Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin

Presentazione sul tema: "Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin"— Transcript della presentazione:

1 Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin
Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie   “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, novembre 2012 Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin Università di Verona Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie

2 Analgesia sovraspinale Euforia
Dinorfine Encefaline Analgesia spinale e sovraspinale Sedazione Miosi Disforia Allucinazioni Analgesia sovraspinale Euforia Bradicardia Depressione respiratoria Sedazione Dipendenza Analgesia spinale e sovraspinale Disforia -Endorfine

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4 Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC
Inibizione tosse m Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo Ipotensione ortostatica ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici Depressione respiratoria m Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago Nausea e vomito m, d Area postrema (CTZ) Miosi m, d Nucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore Inibizione vasopressina m Ipotalamo, ipofisi posteriore Altri effetti endocrini m, d Ipotalamo, infundibolo, amigdala Comportamento m, d, k Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo Affettività, memoria mediale, VTA, nucleo accumbens Catalessia, acinesia m Nucleo accumbens

5 NEJM 2004; 351:

6 Meccanismo d’azione degli oppioidi Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti

7 Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist
Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and Antagonists at Opioid Receptors Agent Receptor Type Mu Kappa Sigma Morphine Oxycodone Methadone Buprenorphine Fentanyl/sulfentanyl Idromorphone Pentazocine Naloxone Ag pAg Ant Ag Unknown - Ant - Ag Ant Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist

8 Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali
agonista puro 100 buprenorfina Risposta (%) 50 Efficacia Dose (log) DE50 DE50

9 Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling
fentanil morfina codeina 100 aspirina Risposta (%) 50 DE 50 DE 50 Potenza DE 50 DE 50 Dose (log)

10 Short-acting opioids VS
Long-acting opioids Codeine Hydromorphone Morphine Oxycodone Tramadol Methadone Morphine CR Oxycodone CR Fentanyl transdermal Tapentadol CR Moderate opioids VS Strong opioids Codeine Tramadol Hydromorphone Morphine Oxycodone Methadone Fentanyl

11 TAPENTADOLO NNT (riduzione NRS > 50%) = 3 In formulazione RP
Agonista mu + inibitore reuptake NA In formulazione RP Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi Escrezione quasi completamente renale Dose iniziale: 50 mg/12 ore NNT (riduzione NRS > 50%) = 3

12 Tramadol for neuropathic pain
NP reduction (at least 50%) Side effects NNT = 3.8 (2.8 – 6.3) NNH = 8.3 (5.6 – 17.0) Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009

13 Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al
Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

14 Opioids for neuropathic pain
Short-term studies Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

15 Opioids for neuropathic pain Intermediate-term studies
NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1, vomiting = 8.3 Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

16 Linee guida – Revisioni EBM
Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010 Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010 Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006 Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007 Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007

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18 Canadian Pain Society guidelines
1st TCA Gabapentin or Pregabalin Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief ‡ 2nd SNRI Topical Lidocaine* 3rd Tramadol or CR Opioid Analgesic Fourth Line Agents † * 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled-release † ‡ J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007

19 IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007
Connor & Dworkin, 2009

20 EFNS task force algorithm
N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006.

21 CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE
Connor & Dworkin, 2009

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26 Effetti collaterali degli oppioidi
Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico Ritenzione urinaria Nausea, vomito: mediato da recettori tronco Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu) Sedazione: effetto sovraspinale (kappa) Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma) Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore

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28 Strategie per ridurre gli effetti collaterali
Tolleranza ad effetti collaterali precoce Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio Ruotare gli oppioidi Eventuale sospensione del farmaco (drug holiday)

29 Problems with chronic use of opioids
Tolerance Physical dependence Pseudoaddiction Addiction

30 Tolerance A physiologic state resulting from regular use of a drug in which an increased dosage is needed to produce the same effect or a reduced effect is observed with a constant dose Occurs to both analgesic and adverse effects Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief Does NOT imply or cause addiction

31 Production of anti-opioids (CCK)
Mu receptor desensitization NMDA receptor activation

32 Physical Dependence Physiologic changes that occur with ongoing exposure to opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers, anti-depressants, etc.) Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea, vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 2-3 days Does NOT imply or cause addiction

33 Pseudoaddiction Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain:
“clock-watching” aggressive complaining requesting specific drugs unsanctioned dose escalation Behaviors resolve when effectively treated May inappropriately stigmatize patients

34 Addiction (Psychological Dependence)
Psychological dependence on a drug Fundamental features include: Loss of control over use Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control (craving) Continued use despite adverse consequences Behaviors more likely to be related to addiction: Prescription forgery Stealing or “borrowing” drugs Multiple episodes of prescription “loss” Concurrent abuse of related illicit drugs Selling prescription drugs

35 The neurobiology of opiate addiction
Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo accumbens ed altre aree limbiche Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale Predisposizione genetica Fattori socio-ambientali Profilo psicologico e patologie psichiatriche Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco (soprattutto adolescenza)

36 Long-term opioid management for chronic non-cancer pain
26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT) Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628), or intrathecal opioids (k = 10, n = 231) Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%, intrathecal 8.9% Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal 7.6%, transdermal 5.8% Signs of opioid addiction: 0.27% of participants Findings on quality of life and functional status inconclusive Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010

37 Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti
La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.

38 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 1 –
La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi forti Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della qualità della vita e dello stato funzionale Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la terapia (eventuale diario tenuto dal paziente) Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti collaterali Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

39 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 –
Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

40 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 –
Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’) Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

41 Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei (2007)
Per os Transdermico % % DK I €

42 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 3 –
Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina) Efficacia minore di agonisti puri Problematico il successivo switch ad agonisti puri Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri Monitorare il trattamento Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato) Effetti collaterali Utilizzo di altri farmaci Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

43 Kalso, European Journal of Pain, 2003
Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 4 – Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare l’importanza del coinvolgimento del paziente Kalso, European Journal of Pain, 2003

44 Weak EBM base for long-term administration of opioids
Can Fam Phys, 2011 Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs (clinical relevance doubtful ) Common side effects Weak EBM base for long-term administration of opioids Recommendations often based on expert opinion rather than RCT

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