Interazioni farmacodinamiche • Le interazioni farmacodinamiche possono essere di tipo: • Diretto: i due farmaci agiscono come agonisti o antagonisti su uno stesso recettore. • Indiretto: l’azione dei due farmaci si esplica su recettori differenti e con attivita opposta o simile ma non direttamente correlata.

Interazioni farmacocinetiche • Un farmaco A altera la concentrazione di un farmaco B modificandone i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione.

Interazioni farmacocinetiche -assorbimento orale- • L’assorbimento gastrointestinale di un farmaco puo essere alterato da farmaci che alterano: • pH gastrointestinale. • Meccanismi di trasporto: competizione per il medesimo carrier. • Flora batterica: la somministrazione di antibiotici puo aumentare la biodisponibilita di farmaci come la digossina o la levodopa che vengono in parte inattivati dalla flora intestinale

Interazioni farmacocinetiche -distribuzione- • I meccanismi con cui le interazioni tra farmaci modificano la distribuzione comprendono: • Spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche. • Spiazzamento dai siti di legame con le proteine tissutali. • Alterazione delle proteine di trasporto a livello dell’organo bersaglio

Interazioni farmacocinetiche -metabolismo- • Induzione enzimatica: • Diminuzione della biodisponibilita del farmaco. • Formazione di metaboliti (attivi, inattivi, tossici). • Bioattivazione dei profarmaci. • Inibizione enzimatica: • Aumenta la biodisponibilita del farmaco. • Diminuisce la bioattivazione dei profarmaci.

Interazioni farmacocinetiche -escrezione- • Filtrazione glomerulare: spiazzamento dalle proteine plasmatiche. • Secrezione attiva tubulare: probenecid inibisce la secrezione delle penicilline. • Variazioni di pH urinario: alterano lo stato di ionizzazione dei farmaci ed il riassorbimento tubulare.

• Effetto additivo: e un’interazione farmacodinamica per cui l’associazione di due farmaci aventi lo stesso meccanismo (es. aspirina e fenacetina) porta ad una risposta farmacologica pari alla somma algebrica delle singole risposte. • Effetto di sommazione: e un interazione farmacodinamica per cui l’associazione di due farmaci che non presentano lo stesso meccanismo singole risposte (es. aspirina e codeina per l’analgesia). • Sinergismo: si ha quando due farmaci che presentano un effetto farmacologico identico, ma attraverso meccanismi differenti, interagiscono in modo tale che ognuno potenzia l’azione dell’altro attraverso interazioni che possono essere di tipo farmacodinamico o farmacocinetico. Il risultato e un effetto farmacologico complessivo superiore alla somma algebrica dei singoli effetti. • Potenziamento: si ha nel momento in cui la somministrazione di due farmaci che presentano effetti farmacologici completamente differenti porta al potenziamento di uno dei due per alterazioni dei processi farmacodinamici o farmacocinetici associati.

• Antagonismo farmacologico: il farmaco antagonista interferisce con il legame dell’agonista al sito recettoriale (morfina-naloxone). • Antagonismo fisiologico o funzionale: si ha quando due farmaci che agiscono su recettori differenti producono effetti farmacologici opposti (istamina/vasodilatatore, adrenalina/vasocostrittore). • Antagonismo chimico: i due farmaci portano alla formazione di un complesso inattivo (tetracicline + antiacidi). L’antagonismo chimico e alla base dell’antidotismo. • Antidoto: sostanza che riduce la tossicita o l’assorbimento di un veleno attraverso modifiche nelle caratteristiche chimiche del veleno. (Agenti chelanti + metalli pesanti: eliminazione del veleno).

Interazione farmaci-alimenti • Interazioni farmacocinetiche: • Alterazioni dell’assorbimento: latticini+tetracicline. • Induzione enzimatica: carne alla brace. • Inibizione enzimatica: succo di pompelmo.

SPREMUTA DI POMPELMO Recenti studi hanno confermato che la spremuta di pompelmo aumenta significativamente la biodisponibilità orale di alcuni farmaci

SPREMUTA DI POMPELMO Diversamente dalle altre spremute di agrumi, la spremuta di pompelmo interagisce con una varietà non indifferente di farmaci di frequente prescrizione. Ciò preoccupa in quanto la spremuta ed i farmaci possono essere facilmente assunti insieme. Questa interazione farmaco-alimento sembra sia dovuto alla inibizione da parte della spremuta di pompelmo di uno dei sistemi enzimatici intestinali del citocromo P-450 responsabile del metabolismo di molti farmaci.

La quantità di spremuta assunta giornalmente è importante? La maggior parte degli studi farmacocinetici che hanno valutato le interazioni fra farmaci e spremuta di pompelmo è stata svolta usando solamente 200 ml di spremuta. La maggior parte dell'inibizione enzimatica intestinale è ottenuta dopo un'ingestione di 200 ml di spremuta di pompelmo. Il consumo di quantità molto grandi di spremuta di pompelmo (1,5 litri al giorno) può condurre ad una inibizione anche del sistema enzimatico del fegato (con interazione anche con farmaci endovenosi).  Ma fino a mezzo litro di spremuta gli effetti si rilevano esclusivamente nel sistema enzimatico intestinale e non del fegato.

Quali sono i costituenti attivi della spremuta del pompelmo? Sarebbe ragionevole supporre che 1 o più componenti della spremuta di pompelmo agiscano sul sistema enzimatico, causando una veloce degradazione intracellulare dell'enzima intestinale. La naringina, il glicoside della naringenina, è il flavonoide più abbondante nella spremuta di pompelmo. La naringina è quel componente che dà alla spremuta di pompelmo il caratteristico odore ed il gusto amaro e non si trova negli altri succhi di frutta. La naringina tuttavia non ha effetto sull'attività del sistema enzimatico umano ma il metabolita naringenina ne è un inibitore potente in vitro. La naringenina per via orale in vivo inibisce soltanto debolmente il sistema enzimatico. Questo fa pensare che la naringina non sia l'agente attivo principale nella spremuta di pompelmo. L'inibizione del metabolismo intestinale, dovuta alla spremuta di pompelmo, è il risultato della combinazione di diversi costituenti.

Farmaci con cui la spremuta di pompelmo non dovrebbe essere consumata Calcioantagonisti: Felodipina - Nimodipina - Nisoldipina - Nitrendipina - Pranidipina Immunosoppressori: Ciclosporina - Tacrolimus Anticolesterolo: Atorvastatina - Lovastatina - Simvastatina Antistaminici: Ebastina - Terfenadina Neurofarmaci: Buspirone - Carbamazepina - Diazepam - Midazolam - Triazolam Procinetici: Cisapride Altri: Metadone - Sildenafil

SPREMUTA DI POMPELMO La spremuta di pompelmo è possibile causa di un notevole aumento dei livelli nel siero di questi farmaci. L'effetto della spremuta di pompelmo varia da paziente a paziente, almeno in parte a causa delle grandi differenze nelle concentrazioni intestinali degli enzimi.

Quantità e latenza …nella maggior parte dei casi, un solo bicchiere di succo di pompelmo a concentrazione standard è in grado di produrre l’effetto massimale. L’effetto si mantiene costante (a parità di quantità di farmaco e succo giornalieri) nei 14 giorni successivi.

Quantità e latenza …non è necessario assumere succo di pompelmo contemporaneamente alla statina per avere un’interazione farmacologica. La biodisponibilità della lovastatina è raddoppiata anche 12 ore dopo aver bevuto succo di pompelmo, e quella della fluvastativa è aumentata del 30% anche dopo 24 ore. Addirittura dopo 3 giorni è stato dimostrato un effetto. Comunque, un intervallo di 24 ore tra succo e farmaco dovrebbe prevenire ogni interazione significativa

INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E LOVASTATINA IN VOLONTARI SANI Da Kantola T. et al: Clin Pharmacol. Ther 63, 397, 1998

Interazioni Farmaci-Alimenti: cibi contenenti vit K Prezzemolo, spinaci, cavolo (3000-6000 µg/kg) Cavolfiore, cavolini di Bruxelles, broccoli, lattuga (1000- 2000 micrograms/kg) Grassi e oli, soprattutto di soia e di oliva (300-1300 µg/kg). Cereali (pane, biscotti, dolci) (< 200 µg/kg) Alimenti contenenti vitamina K e contenuti relativi.

Interazioni farmaci-alimenti • Interazioni farmacodinamiche: • Alimenti ricchi di VitK: riducono l’effetto anticoagulante del warfarin. • Bevande alcoliche: potenziano l’effetto sedativo di barbiturici e oppiacei.

Interazioni farmaci e prodotti vegetali • Interazioni farmacocinetiche: • Iperico: induttore enzimatico. • Echinacee: inibitori enzimatici. • Interazioni farmacodinamiche: • Valeriana officinalis: potenzia l’effetto sedativo-ipnotico dei barbiturici.