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Il nuovo scenario della terapia insulinica Cosa ci serve Cosa ci offrono.

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Presentazione sul tema: "Il nuovo scenario della terapia insulinica Cosa ci serve Cosa ci offrono."— Transcript della presentazione:

1 Il nuovo scenario della terapia insulinica Cosa ci serve Cosa ci offrono

2 Disclosure patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro con Eli Lilli Abbott Novo Nordisk Roche Merk Aventis Guidotti Novartis Patrizio Tatti NON ha azioni di alcuna Ditta del settore farmaceutico Non ce ne ha affatto perché non si fida!

3 Cosa ci serve Problemi tecnici della terapia Caratteristiche della insulina Cosa ci offrono

4 Problemi tecnici della terapia Caratteristiche della insulina

5 I reali problemi della terapia: : -erronea conservazione insulina -erroneo spessore e lunghezza dell ago ( o perdite) -compliance (aderenza) -errato dosaggio -tecnica (sede, pinching, durata inserimento etc) -mix insulina -presenza di bolle -aderenza (rigidità degli schemi) -orario di iniezione -dosaggio adeguato ( pensare come il pancreas) -attività fisica, farmaci, sonno -caratteristiche della insulina (assorbimento, stabilità in vitro, cinetica) -ipoglicemia Pre iniezione Iniezione: Interferenze

6 Caratteristiche della insulina

7 Insulina Basale - assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, -cinetica -ipoglicemia -Controllo peso -ripetitività -sicurezza velocità Insulina Rapida

8 Insulina Basale - assorbimento -stabilità in vitro ed in vivo, *cinetica -ipoglicemia *Controllo peso -ripetitività *sicurezza velocità Insulina Rapida

9 Farmacologia della insulina Farmacocinetica (PK): quello che l organismo fa ai boli di insulina: Farmacodinamica (PD): quello che i boli di insulina fanno all organismo. Valutato con la infusione di glucosio durante il clamp euglicemici (?) #1-cinetica

10 Profili farmacodinamici della insulina XXX in studi di persone non diabetiche e diabetiche Infusione di glucosio (mg kg -1 min -1 )

11 Profilo farmacodinamico medio di analogo della insulina basale in soggetti con diabete tipo 2 Insulin XXX Approccio alternativo per la valutazione della farmacodinamica delle insuline basali: Endpoint della glicemia a digiuno in persone senza funzione beta cellulare (Cp negativi, DMT1) dopo iniezione di basale una volta /die avanti colazione (P. Home, ADA 2011)

12 Per riflettere: Swinnen SGHA et Al. Diabetologia (2008) 51: DOI /s I punti: 1-Il Clamp NON è nato per valutare la durata dell effetto dell insulina 2-ad ognuno il suo clamp: non si possono adattare al tipo 2 i dati del tipo 1 3-abbiamo bisogno di terapie sostitutive, non farmacologiche (anche per il peso)

13 Clin Ther. 2008,20(11): soggetti con DMT2 Variazione media di peso (Lb) #2-effetto sulla variazione del peso DT G Diff 26% (p<.05)

14 #3-Quali aspetti sono importanti per la sicurezza molecolare?

15 - AA con carica basica in posizione B28 aumentano laffinità dellinsulina per il recettore dellIGF-1 - AA acidi o idrofobi la riducono…. Slieker LJ, et al. Diabetologia. 1997; 40: S54-S61 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2 InsulinaAlaGlyIleLeuMetProValPheTrpTyrAsnGlnSerThrAspGluArgHisLys Idrofobi Idrofili Acidi Basici Nulla cambia per laffinità al recettore dellinsulina

16 Le modifiche strutturali negli Analoghi dellinsulina si concentrano nella porzione C- terminale della catena B X10

17 Insuline rapide L insulina viene iniettata sottocute e non nel sistema portale La secrezione di insulina al pasto inizia solo dopo la ingestione del cibo e dopo che il glucosio interstiziale inizia ad aumentrare Il bolo del pasto viene «spalmato» su 2-3 ore invece che comparire in pochi minuti

18 Cosa ci offrono Prodotti innovativi (Produttori tradizionali ed emergenti) biocompatibili

19 Cosa ci offrono biosimilari

20 Biosimilari Uno scenario importante di competizione nel futuro immediato Mitchel Peak

21 Insuline Biosimilari (non generiche) Per I biosimilari viene richiesto che la sequenza aminoacidica siaessere identica e la farmacodinamica simile La somiglianza non garantisce identità: durata di azione ed antigenicità possono essere diversi Quando si prescrivono prodotti biologici andrebbe usato il nome commerciale British national Formulary 2009

22 Punti di differenza le cellule della manifattura le tecniche di estrazione dal bioreattore la tecnica di purificazione la processazione post-fermentativa la formulazione può essere In conseguenza possono variare: Composizione Attività biologica La stabilità di conservazione proprietà di assorbimento antigenicità (differenze di purezza) La differenza dei devices può peggiorare la situazione

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24 Presenze nello spazio delle insuline biosimilari Scadenza brevetto: principale obiettivo Glargine (scad ) Altri Lispro (2013) Aspart (2012) Compagnie interessate: Barr, Biocon-Pfizer, Teva, Wochhardt, Gan Li altri

25 Prodotti Innovativi

26 insuline basali Insuline ultrarapide Vie alternative

27 Insuline basali Insuline ultrarapide Degludec LY BX2 FT-10

28 Following injection [ Zn 2+ ] Insulin degludec multi-hexamers Zinc diffuses slowly causing individual hexamers to disassemble, releasing monomers Subcutaneous depot Monomers are absorbed from the depot into the circulation hours I Jonassen et al. Diabetes 59 (Suppl. 1): A11, 2010 I Jonassen et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S P

29 An ultra-long glucose-lowering effect of beyond 40 hours. Kurtzhals P, Diabetes July 2011; vol 60 (Supplement 1): 42-LB

30 Coefficiente di variazione individuale % Soggetti elencati in ordine crescente di coefficiente individuale di variazione Variabilità individuale intra-soggettiva nella AUC Glar Deg Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387. EASD 2010

31 Figure 2Cumulative number of hypoglycemic episodes. A: confirmed episodes (PG,3.1mmol/L or requiring assistance). B: Nocturnal episodes (all confirmed episodes between 2300 and 0559 h, inclusive). Insulin Degludec in Type 1 Diabetes: A randomized controlled trial of a new-generation ultra- long-acting insulin compared with insulin glargine Xxx Also Degludec plus

32 FT-10 (FLAMEL) Basato su nanotecnologie Medusa (pGluVE: polyglutamate grafted with hydrophobic vitamin ) Insulina umana non modificata associata reversibilmente a carriers poliaminoacidici Rapporto Valle;picco

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35 Terapia sostitutiva, NON farmacologica

36 Insuline basali Insuline ultrarapide

37 Le necessità per una ansa chiusa Un sensore per la glicemia (non glucosio interstiziale) Un software intelligente Una insulina ultraveloce

38 Il futuro per le insuline ultra fast acting Più veloci Linjeta (Biodel) Con aumento di temperatura del sito di infusione InsuLine Co-formulate con Hyluronidasi Halozyme Vie alternative Intrademiche: set di infusione con micro agli (BD) Inalatoria: afrezza Intra-peritoneale; DiaPort

39 Biodel Pipeline Diabetes Sci Technol Vol 2, issue 4, July 2008,568 1-Insulina ultraveloce * * = linjeta EDTA chelates Zn and citric acid prevents hexamers to reform Synthetic human insulin

40 Cospicua capacità di diffusione tessutale Nessun infiltrato infiammatorio 2-Lispro addizionata a PH20 *Hyaluronidase acts on hyaluronic acid

41 Vie alternative

42 Insulina orale

43 Biomaterials and Drug Delivery Laboratory Le barriere per una formulazione di una insulina orale Barriere enzimatiche – Attività prevalente nello stomaco – Alcuni altri enzimi nel lume intestinale Barriere fisiche – Ambiente acido nello stomaco – Strato mucoso intestinale – Esistenza di strato epiteliale ininterrotto ed estremamente uniforme Esophagus Stomach Duodenum Jejunum Ileum Colon Anus Rectum

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45 La Biocon LTD ha presentato dati clinici nell uomo per la IN-105 (oral insulin) al EASD meeting in Rome Vantaggi: Sistema Needle-free Unico sistema di circolazione fisiologica (attraverso la vena porta) Studi rilevanti soggetti con DMT2 con placebo e compresse di 10, 15, 20 e 30 mg. Assorbimento proporzionale alla dose somministrata Riduzione della glicemia proporzionale alla dose somministrata

46 Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN Humulin (n=6) N-105 (n=5) Insulina arteriosa (pmol/l) Insulina sinusoidi epatici Pmol/l Tempo (min) Lautz M, Vanderbilt Univ, Nashville, TN

47 Robert Angelo Technosphere ® Insulin: Defining the Role of Technosphere Particles at the Cellular Level. Journal of Diabetes Science and Technology Volume 3, Issue 3, May 2009 La Tecnosfera di insulina – una possibile soluzione per la inalazione (Afresa MannKind Corporation) Profilo di assorbimento farmacocinetico in un clamp euglicemico( Pfutzner et Al,Diab Technol Ther) Concentrazione di insulina ( U/ml) Tempo (ore) U TI 50 U TI 10 U SC Ins umana r 25 U TI

48 Turner RC, Cull C, Holman R. UKPDS 17: a nine year update on type 2 diabetes. Ann Intern Med 1996 ; 124 (1 Pt 2): Guevara-Aguirre J, Guevera-Aguirre M, Saveedra J, Bernstein G. 6 Month safety and effi cacy of oral insulin administered at lunchtime [abstract]. Endocrine Society 89th Annual Meeting; 2007

49 Insulina intelligente (Smart Insulin) Smart Cells Inc Altre possibili evoluzioni

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51 Complexation hydrogels Poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol), P(MAA-g-EG) – MAA backbone grafted with terminally functional PEG chains – Forms a water swollen, cross-linked polymer network – Exhibits environmentally responsive pH dependent swelling

52 Possibili vie alternative Intracutanea Intraperitoneale Intrapolmonare Intravaginale Endovenoso Oculare Nasale percutanea perlinguale Per os Rettale Scrotale sottocutaneo

53 Ci serve l insulina giusta per il tempo giusto nel soggetto giusto Per un futuro migliore


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