“Urologo ed Oncologo a Braccetto” 06 - 07 Novembre 2015 - Palermo Patologia molecolare della prostata: attualità in tema di genetica integrata Elena Repetti, MD, PhD

Tumore della prostata Nelle forme familiari la diagnosi viene posta 5-10 anni più precocemente rispetto alle forme sporadiche; ciò suggerisce l'utilità di uno screening precoce già dall'età di 45 anni, per tutti gli uomini con una storia familiare di cancro della prostata. Il cancro della prostata familiare o ereditario non richiede una terapia specifica e non ha una prognosi diversa rispetto alla forma sporadica, a parità di stadiazione al momento della diagnosi.

Non è stato ancora ad oggi possibile determinare un modello univoco di trasmissione ereditaria della neoplasia prostatica TRASMISSIONE POLIGENICA gene oncosoppressore (delezioni cromosomi 1, 19, 20) ONCOGENI aberrazioni cromosomiche (amplificazioni cromosomi 8, 18, X)

Modello multigenico della suscettibilità individuale all’insorgenza del cancro prostatico Un esempio è offerto dalla regione transattivante del gene AR che è sede di polimorfismi, uno dei quali consiste in una ripetizione in tandem CAG nell’esone. L’attivazione genica da parte di AR è inversamente correlata al numero delle triplette CAG. La presenza di varianti corte potrebbe predisporre ad una cronica iperstimolazione androgenica e ad un alto rischio di sviluppare il tumore. I geni coinvolti con il metabolismo degli androgeni, quali 7-hydroxylase cytochrom P-450 (CYP7) e 5 reductase type II (SRD5A), sono sede di polimorfismi che potrebbero influenzare la suscettibilità al cancro della prostata. Una transizione T-C (allele A) nel promotore di CYP7 potrebbe associarsi a più alti livelli di trascrizione genica. Gli alleli A sarebbero presenti con maggior frequenza in pazienti con cancro prostatico (70%) rispetto a pazienti urologici di controllo. Il gene SRD5A presenta polimorfismi con diversa attività enzimatica. Gli individui a più alta attività potrebbero essere a maggior rischio di cancro della prostata. Il gene HPC2/ELAC2 (hereditary prostate cancer / elaC homolog-2) localizzato sul cromosoma 17p11. I polimorfismi Ser217Leu e Ala541Thr possono essere considerati marcatori di suscettibilità a bassa penetranza del tumore della prostata

BRCA1 e BRCA2 “counseling” genetico e screening precoce (Studio Impact) per gli uomini appartenenti a famiglie ad alto rischio terapia

Modificazioni genetiche durante la progressione del tumore prostatico

Androgen receptor -AR

Androgen receptor -AR AR belongs to steroid hormone group of nuclear receptors, like estrogen receptor (ER), glucocorticoid receptor (GR), progesterone receptor (PR) and mineralcorticoid receptor (MR). AR plays a vital role in the development of the prostate as well as benign prostate hyperplasia and prostate cancer by regulating cellular proliferation, survival, apoptosis and secretion Xq11-12 919aa &110KDa

Deprivazione androgenica

Deprivazione androgenica

Fase di ormono-responsività Fase ormono-refrattaria o ormono-indipendente AR è raramente sede di mutazioni o interessato da processi di amplificazione nei tumori primitivi non trattati. Al contrario, sia mutazioni (0-5% dei casi) che eventi di amplificazione genica sono stati riscontrati in tumori trattati con antiandrogeni. Alcune di queste mutazioni altererebbero la specificità di legame fra ligando e recettore per gli androgeni e quest’ultimo, paradossalmente, verrebbe attivato proprio dagli antiandrogeni. Amplificazioni del recettore sono presenti nel 30% dei tumori ormono-refrattari ed una iperespressione della proteina recettoriale è documentabile in quasi tutti questi tumori. Quindi entrambi potrebbero essere responsabili di una aumentata sensibilità a bassi livelli di androgeni piuttosto che ad ormono-indipendenza e giustificare così la progressione neoplastica.

Modificazioni genetiche durante la progressione del tumore prostatico GST

Il gene NKX3-1 è essenziale per la normale morfogenesi e funzionalità della prostata, mentre la sua inattivazione si associa a iperplasia dell’epitelio prostatico e a displasia che sono condizioni preneoplastiche. Dato che la regione del cromosoma 8p21, dove è localizzato questo gene, è soggetta a perdita di eterozigosità nel tumore della prostata, la perdita di funzione di NKX3-1 è un evento predisponente per la carcinogenesi. Il gene GST che codifica per l’enzima Glutatione S-transferasi di classe π va incontro a silenziamento per ipermetilazione del promotore nel 70% delle lesioni di tipo PIN e nel 90-95% del carcinoma prostatico. Si tratta quindi di una alterazione genica precoce. L’individuazione precoce di fattori molecolari predittivi di ormono- indipendenza consentirebbe di selezionare in maniera più opportuna i pazienti da sottoporre a protocolli terapeutici più aggressivi.

Cos’è? Per quali pazienti? A cosa serve? è un test molecolare di espressione genica (RNA) prognostico per il carcinoma della prostata. Il test Prolaris viene effettuato su campioni di tessuto prostatico fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) ottenuti da blocchi o vetrini da prostatectomia o da biopsia dell’adenocarcinoma. Il risultato è uno score riassuntivo (da -1 a +4) che cresce con l’aggressività del tumore. Per ottenere un Prolaris Score, viene misurata l’espressione di 46 geni nel tessuto tumorale. Il Prolaris Score viene poi combinato con le caratteristiche cliniche e patologiche del paziente per fornire una valutazione dell’aggressività del tumore. Il test Prolaris è stato validato sia su pazienti con carcinoma prostatico di nuova diagnosi sia sui pazienti che hanno già eseguito l’intervento di prostatectomia. Per il Paziente con carcinoma prostatico di nuova diagnosi Prolaris può predire la mortalità cancro-specifica per carcinoma prostatico e stratificare la malattia (es. carcinoma prostatico indolente vs. aggressivo) aiutando così nella scelta dell’opzione terapeutica migliore per un determinato paziente. Per il paziente che ha subito la prostatectomia Prolaris può valutare il rischio di recidiva biochimica post-intervento e offrire un trattamento personalizzato. Cos’è? Per quali pazienti? A cosa serve?

Mutazioni tardive TP53 risulta implicato nei processi di ormono-resistenza. Esso presenta raramente mutazioni nei tumori precoci o localizzati, mentre va incontro a mutazione in fase più tardiva. Il 0-40% dei tumori metastatici e/o ormono-refrattari presentano infatti mutazioni di TP53. Analogamente, l’overespressione di Bcl è presente nei tumori che non rispondono all’ormonoterapia o che progrediscono precocemente dopo l’inizio del trattamento ormonale.

PTEN Una delle vie più importanti che comporta una deregolazione dei processi apoptotici e che viene attivata indipendentemente da AR è quella che coinvolge PTEN. Nelle cellule normali PTEN inibisce l’attivazione della via Fosfatidil-inositolo3chinasi-akt. All’attivazione di AKT consegue una serie di eventi, tutti rivolti al mantenimento della sopravvivenza cellulare. Pertanto, nelle cellule normali PTEN consente alle cellule di andare in apoptosi, mentre nelle cellule neoplastiche, il blocco di PTEN, documentato soprattutto nelle cellule ormono-indipendenti, consente una attivazione di AKT e quindi una inibizione dei processi apoptotici attraverso l’inibizione di proteine a funzione proapoptotica.

Take to home Modello multigenico della suscettibilità individuale all’insorgenza del cancro prostatico Modificazioni che coinvolgono molti geni in differenti stadi durante la progressione del tumore prostatico Possibilità di pannelli multigenici di predisposizione, prognosi e terapia personalizzata

Grazie per l’attenzione