Epatite itterica in ospite immunocompromesso Nicola Coppola Dipartimento di Medicina Pubblica, Clinica e Preventiva Seconda Università di Napoli

Uomo di 58 anni, tecnico agrario 7 maggio 2008: comparsa di ittero cutaneo, ipercromia urinaria ed astenia dopo il terzo ciclo di chemioterapia secondo schema r-CHOP (Rituximab-Ciclofosfamide- Doxorubicina-Vincristina-prednisone). Anamnesi Patologica Prossima: Dicembre 2007: diagnosi di linfoma non Hodgkin a piccole cellule B al quarto stadio secondo la stadiazione di Castswolds con sintomi sistemici e interessamento del midollo osseo Gennaio-aprile 2008: tre cicli di chemioterapia secondo schema r-CHOP, con associati episodi di HVZ.

Anamnesi patologica remota: Donatore di sangue fino all’età di 27 anni, venne escluso per il riscontro di un’ HBsAg positività; definito portatore asintomatico del virus non si sottopose ad alcuna successiva valutazione. Riferita TBC polmonare all’età di 30 anni trattata con terapia specifica Episodi ricorrenti di Herpes Zoster dall’età di 31 anni.

ALT, x valori normali Follow up HBsAg: nd nd nd nd nd + r-CHOP Bilirubina totale, mg/dl : ALT : Bilirubina totale 2008 Interruzione r-CHOP Un ulteriore aumento della bilirubinemia totale (bil. totale:5mg/dl) associato ad un rialzo delle transaminasi (ALT v.n. x 2) impose la sospensione del quarto ciclo di r- CHOP. In tale occasione fu eseguito per la prima voltà l’HBsAg che risultò positivo Prima del terzo ciclo di CT ( aprile 2008) il riscontro di un modico rialzo della bilirubinemia totale (bil.totale:2mg/dI) impose una riduzione della posologia dei farmaci al 30%.

Esame obiettivo: il paziente presentava fegato debordante 3 cm in toto dall’arco costale di consistenza parenchimatosa e milza debordante 7 cm di consistenza aumentata con versamento ascitico libero in addome. Segni e sintomi: ittero sclero-cutaneo, ipercromia urinaria ed astenia RICOVERO 7 maggio 2008

Esami di laboratorio AST: v.n. x 6.1 ALT v.n. x 8.7 bilirubina totale: 27 mg/dl (diretta: 18mg/dl) ALP v.n. x 2 pCHE: UI/dl (v.n.: ) PT: 89% Emocromo indifferente: globuli bianchi (56% neutrofili, 25% linfociti); PLT: cellule/ml; nessun parametro di alterazione della serie rossa Linfociti CD4: 123 cellule/ml

ALT, x valori normali Follow up HBsAg: nd nd nd nd nd + + r-CHOP normal value Bilirubina totale, mg/dl : ALT : Bilirubina totale 2008

Markers virologici HBsAg: positivo HBeAg: negativo anti-HBe: positivo HBV-DNA: 1.3x104 UI/ml anti-delta: negativo anti HCV/HCV-RNA: negativo anti-HAV IgM: negativo

Ecografia addome superiore evidenziava fegato megalico con margini regolari, un normale calibro delle vene sovra-epatiche e vena porta di 15mm di diametro. Colecisti alitiasica, vie biliari non dilatate e marcata splenomegalia (diametro longitudinale di 199mm). Versamento ascitico libero in addome. Paracentesi esplorativa trasudato con rari neutrofili ed assenza di linfociti.

1.Riattivazione di infezione da HBV in soggetto con immunodepressione farmaco-correlata 2.Virus epatitici minori (EBV, CMV, VZV, etc) 3.Tossicità farmacologica 4.Infiltrazione epatica da LNH Ipotesi diagnositche

Il meccanismo che sta alla base della prima ipotesi diagnostica è legato al decremento del riconoscimento degli epatociti infettati dall’HBV da parte del sistema immunitario in conseguenza dell’immunodepressione indotta dalla chemioterapia Si ha dunque un incremento della replicazione virale testimoniato dall’aumento dell’HBV DNA. A questo punto due sono le possibilità con cui il danno epatico si può manfestare: Danno virus mediato con epatite fibrosante colostatica che si manifesta in corso di immunodepressione e ha prognosi infausta in poche settimane Danno immuno-mediato che si realizza con un’epatite lobulare in seguito all’immunoricostituzione al termine della chemioterapia durante la quale c’è stato un aumento del numero di epatociti infettati che rappresentano un grosso stimolo antigenico. Tale danno è dunque più tardivo e ha una prognosi legata alla funzione epatica di partenza HBV E IMMUNODEPRESSIONE Prima Ipotesi: Riattivazione di infezione da HBV in soggetto con immunodepressione

La patologia di cui soffre il nostro paziente (Linfoma Non Hodgkin) è considerato tra i disordini oncoematologici maggiormente associati a riattivazione B Ben quattro dei farmaci dello schema r-CHOP cui si stava sottoponendo il paziente (ciclofosfamide, Rituximab, Prednisone, Vincristina) sono associati a riattivazione B Pur essendo HBsAg positivo non aveva effettuato profilassi Yeo, Hepatology 06 Lalazar, Br J Haematol 07

Martyak LA, Liver International 2008 The prophylactic use of lamivudine in HBsAg positive patients determined: Reduction in treatment delays and premature termination of chemiotherapy (RR 0.41, IC 95%: ) Reduction in HBV reactivation (RR: 0.13; IC 95%: ) reduction in overall mortality (RR: 0.30; IC 95%: ) Hepatology 2007 The incremental cost-effectiveness ratio of using lamivudine prophylaxis was $33,514 per life year saved.

HBV prophylaxis in immunocompromised patients HBsAg chronic carriers with active replication THERAPY Inactive HBsAg chronic carriers PROPHYLAXIS Yeo W, Hepatology 2006 Lalazar G, Br J Haematol 2007 Marzano A, Dig Liv Dis 2007 Barclay S, J Clin Virol 2008 Carosi G, Dig Liv Dis 2008 In HBsAg-negative anti-HBc positive patients PROPHYLAXIS when an haematological disease, undergoing treatment associated with reactivation such as: fludarabine, dose-sense regimens, autologous or allogenic bone marrow transplant, treatment with monoclonal antibodies (anti-CD-20 and anti-CD52) Marzano A, Dig Liv Dis 2007 Barclay S, J Clin Virol 2008 Carosi G, Dig Liv Dis 2008

Nell’ipotesi di una riattivazione di infezione cronica B in soggetto con immunodepressione farmaco-correlata, fu iniziata terapia con Prima ipotesi diagnostica Telbivudina 600 mg/die

09/05/2008 EBV-DNA: negativo VZV-DNA: negativo CMV-DNA: 8.0x10 2 copie/ml pp65 CMV-Ag:negativo 16/05/2008 CMV-DNA: grey zone pp65 CMV-Ag : negativo Seconda ipotesi: Epatite da Virus epatitici minori Nel sospetto di un’epatite da virus epatitici minori vennero effettuati i seguenti esami di laboratorio che evidenziarono al terzo giorno di ricovero: In ottemperanza alle evidenze di letteratura che considerano viremia con significato clinico viremie di CMV superiori a copie/ml, dopo una settimana venne rideterminata la viremia del citomegalovirus che risultò in una grey zone con un’antigenemia nuovamente negativa.

Terza ipotesi: Tossicità farmacologica Quarta Ipotesi: Infiltrazione neoplastica La biopsia epatica sarebbe stata sicuramente dirimente per la risoluzione del dubbio diagnostico, ma la presenza dell’ascite non ne ha reso possibile l’esecuzione.

ALT, x valori normali Follow up HBsAg: nd nd nd nd nd r-CHOP HBV-DNA, log UI/ml : ALT : Bilirubina totale : HBV-DNA 2008 Bilirubina totale, mg/dl Telbivudina Follow-up Dopo 18 giorni dall’inizio della terapia antivirale (Telbivudina 600 mg/die) si evidenziò una netta riduzione dell’ ittero, la risoluzione dell’ascite e la regressione del flare epatitico. Parallelamente la viremia ha mostrato una discesa di circa 1 logaritmo ogni otto giorni fino alla sua negativizzazione in 24esima giornata.

1.Esoftalmo occhio dx Tac encefalo: evidenziava un’area ovalare nel distretto supero-mediale della cavità orbitaria 2.↑ volume addome Paracentesi esplorativa: ascite chilosa con linfociti atipici Tc addome: “…linfonodi lombo-aortici…” Fine agosto 2008: Circa 2 mesi dopo la risoluzione del flare epatitico il paziente presentava Si trattava sicuramente di una “ riattivazione LNH ”

ALT, x valori normali Follow up HBsAg: nd nd nd nd r-CHOP HBV-DNA, log UI/ml : ALT : Bilirubina totale : HBV-DNA 2008 Bilirubina totale, mg/dl Telbivudina Follow-up rituximab Data la riattivazione LNH e considerata la situazione virologica stazionaria accanto ad una discreta funzionalità epatica (transaminasi normali e bilirubina 2mg/dl) si decise per una ripresa della chemioterapia con solo rituximab.

Riattivazione di infezione da HBV in soggetto con immunodepressione farmaco-correlata Tossicità farmacologica Infiltrazione epatica da LNH Virus epatitici minori (EBV, CMV, VZV, etc) Ipotesi diagnostiche iniziali

Gennaio 2009 Infezione da HBV: replicazione virologica stabilmente controllata Funzionalità epatica discreta (AST/ALT nella norma; Bilirubina totale: 1.8 mg/dl) Linfoma non-Hodgkin: terapia di mantenimento con Rituximab con parziale controllo della patologia ematologica; prognosi infausta a breve termine

Conclusioni Gestione complessa del paziente con flare epatitico in corso di terapia immunosoppressiva  Spesso severa  Interruzione/ritardo chemioterapia Necessaria maggiore consapevolezza del rischio HBV riattivazione tra i clinici che trattano pazienti con terapie immunosoppressive → profilassi Possibile risoluzione del flare epatitico in caso di rapido controllo della replicazione virale