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Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore.

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1 Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico Palermo, novembre 2012 Università di Verona Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie

2 Analgesia sovraspinale Euforia Bradicardia Depressione respiratoria Sedazione Dipendenza Analgesia spinale e sovraspinale Disforia Allucinazioni Analgesia spinale e sovraspinale Sedazione Miosi Encefaline Dinorfine -Endorfine

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4 Inibizione tosse Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo Ipotensione ortostatica ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici Depressione respiratoria 2 Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago Nausea e vomito, Area postrema (CTZ) Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC Miosi Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore Inibizione vasopressina Ipotalamo, ipofisi posteriore Altri effetti endocrini Ipotalamo, infundibolo, amigdala Comportamento Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo Affettività, memoria mediale, VTA, nucleo accumbens Catalessia, acinesia 2 Nucleo accumbens

5 NEJM 2004; 351:

6 Meccanismo dazione degli oppioidi Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti

7 Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and Antagonists at Opioid Receptors Morphine Oxycodone Methadone Buprenorphine Fentanyl/sulfentanyl Idromorphone Pentazocine Naloxone Ag pAg Ag Ant Ag Unknown - Ag Ant - Ag Ant MuKappaSigma Agent Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist Receptor Type

8 Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali agonista puro buprenorfina DE 50 Efficacia Dose (log) Risposta (%)

9 Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling Dose (log) 100 morfina codeina DE 50 fentanil Potenza 0 50 Risposta (%) DE 50 aspirina DE 50

10 Short-acting opioids VS Codeine Hydromorphone Morphine Oxycodone Tramadol Long-acting opioids Methadone Morphine CR Oxycodone CR Fentanyl transdermal Tapentadol CR Moderate opioids VS Strong opioids Codeine Tramadol Hydromorphone Morphine Oxycodone Methadone Fentanyl

11 TAPENTADOLO Agonista mu + inibitore reuptake NA In formulazione RP Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi Escrezione quasi completamente renale Dose iniziale: 50 mg/12 ore NNT (riduzione NRS > 50%) = 3

12 Tramadol for neuropathic pain Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009 NP reduction (at least 50%) Side effects NNT = 3.8 (2.8 – 6.3) NNH = 8.3 (5.6 – 17.0)

13 Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

14 Opioids for neuropathic pain Short-term studies Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

15 Opioids for neuropathic pain Intermediate-term studies Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009 NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1, vomiting = 8.3

16 Linee guida – Revisioni EBM Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010 Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010 Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006 Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007 Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007

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18 TCA Gabapentin or Pregabalin SNRI Topical Lidocaine * Tramadol or CR Opioid Analgesic Fourth Line Agents Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled- release * * 1st 2nd 3rd J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007 Canadian Pain Society guidelines

19 IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007 Connor & Dworkin, 2009

20 EFNS task force algorithm N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006.

21 Connor & Dworkin, 2009 CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE

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26 Effetti collaterali degli oppioidi Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico Ritenzione urinaria Nausea, vomito: mediato da recettori tronco Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu) Sedazione: effetto sovraspinale (kappa) Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma) Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore

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28 Strategie per ridurre gli effetti collaterali Tolleranza ad effetti collaterali precoce Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio Ruotare gli oppioidi Eventuale sospensione del farmaco (drug holiday)

29 Problems with chronic use of opioids Tolerance Physical dependence Pseudoaddiction Addiction

30 Tolerance A physiologic state resulting from regular use of a drug in which an increased dosage is needed to produce the same effect or a reduced effect is observed with a constant dose Occurs to both analgesic and adverse effects Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief Does NOT imply or cause addiction

31 Production of anti-opioids (CCK) Mu receptor desensitization NMDA receptor activation

32 Physical Dependence Physiologic changes that occur with ongoing exposure to opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers, anti-depressants, etc.) Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea, vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 2- 3 days Does NOT imply or cause addiction

33 Pseudoaddiction Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain: – clock-watching – aggressive complaining – requesting specific drugs – unsanctioned dose escalation Behaviors resolve when effectively treated May inappropriately stigmatize patients

34 Addiction (Psychological Dependence) Psychological dependence on a drug Fundamental features include: Loss of control over use Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control (craving) Continued use despite adverse consequences Behaviors more likely to be related to addiction: Prescription forgery Stealing or borrowing drugs Multiple episodes of prescription loss Concurrent abuse of related illicit drugs Selling prescription drugs

35 The neurobiology of opiate addiction Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo accumbens ed altre aree limbiche Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale Predisposizione genetica Fattori socio-ambientali Profilo psicologico e patologie psichiatriche Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco (soprattutto adolescenza)

36 Long-term opioid management for chronic non-cancer pain Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT) Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628), or intrathecal opioids (k = 10, n = 231) Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%, intrathecal 8.9% Drop-outs because of insufcient pain relief: oral 10.3%, intrathecal 7.6%, transdermal 5.8% Signs of opioid addiction: 0.27% of participants Findings on quality of life and functional status inconclusive

37 Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti La percentuale può essere ulteriormente ridotta con unattenta anamnesi volta ad identificare precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.

38 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 1 – Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi forti Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della qualità della vita e dello stato funzionale Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la terapia (eventuale diario tenuto dal paziente) Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti collaterali

39 Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

40 Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente Evitare farmaci a breve durata (ideali per breakthrough pain) Evitare cerotti transdermici perchè lassorbimento può essere irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

41 Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei (2007) Per os Transdermico % % DK65 28 I22 68

42 Monitorare il trattamento Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato) Effetti collaterali Utilizzo di altri farmaci Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 3 – Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina) Efficacia minore di agonisti puri Problematico il successivo switch ad agonisti puri Possibili crisi da astinenza in pazienti già trattati con agonisti puri Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

43 Kalso, European Journal of Pain, 2003 Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia Alcuni Autori consigliano un contratto per sottolineare limportanza del coinvolgimento del paziente Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 4 –

44 Can Fam Phys, 2011 Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs (clinical relevance doubtful ) Common side effects Weak EBM base for long-term administration of opioids Recommendations often based on expert opinion rather than RCT

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