GLI ADENOMI IPOFISARI

Definizione Gli adenomi ipofisari (AI) sono tumori solitamente benigni originanti dalle cellule ghiandolari dell’ipofisi anteriore. Lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e terapeutici ha reso necessario un approccio sempre più multidisciplinare alla gestione di tali neoplasie.

Epidemiologia 10-15% dei tumori intracranici (fino al 25% della popolazione generale in casistiche autoptiche non selezionate) 1-7,6 nuovi casi/anno per 100.000 Maggiore frequenza tra 3a e 6a decade M:F = 1

Patogenesi Lo sviluppo di un AI è un processo determinato da fattori inizianti e fattori promuoventi Gli AI sono tumori monoclonali, derivano cioè dalla proliferazione di una singola cellula inizialmente mutata

Genetica Fattori inizianti Fattori promuoventi alterazioni cromosomiche mutazioni di proto-oncogeni (ras, gsp) pituitary tumor transforming gene (PTTG) Fattori promuoventi neuro-ormoni ipotalamici fattori di crescita (FGF) feedback

Caratteristiche generali Funzionanti/non funzionanti Microadenomi (<10mm)/macroadenomi (>10mm) Inclusi/invasivi/carcinomi Caratteri istopatologici non correlati al comportamento biologico

Classificazione Non esiste una classificazione univoca degli Adenomi Ipofisari Possono essere classificati sulla base di criteri radiologici, chirurgici, endocrinologici o anatomopatologici

Classificazione endocrinologica GH-secernenti 13% PRL-secernenti 29% ACTH-secernenti 10% TSH-secernenti 1% Gonadotropi + non secernenti 47%

Classificazione radiologica (RX dirette sellari) III IV II Grado III: Erosione sellare circoscritta Grado IV: Sella fantasma Grado 0: Sella normale Grado I: Doppio contorno sellare Grado II: Sella slargata in toto

Classificazione chirurgica (TC ed RM) B C A D Stadio 0: adenoma intrasellare Stadio A: lieve estensione soprasellare Stadio B: moderata estensione soprasellare Stadio C: marcata estensione soprasellare Stadio D: estensione parasellare Stadio E: metastasi

Classificazione anatomopatologica

Manifestazioni cliniche Endocrinologiche Sindromi da iperincrezione ormonale Ipopituitarisno (più frequentemente gonadotropine, seguite da TSH e GH) Neurologiche Cefalea Sindromi neurologiche (chiasmatica, seno cavernoso, diencefalica) Idrocefalo Apoplessia (emergenza neurochirurgica)

Diagnostica strumentale Test endocrinologici Rx dirette TC RMN

Rx dirette Dopo l’introduzione di TC e RM la loro importanza è notevolmente diminuita

Tomografia Computerizzata Con mezzo di contrasto Le sezioni coronali (paziente prono) documentano bene la sepimentazione del seno sfenoidale, e lo spessore o l’eventuale erosione del pavimento sellare Può essere considerata esame di prima scelta quando la RM sia controidicata

Risonanza magnetica Esame di scelta - con Gadolinio I microadenomi si potenziano con un certo ritardo rispetto all’ipofisi normale, appaiono quindi ipointensi nelle immagini acquisite precocemente dopo la somministrazione i mdc I macroadenomi presentano solitamente un enhancement omogeneo Ben visualizzati i rapporti con le strutture adiacenti (seno cavernoso, nervi ottici, etc)

Invasione del seno cavernoso Classificazione di Knosp Grado 1 Grado 0 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Diagnosi differenziale

Adenomi PRL secernenti Adenomi funzionanti di più frequente riscontro (30%, 5-10% della popolazione generale in casistiche autoptiche non selezionate) I primi per cui è stata disponibile una terapia medica efficace Manifestazioni cliniche differenti tra i due sessi

Fisiopatologia La funzione fisiologica della prolattina è l’inizio ed il mantenimento della lattazione La sua secrezione è controllata prevalentemente in senso inibitorio dal PIF (prolactin inhibiting factor), prodotto dai neuroni tuberoinfundibolari dell’ipotalamo PIF: dopamina (recettori D2 presenti sulle cellule lattotrope), GABA, peptide GnRH-associato L’iperprolattinemia riduce la produzione di GnRH alterando la normale secrezione pulsatile di LH (ipogonadismo)

Aspetti clinici PRECOCI TARDIVI Donne in età riproduttiva oligomenorrea – amenorrea secondaria galattorrea incremento ponderale Uomini riduzione libido – impotenza sterilità ginecomastia – galattorrea TARDIVI disturbi visivi cefalea ipopituitarismo

Storia naturale Nelle donne si riscontrano molto più frequentemente microprolattinomi (precocità sintomi ormonali – diverso comportamento biologico del tumore?) I microprolattinomi crescono molto lentamente e quasi mai diventano macro Negli uomini quasi il 100% dei casi sono macroprolattinomi, con caratteristiche istologiche di maggiore aggressività rispetto al sesso femminile

Indagini di laboratorio Prolattinemia normale: <25 ng/ml I livelli plasmatici di prolattina sono solitamente correlati al volume del tumore Iperprolattinemia non è sinonimo di adenoma: PRL compresa tra 25–100 ng/ml: microadenoma, “stalk effect” (deficit PIF), altre cause PRL compresa tra 100-200 ng/ml: prolattinoma molto probabile PRL > 200 ng/ml: prolattinoma certo

Cause di iperprolattinemia

Terapia medica Farmaci dopamino-agonisti Normalizzazione PRL: 70-90% Molecola Nome commerciale Dose (mg) Somministrazione Bromocriptina Parlodel 2,5-30 giornaliera Cabergolina Dostinex 0,25-2 2-4/settimana Quinagolide Norprolac 0,025-0,75 Metergolina Liserdol 4-16 Lisuride Dopergin 0,2-2,6 Normalizzazione PRL: 70-90% Riduzione volume tumorale: 80-90% dei casi Ripristino ciclo mestruale ovulatorio: 60-95%

Chirurgia Intolleranza o mancata risposta alla terapia medica Desiderio di gravidanza in donne con macroprolattinoma (Rapido deterioramento del visus) Insorgenza di rinoliquorrea in corso di terapia medica La normalizzazione della PRL si ottiene in oltre l’80% dei microprolattinomi con PRL<200 ng/ml ma solo nel 20% dei macroprolattinomi associati a disturbi visivi

Terapia medica Terapia chirurgica Macroadenomi (senza disturbi neurologici) Macroadenomi (con disturbi neurologici) Microadenomi (<10 mm) Gravidanza Pretrattam. medico Terapia medica Terapia chirurgica

Terapia medica Microadenomi (<10 mm) Macroadenomi Gravidanza desiderata Terapia medica Terapia chirurgica

Osservazione senza terapia medica Può essere presa in considerazione in donne con microprolattinoma che non desiderino una gravidanza e che abbiano la possibilità di eseguire periodici controlli endocrinologici e neuroradiologici Possibili conseguenze: osteoporosi

Adenomi GH secernenti Costituiscono circa il 15% di tutti gli AI Determinano il 97% dei casi di acromegalia Per il 70% sono macroadenomi Nel 20-30% dei casi secernono anche PRL

Fisiopatologia La funzione fisiologica del GH è la regolazione dell’accrescimento e del trofismo di organi e tessuti (in particolare muscolo ed osso) A livello periferico la sua azione è mediata dall’IGF-1, sintetizzata prevalentemente a livello epatico La secrezione di GH , tipicamente pulsatile, è stimolata dal GHRH ed inibita dalla somatostatina, entrambi prodotti dall’ipotalamo Oltre al feedback inibitorio esercitato da GH ed IGF-1 plasmatici, altri fattori influenzano la secrezione di GH: sonno, esercizio, età, stress, glicemia

Aspetti clinici Progressivo ingrossamento di mani, piedi, elementi facciali, lingua; organomegalia Cefalea, iperidrosi, diabete, ipogonadismo Scompenso cardiaco, ipertensione, apnee notturne Stenosi canale spinale, tunnel carpale Aumentato rischi di tumori maligni (colon) Riduzione aspettativa di vita di circa 10 anni Cause di morte: cardio- e cerebrovascolari (60%), patologie respiratorie (25%), tumori maligni (15%)

Indagini di laboratorio GH normale: <2,5 ng/ml GH basale > 2,5 ng/ml Innalzamento livelli plasmatici IGF-1 (somatomedina-C) Nadir GH > 1 ng/ml durante OGTT La normalizzazione di tali parametri si associa a guarigione

Terapia medica Farmaci analoghi della somatostatina Farmaco Somministrazione Octreotide 3 al giorno Octreotide-LAR depot 1 al mese Lanreotide 2-3 al mese Farmaci molto costosi Prospettive future: analoghi del GH e GHRH agonisti GH < 2,5 ng/ml: 40-70% Normalizzazione IGF-1: 88%

Chirurgia Attualmente rappresenta la modalità di trattamento più efficace È molto più efficace della terapia medica nel migliorare o far regredire le alterazioni cardiovascolari Normalizzazione ormonale nell’88% dei microadenomi e in meno del 50% dei macroadenomi

Adenomi ACTH secernenti Costituiscono il 10% degli AI Macroadenomi nel 10-20% dei casi; microadenomi o “minute adenomas” nei restanti Risulta spesso difficoltosa la diagnosi radiologica (RM non diagnostica nel 36-63% dei microadenomi) Diagnosi differenziale m. di Cushing: Adenoma ipofisario 60% Adenoma/carcinoma surrene 25% Secrezione ectopica ACTH (ca polmonare) 15%

Fisiopatologia L’ACTH stimola l’increzione da parte del surrene di cortisolo La secrezione di ACTH segue un ritmo circadiano, è stimolata dal CRH ed inibita con meccanismo di feedback negativo dal cortisolo La massima produzione di ACTH si ha dopo la mezzanotte – picco di cortisolo la mattina Lo stress altera il normale ritmo circadiano

Aspetti clinici Obesità distrettuale Pletora facciale Irsutismo Ipertensione Disturbi mestruali Strie gravidiche Acne Sintomi psichiatrici Miopatia prossimale Intolleranza al glucosio Impotenza Escoriazioni

Indagini di laboratorio ACTH normale: < 5 ng/l 1° step: diagnosi di ipercortisolismo cortisolo libero urinario nelle 24 ore bioritmo di ACTH e cortisolo 2° step: diagnosi di ipercortisolismo ACTH-dipendente dosaggio ACTH test di soppressione con desametasone 3° step: esclusione sindrome da ACTH ectopico test al CRH scintigrafia con octreotide marcata Inferior petrosal sinus sampling Cavernous sinus sampling

Terapia medica Ketoconazolo Mitotane Metirapone Anti-serotoninergici (metergolina) Risultati interessanti ma in casistiche ristrette Efficacia temporanea

Chirurgia Rappresenta la modalità terapeutica di prima scelta Remissione nell’86% dei microadenomi e dei macroadenomi intrasellari, nel 20% dei macroadenomi extrasellari

Adenomi TSH secernenti Costituiscono l’1% di tutti gli AI Multisecernenti nel 30-40% dei casi (GH, PRL) Si manifestano con ipertiroidismo non associato ad esoftalmo Si trattano chirurgicamente

Adenomi non secernenti Costituiscono circa il 45% degli AI Si manifestano clinicamente con sintomi da effetto massa L’unica opzione terapeutica è quella chirurgica

GLI ADENOMI IPOFISARI Trattamento chirurgico

Approcci e indicazioni Via transfenoidale Adenomi intrasellari, adenomi con estensione soprasellare mediana, adenomi con estensione sfenoidale e/o clivale. Pazienti con rischio chirurgico elevato, a scopo decompressivo Adenomi con estensione nel seno cavernoso

Approcci e indicazioni Via transfenoidale

Approcci e indicazioni Via transcranica Adenomi con estensione sopra- parasellare eccentrica Adenomi “fibrosi” Pazienti con controindicazioni rinologiche all’approccio transfenoidale (sinusite sfenoidale)

Approcci e indicazioni Via transcranica

Via transfenoidale varianti Transnasale Sublabiale Transmaxillo-sfenoidale Endoscopica

Posizione del paziente

Transnasale

Sublabiale

Esposizione parete anteriore del seno sfenoidale

Parete anteriore del seno sfenoidale

Parete anteriore del seno sfenoidale (2)

Apertura del seno sfenoidale

Apertura del seno sfenoidale (2)

Apertura del pavimento sellare

Apertura del pavimento sellare (2)

Apertura della dura

Apertura della dura (2)

Asportazione del tumore

Asportazione del tumore (2)

Transmaxillo-sfenoidale

Transmaxillo-sfenoidale (2)

Endoscopica

Frattura del setto ed esposizione della cresta sfenoidale

Apertura del seno sfenoidale

Apertura della dura ed asportazione tumore

Via transcranica Approccio pterionale Approccio subfrontale (mono- o bilaterale) Approccio multidirezionale

Approccio pterionale

Approccio pterionale

Campo chirurgico

Campo chirurgico

Caratteristiche dell’approccio Vantaggi maggiore vicinanza alla regione ottico-chiasmatica facilità di apertura della scissura silviana (che riduce la necessità di retrarre il lobo frontale) Svantaggi minore esposizione del contenuto sellare e della linea mediana rispetto all’approccio subfrontale

Approccio subfrontale

Approccio subfrontale monolaterale

Approccio subfrontale bilaterale

Approccio fronto-orbitario bilaterale

Caratteristiche dell’approccio Vantaggi buona visualizzazione del contenuo sellare, della lamina terminalis e di entrambe le carotidi possibilità di apertura del seno sfenoidale drillando il tuberculum Svantaggi maggiore distanza dalla regione ottico-chiasmatica (a meno che non si effettui orbitotomia) nella variante bilaterale necessità di manipolare entrambi gli olfattori ed i lobi frontali e di sezionare seno longitudinale

Campo chirurgico

Approccio multidirezionale Fronto-orbito-temporale, con ampia apertura della scissura silviana Questo approccio unisce i vantaggi del fronto-basale e dello pterionale, offrendo una buona visualizzazione della linea mediana ed una breve traiettoria chirurgica

Visione subfrontale mediana

Visione inclinata di 30° e 60° (pterionale)

Visione temporale

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pre pre pre post post post

Complicazioni della via transfenoidale (248 procedure totali dal 1994 al 2000) Reintervento per fistola liquorale 5 casi (2%) Diabete insipido permanente (necessità di terapia sostitutiva) 10 casi (4%) Ipopituitarismo iatrogeno post-chirurgico 15 casi (6%) Mortalità 0

Complicazioni della via transcranica (26 procedure totali dal 1994 al 2000) Mortalità 3/26 (11%): 2 danno diencefalico, 1 vasospasmo Vasospasmo 2/23 (9%) Peggioramento visivo 3/23 (13%) Ipopituitarismo iatrogeno postchirurgico 2/23 (9%) Diabete insipido permanente (necessità di terapia sostitutiva) 6/23 (26%)

Radioterapia Indicazioni: residui tumorali, pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico Tecniche: convenzionale frazionata, stereotassica Latenza di circa 1 anno nella comparsa dell’effetto clinico e radiologico, che raggiunge il massimo dopo 10 anni (la stereotassica è più rapida della convenzionale) Normalizzazione della cortisolemia in circa l’80% dei casi e del GH nel 70%

Adenoma invasivo gigante

Intervento + chemioterapia

Intervento transcranico

Apoplessia pituitarica Sindrome clinica grave, caratterizzata da improvvisa emorragia o necrosi emorragica nel contesto di un adenoma ipofisario. Si ha un improvviso aumento di dimensioni del processo espansivo con sintomatologia acuta (“apoplettica”): cefalea violenta, vomito, calo della vista, oftalmoplegia, insufficienza pan-ipofisaria Trattamento Terapia sostitutiva ormonale e Chirurgia transfenoidale d’emergenza

Conclusioni La chirurgia transfenoidale è attualmente il trattamento di scelta per gli adenomi ACTH, GH, TSH secernenti, e per i non funzionanti La terapia medica è la prima scelta nei prolattinomi (si può ridiscutere l’opzione chirurgica nei microprolattinomi)

Conclusioni La via transcranica, pur essendo molto meno impiegata, trova tuttora delle sue precise indicazioni (adenomi giganti o “fibrosi”). La sua apparente maggior morbidità è in realtà legata alle dimensioni spesso “mostruose” degli adenomi e alla loro maggior aggressività

Conclusioni Anche nei pazienti candidati alla chirurgia, la collaborazione con il neuro-endocrinologo è di fondamentale importanza nella scelta del trattamento, nel decorso peri-operatorio e nel successivo follow-up del paziente