici UV Cellula Normale Cellula Tumorale Radiazioni Virus Errori di replicazione Danno al DNA Mutazioni puntiformi Riarrangiamenti (traslocazioni, delezioni, Amplificazione) Alterazioni al DNA di geni che controllano la proliferazione (oncogeni e geni oncosoppressori)- Proliferazione sregolata

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