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Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle.

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1 Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche

2 Criteri di scelta di un antibiotico Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) Efficacia terapeutica Effetti collaterali Interazioni farmacologiche

3 Via venosa Via intramuscolare Via orale Tempo (h) Concentrazione plasmatica (mg/l) picco Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al: 1.Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti 2.Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto

4 M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified Bound (30%) Plasma Bound Tissues Free drug Free drug (70%) Ore mg/l Principi di farmacocinetica tissutale umana Concentrazioni plasmatiche Concentrazioni tissutali

5 Parametri farmacologici in profilassi chirurgica Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche) Tempo di somministrazione corretto Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)

6 Somministrazione dellantibiotico in profilassi chirurgica CHIRURGIA O BIOPSIA PERIODO CRITICO TROPPO PRESTOTROPPO TARDI TEMPO CORRETTO concentrazione Siero Tessuto Wittmann DH et al., 1991

7 Profilassi chirurgica PERIODO CRITICO DOSE SINGOLA PERIODO CRITICO 2 DOSI CONCENTRAZIONE DELLANTIBIOTICO Ore mg/l Wittmann DH et al., 1991 ELEVATA CARICA BATTERICA 2 DOSI

8 Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica PROFILASSI TERAPIA COTRIMOXAZOLO BETALATTAMINE (penicilline e cefalosporine) FOSFOMICINA TROMETAMOLO FLUOROCHINOLONI (2° e 3° generazione) CARBAPENEMI AMINOGLUCOSIDI* * In combinazione

9 GERHARD DOMAGK ( ) (A ) (premio Nobel 1939 per studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici) Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-) Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso) N NH 2 H2NH2N SO 2 NH 2 N

10 Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim –mg 400:80/800:160 per os –mg 800:160 intramuscolo* –mg 400:80 endovena* COTRIMOXAZOLO * preparazioni non interscambiabili

11 Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine (trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici Guanosina monofosfato Diidroneopterina trifosfato Idrossimetildiidropterina Acido diidropteroico Acido diidrofolico Acido tetraidrofolico PURINE TIMIDINA METIONINA tRNA DIIDROPTEROATO SINTETASI DIIDROFOLATO RIDUTTASI X TRIMETOPRIM PABA X SULFAMIDICI

12 * Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae) Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999 Antimicrobial activity MIC 90 (mg/l)% susceptible strains E. coli E.faecalis Pharmacokinetics Dose C max Urinary peak t1/2 800/160mg 40-60/1-2mg 190/75mg/l 7-12/8-15 h Posology 800/160 mg BID x 7 days Side effects Hypersensitivity reactions Stevens-Johnson syndrome Central nervous system reactions (headache, depression and hallucinations) Co-trimoxazole 60 – 80%*

13 Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola (Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg) ParametroSulfametossazoloTrimetoprim Assorbimento esterno (%)85-90 Massima concentrazione ematica (mg/l)35-651,2-1,9 Volume apparente di distribuzione (l)13100 Legame farmaco proteico (%)6545 Costante di eliminazione (h-1)0,060 Semivita nel sangue (h)10-12 pKa5,87,3

14 Concentrazione degli antibiotici nella prostata Cotrimoxazolo Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) Sulfametoxazolo400 im multi. 800 os sing. 800 os multi. 6 (4) 5 (4) 8 (4) 17,8 (12,1 – 32,2) 26,2 (2,3 – 32,9) 65,9 (40 – 108) 5,19 (3,2 – 6,51) 7,11 (0,45 – 13,4) 34,9 (19 – 64) Trimetoprim80 im sing. 160 os sing. 6 (4) 5 (4) 8 (4) 0,40 (0,22 – 0,51) 0,98 (0,4 – 1,3) 2,39 (0,7 – 3,0) 1,55 (0,81 – 2,5) 2,84 (0,47 – 5,0) 5,54 (4,1 – 27) Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003 Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) 5,19 (3,2 – 6,51) 7,11 (0,45 – 13,4) 34,9 (19 – 64) ,55 (0,81 – 2,5) 2,84 (0,47 – 5,0) 5,54 (4,1 – 27)

15 Sulfamidici Tossicità Disturbi del tratto gastrointestinale Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%) Epatite (<0,1%) Disturbi del tratto urinario (rari) Cristalluria Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%) Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia Disturbi neuropsichiatrici Cefalea, depressione Iper-reattività ritardata ed immediata* Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di Steven- Johnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi Ittero nucleare * 1-2% con i sulfamidici a lunga azione

16 Sir Alexander Fleming (1881 – 1955) Discovery of penicillin 3 september 1928 Betalattamine PENICILLINE CEFALOSPORINE CARBAPENEMI

17 Parametri farmacocinetici di betalattamine orali *biodisponibilità intrinseca **profarmaco ***per dosi > 400 mg P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K & Curran MP, 2004 C max, concentrazione al picco; T max, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica

18 Concentrazione degli antibiotici nella prostata Penicilline e cefalosporine orali Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) Ampicillina500 os multi. 12 (2 – 3) 8,9 (1,0 – 20,5) 6,7 (3,0 – 10,2) 4,0 (0,6 – 6,9) 3,7 (1,0 – 9,3) Cefaclor500 os multi.5 (2)1,87 (0,6 – 5,0)0,74 (0,24 – 1,94)39 Cefpodoxima200 os sing.8 (3)1,72 (0,72 – 2,77)0,68 (0,41 – 1,23)37 Cefalexina500 os sing. 500 os multi. 12 (2 – 7)* 17 (0,75 – 2) 4,48 (0,17 – 16,55) 6 – 10 (0 – 715) 0,88 (0,09 – 3) < 5 (0,5 – 10) 20 * Pazienti con infezione Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991; Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003 Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) 4,0 (0,6 – 6,9) 3,7 (1,0 – 9,3) ,74 (0,24 – 1,94)39 0,68 (0,41 – 1,23)37 0,88 (0,09 – 3) < 5 (0,5 – 10) 20

19 -lactams Serum and suction blister fluid (SBF) concentrations Ceftriaxone 1g IV (6 cases) Ceftazidime 2g IV (7 cases) Cefpirome 1g IV (6 cases) hours hours hours Serum SBF Piperacillin 2g IV (10 cases) Imipenem 1000mg IV (6 cases) hours Mazzei T., Novelli A., 1998 mg/l IP = 92% IP = 58%IP = 105% IP = 73.5% IP = 86%

20 Concentrazione degli antibiotici nella prostata Monobattami e cefalosporine parenterali Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) Aztreonam1000 ev sing.8 (0,8 – 3)31,4 (18 – 46,3)8,0 (1,7 – 12,1)25 Cefazolina2000 ev sing im o ev sing. e multi. 14 (0,5)* 38 (± 20) 139,1 (± 39,68) 14 ± 14 34,63 ± 9,75 22 (0,9) Cefuroxima1500 ev sing.33 (1)99,6 (40 – 210)20,1 (6 – 35)20 Cefotaxima2000 ev sing im multi. 25 (1,5) 7 (1 – 2) 45,2 (30 – 72) 19,5 (11 – 30) 22,9 (4 – 50) 2,8 (1 – 4) Ceftriaxone2000 ev sing.5 ( 1,5)106,4 (73 – 158)41,4 (11,7 – 75,4)39 * Pazienti con infezione Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982; Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003 Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) 8,0 (1,7 – 12,1)25 34,63 ± 9,75 22 (0,9) ,1 (6 – 35)20 22,9 (4 – 50) 2,8 (1 – 4) ,4 (11,7 – 75,4)39

21 Concentrazione degli antibiotici nella prostata Carbapenemi Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) Imipenem500 im sing. 500 ev sing. 10 (2) 8,9 (7,4 – 10,4) 32,5 (30 – 65) 2, Meropenem500 ev sing.8 (0,5)13,32,315,6 Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003 Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) 2, ,315,6

22 Effetti indesiderati delle penicilline TIPO DI EFFETTOINCIDENZA % Reazioni locali (uso parenterale: i.m. dolore e reazioni infiammatorie, dolore e paresi in caso di iniezione accidentale a livello del nervo sciatico; e.v. flebite, tromboflebite) 5-30 Disturbi gastroenterici (uso orale: nausea, vomito, diarrea)5-20 Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre) 0,7-10 Shock anafilattico0,004-0,04 Disordini dellemostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia) Rara Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non)Rara Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)0,002-5 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni) Dose dipendente

23 TIPO DI EFFETTOINCIDENZA % Reazioni locali (uso parenterale)5-40 Disturbi gastroenterici (uso orale)2-30 Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre) 0,4-7,5 Shock anafilattico0,005 Disordini dellemostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia) 0,1-8 Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non)<1-4 Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche)<1-12 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni) Dose dipendente Reazioni disulfiram-simili Limitate alle molecole con il gruppo metil-tiotetrazolico in C3 Effetti indesiderati delle cefalosporine

24 Louis Pasteur in his laboratory Albert Edelfelt Musée dOrsay - Paris FLUOROCHINOLONI

25 Ciprofloxacin Fluoroquinolones Chemical structure Levofloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin Prulifloxacin Ulifloxacin Gatifloxacin

26 Meccanismo dazione dei fluorochinoloni I fluorochinoloni legano i 2 enzimi con affinità variabile, inibendo la replicazione del DNA. Topoisomerasi IV (parC, parE) Fluorochinolone DNA girasi (gyrA, gyrB)

27 QuinolonesDose (mg) C max (mg/l) t½b (h) Bio- availability (%) Binding prot. (%) Metab. (%) Fu (%) Peak urine conc. (mg/l) I° generation Nalidixic acid Pipemidic acid < Quinolones Pharmacokinetic parameters * 250 mg dose is raccomended for UTI Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001; Picollo R et al., 2003 II° generation Norfloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin Prulifloxacin ~ < < III° generation Levofloxacin500*

28 Concentrazione degli antibiotici nella prostata Fluorochinoloni Antibiotici Dose (mg) e somministrazione N. casi trattati e tempo di campionamento (h) Concentrazione sierica media (range) (mg/l) Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) Ciprofloxacina100 ev sing. 500 os sing. 500 os multi os sing. ER 25 (0,33) 8 (2 – 5) 8 (6) 7 (1) 6 (3) 1,2 (0,9 – 1,8) 2,0 (1,1 – 2,3) 1,5 (1,0 – 2,4) 2,1 (0 – 2,98) 3,1 (1,25 – 4,4) 3,0 (1,1 – 4,6) 2,64 (1,1 – 5,5) 3,6 (1,1 – 9,5) 4,75 (3,15 – 7,17) 4,3 (1,6 – 6,4) Levofloxacina500 os multi ev sing. 20 (1)6,5*19*2,96** ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUC tess. prostatico /AUC siero Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983; Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003 Concentrazione tissutale media (range) (mg/l) C tiss /C s (%) 3,0 (1,1 – 4,6) 2,64 (1,1 – 5,5) 3,6 (1,1 – 9,5) 4,75 (3,15 – 7,17) 4,3 (1,6 – 6,4) *2,96**

29 FLUOROCHINOLONI MECCANISMI DI RESISTENZA alterazioni della DNA girasi (subunità GyrA e GyrB) alterazioni di altre topoisomerasi riduzione della permeabilità (alterazione di porine della membrana esterna, ad es. Ompf eo C) aumento dell'efflusso di farmaco (superespressione dei sistemi di efflusso)

30 Fototossicità Chelazione e legame Ca++, Fe++, Zn++ Metilxantine FANS (min) e fototossicità GABA, FANS (max) pip >> pyrr > mod pip or pyrr Metilxantine pyrr> pip Fluorochinoloni Rapporti struttura-effetti collaterali Domagala J.M., JAC, 1994

31 Fluorochinoloni effetti collaterali Interazioni con: Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco Antiacidi e sucralfato Antiaritmici (> moxifloxacina) Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina) nausea,vomito, effetti sul SNC, con impatto sulla funzione cognitiva, prolungamento del QT, tendiniti

32 The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes INHIBITORSINDUCERS Amiodarone Azole antifungals Cimetidine Diltiazem Fluoroquinolones Grapefruit juice Haloperidol Macrolides Metronidazole Propanolol Sulfonamides Trimethroprim Protease inhibitors Quinidine SSRIs Verapamil Zafirlukast Barbiturales Carbamazepine Dexamethasone Ethanol (chronic) Phenytoin Rifampin/rifabutin Troglitazone SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors Novelli A et al., 2004

33 Fosfomycin tromethamine

34 Fosfomycin Mechanism of action 1-Phosphate-N-acetylglucosamine UDP N-acetyl-glucosamide UDP N-acetylglucosamide pyruvate UDP N-acetylmuramic acid Peptidoglycan (bacterial cell wall) N-acetylglucosamide-N- acetylmuramic acid-acceptor L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala Fosfomycin Cycloserine Bacitracin Vancomycin Teicoplanin Penicillins Cephalosporins Patel SS et al., Drugs, 1997

35 Spettro dazione antimicrobica della fosfomicina Escherichia coli Serratia Salmonella Proteus spp. Stafilococco Klebsiella P. aeruginosa Providencia Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000 S. faecalis

36 Time (h) Log 10 CFU/ml Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) against E. coli (LC405-LC-406; MIC = 8mg/l) For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

37 Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l) P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l) Time (h) Log 10 CFU/ml For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma) Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

38 Phosphomycin tromethamine Post-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against E. coli and P. mirabilis ConcentrationE. coli LC 406 (MIC 8mg/l) P. mirabilis LC901 (MIC 8mg/l) ¼ MIC MIC x MIC x MIC Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

39 Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x10 6 ) in mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per via intraperitoneale I topi sono trattati dopo 1 ora dallinfezione mediante iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese fra mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni 12 ore I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni valutando la percentuale di vivi e di morti Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

40 Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina) DOSE UNICA GIORNALIERA DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore) (200X2) (150X2) (75X2) (50X2) (25X2) Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

41 Patel SS et al., Drugs, 1997 Fosfomycin trometamol Mean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g Mean serum concentrations (mg/l) Mean urinary concentrations (mg/l) Serum Urine Pharmacokinetic parameters Bioavailability (%)34 – 41 C max (mg/l)22 – 32 t½b (h)2.4 – 7.3 AUC 0- (mg/l·h)145 – 228 Urinary C max (mg/l)4415 Fu (%) 48h

42 Siero Urine Fosfomicina trometamolo Concentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola di 3g in 5 volontari sani *valori medi

43 Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di fosfomicina trometamolo* SieroUrine C max (mg/l)29,53 ± 10,28766 ± 7010 C min (mg/l)2,6 ± 1,4143,8 ± 128,3** t½ (h)6,1 ± 1,7 AUC 0-24 (mg/l·h)424,8 ± 122,280027,8 ± 42378,9 Cl (ml/min)174,1 ± 65,3 Vd (l)94,3 ± 39,8 C max /MIC § 3,691095,76 AUC 0-24 /MIC § 53,110003,47 * Dose singola di 3g in 5 volontari sani ** 48 h § MIC 90 E. coli = 8 mg/l

44 Concentrazioni di fosfomicina dopo somministrazione singola orale di 3 g Siero ( g/ml) Tessuto prostatico ( g/g) TP/S (%) 3 ore dopo la somministrazione 25,63 ± 3,6620,78 ± 2, ore dopo la somministrazione 6,75 ± 0,824,92 ± 0,8974 Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986

45 Concentrazioni medie di fosfomicina dopo la somministrazione di 3g a 26 pazienti sottoposti a TURP Concentrazione di fosfomicina Tempo post-dose (h:min) MediaDSMediaDS Plasma (mg/l) :252:29 Urine (mg/l) :412:30 ZT ( g/g) :582:33 ZP ( g/g) :082:35 Prostata ( g/g) :032:34 ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica ZT ( g/g) :58 ZP ( g/g) :08 Prostata ( g/g) :03 Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013

46 Criteri di scelta di un antibiotico Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica) Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) Efficacia terapeutica Effetti collaterali Interazioni farmacologiche


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