PRINCIPI DI PSICOFARMACOLOGIA

IPNOTICI E ANSIOLITICI CLASSIFICAZIONE Composti ansiolitico-ipnotici Barbiturici Meproboamato Benzodiazepine Antistaminici Antidepressivi triciclici Antipsicotici Composti ansiolitici non ipnotici β-bloccanti Agonisti 5-HT1A Composti ipnotici non ansiolitici Zolpidem Zaleplon Zopiclone

BENZODIAZEPINE MECCANISMO D’AZIONE APPLICAZIONI CLINICHE Il complesso recettoriale consiste di 5 subunità intorno a un polo centrale che attraversa la membrana e se aperto risulta permeabile agli ioni cloro Il sito di legame per le BDZ si trova all’interfaccia tra le subunità α e γ Le benzodiazepine (BDZ) agiscono modulando allostericamente la struttura del recettore GABAA, aumentandone l’affinità verso il GABA e aumentando la frequenza di apertura del canale A seguito dell’ingresso di cloro nelle cellule nervose si avrà un'iperpolarizzazione e quindi una riduzione dell’eccitabilità delle cellule stesse APPLICAZIONI CLINICHE Le BDZ possiedono proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsivanti, rilassanti muscolari e amnestiche, che risultano utili in una varietà di indicazioni

BENZODIAZEPINE STRUTTURA DI BASE La struttura delle benzodiazepine è costituita da un anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5. Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una molecola e l'altra. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi farmaci con il recettore GABA.

BENZODIAZEPINE INDICAZIONI Disturbo da panico DAG Insonnia Astinenza da alcol Ansia acuta Convulsioni Delirium tremens Premedicazione in anestesia Il clonazepam è indicato anche nelle parasonnie e in terza linea nel trattamento della restless legs syndrome In genere si utilizzano in acuto e alla dose minima efficace, in quanto l'uso per oltre 2-4 settimane non è raccomandato a causa del rischio di dipendenza

BENZODIAZEPINE FARMACOCINETICA Le BDZ possono essere somministrate per via orale, per via rettale e per via endovenosa Tanto maggiore è la lipofilia di una benzodiazepina, tanto superiore sarà la velocità con cui attraversa la barriera ematoencefalica Data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva Presentano un legame proteico dell’80-90% Hanno un'emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo vengono utilizzate in diverse patologie per scopi diversi. Le BDZ con emivita medio-lunga formano numerosi metaboliti attivi e possono più facilmente dar luogo a fenomeni di accumulo; per questo sono sconsigliate negli anziani e nei pz con insufficienza epatica Le BDZ a emivita brevissima sono utilizzate prevalentemente come ipnoinducenti, in quanto la rapidità di eliminazione consente di evitare gli effetti di hangover, sonnolenza e cefalea al risveglio Sono metabolizzate a livello epatico e il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione barbiturici ed alcool, mentre può essere minore nell'anziano L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%)

BENZODIAZEPINE INTERAZIONI (1) FARMACO MECCANISMO CONSEGUENZE Alcol Sinergismo farmacodinamico Depressione cardiorespiratoria coma Sinergismo farmacocinetico: -inibizione metabolica (in acuto) -induzione metabolica (negli etilisti Prolunga i tempi di eliminazione Accelera il metabolismo e provoca fenomeni di tolleranza Farmaci che deprimono il SNC Aumento degli effetti di entrambi i farmaci Cimetidina Propanololo Contraccettivi Digossina Inibizione del metabolismo ossidativo Eliminazione rallentata; fenomeni di accumulo Aumento dell’emivita della digossina

BENZODIAZEPINE INTERAZIONI (2) FARMACO MECCANISMO CONSEGUENZE Anticoagulanti Inibizione del metabolismo ossidativo Aumento dell’effetto anticoagulante Fenitoina Aumento dei livelli di fenitoina

BENZODIAZEPINE EFFETTI COLLATERALI (1) Lievi e frequenti Eccessiva sedazione, stordimento, aumento del tempo di reazione Astenia, sonnolenza residua diurna Riduzione delle performance cognitive Hang-over (effetti residui come: malessere generale, cefalea, sensazione di testa «ovattata») Gravi e rari Atassia Disartria Diplopia Ipotensione Tremore Sintomi paradossi Aumento dell’ansia, dell’aggressività Irrequietezza Irritabilità Insonnia

BENZODIAZEPINE EFFETTI COLLATERALI (2) Tolleranza Dipendenza Si manifesta come potere farmacologico diminuito e si sviluppa in tempi relativamente brevi per quanto riguarda gli effetti sedativo-ipnotici. Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco e per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di farmaco Dipendenza La dipendenza da BDZ, secondo il DSM-IV è caratterizzata da aspetti biologici quali il rebound sintomatologico alla sospensione (brusco ritorno dei sintomi per cui il paziente era stato trattato, ma con maggiore intensità) e/o della sindrome d’astinenza (insonnia, ansia, cefalea, nausea, sudorazione, tremore, tachicardia) e da aspetti psicosociali quali il desiderio persistente della sostanza (craving). Fattori coinvolti nello sviluppo di dipendenza da BDZ sono: la dose, la durata della somministrazione (in genere 3-4 mesi, ma coi composti a breve emivita anche 4-6 settimane), le caratteristiche farmacologiche della molecola

BENZODIAZEPINE INTOSSICAZIONE ACUTA Se prese da sole, esse raramente causano gravi complicanze da sovradosaggio. Tuttavia, la combinazione di questi farmaci con l'alcol, gli oppiacei o gli antidepressivi triciclici alza notevolmente la tossicità I sintomi da sovradosaggio possono comprendere: sonnolenza, difficoltà di parola, nistagmo, ipotensione, ipocinesia, atassia, coma, depressione respiratoria, fino ad arrivare nei casi più gravi all'arresto cardiorespiratorio Possono considerarsi molto più sicure rispetto ai loro predecessori (es. barbiturici) Esiste un antidoto specifico delle BDZ, il flumazenil (Anexate), in grado di spiazzare le BDZ dai siti recettoriali. Il flumazenil in corso di intossicazione va utilizzato quando la FR scende al di sotto di 10/min

Composti ansiolitici non ipnotici Il buspirone è un’agonista 5-HT1A con un’attività ansiolitica selettiva. Attualmente non è più in commercio in Italia I β-bloccanti hanno azione marcata sulle manifestazioni somatiche (palpitazioni, tremori). Sono particolarmente indicati nella profilassi dell’ansia da prestazione

Composti ipnotici non ansiolitici Z COMPOUNDS Gli ipnotici di questa classe sono Zolpidem, Zaleplon e Zopiclone Si tratta di nuovi agonisti del recettore benzodiazepinico utilizzati come ipnoinducenti ma meno efficaci come anticonvulsivanti, miorilassantie e ansiolitici probabilmente per una relativa selettività per i recettori GABAA contententi la subunità α₁ Hanno un minor potenziale di dipendenza e abuso rispetto alle BDZ Anche l’incidenza di altri effetti avversi (disturbi g.i., capogiri, amnesia, sedazione diurna residua) è bassa Negli ultimi 10 anni hanno quasi spiazzato le BDZ nel trattamento dell’insonnia (riducono il tempo di latenza del sonno e il numero di risvegli)

Composti ipnotici non ansiolitici ANTAGONISTI DEL RECETTORE 5-HT2 Basse dosi di trazodone sono ampiamente usate, sia da sole sia insieme a un SSRI/SNRI, per trattare l’insonnia Gli effetti sedativo-ipnotici possono derivare dalla sua forte attività antagonistica a livello dei recettori 5-HT2A e del recettore α1 adrenergico, in aggiunta alla sua moderata attività antagonistica sul recettore  H1 CONGENERI DELLA MELATONINA Il ramelteon è un analogo della melatonina approvato per il trattamento dell’insonnia