La dose di MMF post-trapianto influenza la funzione renale: analisi preliminare del database MOST M. Salvadori, G. Corbetta On behalf of the MOST Database International Study Group” Società Italiana Trapianto d’organo Roma, 22 Novembre 2004

Introduzione -1 MMF è il farmaco immunosoppressore ancillare di più largo impiego nel trapianto renale Somministrato insieme agli inibitori della calcineurina, MMF riduce il rischio di rigetto acuto e migliora la sopravvivenza a LT La posologia iniziale di MMF è 2 g/die, ma una larga percentuale di pazienti riduce la dose del farmaco nel 1° anno dopo il trapianto per intolleranza o per altri motivi

Introduzione -2 La riduzione della dose di MMF nel 1° anno dopo il trapianto è correlata con un aumentato rischio di rigetto o una ridotta sopravvivenza renale

Materiale e metodi-1 Trapianto de novo (dati prospettici) MOST comprende 14.028 pazienti analizzabili in trattamento con Neoral Trapianto de novo (dati prospettici) in mantenimento (dati dettagliati) (dati principali)

Materiale e metodi-2 Mese 1 Dose MMF ≠ 0 Mese 12: Tx funzionante Database MOST Mese 12: Tx funzionante Database MOST selezionato

M1: <2 g MMF; M12: <2 g MMF Materiale e metodi-4 Database MOST selezionato Gruppo 1: M1: 2 g MMF; M12: 2 g MMF Gruppo 2: M1: 2 g MMF; M12: <2 g MMF Gruppo 3: M1: <2 g MMF; M12: <2 g MMF

Materiale e metodi- Analisi univariata Database Pazienti con trapianto de novo: Analisi univariata 1136 pazienti selezionati

Analisi principale (Database Tx de novo) Distribuzione dei pazienti MMF=2G AL M1 1136 GRUPPO 2 MMF<2G M12 491 (….%) GRUPPO 1 MMF=2G M12 645 (…%)

Caratteristiche dei pazienti Media (Dev. st.) Gruppo 1 N=645 Gruppo 2 N=491 Significatività Sesso M/F 69/31% 67/33% Donatore (Vivente/Cad) 27/73% 29/71% Peso ricevente (Kg) 70,8 (14) 68,5 (14) Età media al trapianto 43,2 (12) 45,8 (13) Età donatore 41,2 (15) 45,1 (17)* PRA >/= 50% 3% % di Tx effettuati nel 2001/3 83 80 % da Centri Europei 74 ca 75.0

Caratteristiche dei pazienti post-trapianto Gruppo 1 N=645 Gruppo 2 N=491 Riceventi con DGF 15% 22% Terapia induzione con Ab 37% 33% RA nel 1° mese post-tx 14% 9% p<0.005 RA confermati da biopsia nel 1° mese post-tx 7% 6% n.s.

Gruppo 2: Motivo (%) della riduzione della dose di MMF vecchia

Terapie immunosoppressive concomitanti Dose media Neoral mg/kg/die Livelli ematici CsA trough (C0) ng/mL Media (Dev.St.) Mese 1 Mese 12 Gruppo 1 (N=565) 5.3 (1,9) 3,0 (1,1)& 272 (108) 164 (60) Gruppo 2 (N=491) 5,3 (2,1) 3,1 (1,2) 251 (114) 154 (56) &: P=0,05 Vs Gruppo 2

Dose giornaliera di Neoral al M1 e M12 : media e IC 95% (+) ** Mese 1 Mese 12

Incidenza di rigetto acuto Pazienti con Gruppo 1 (n=645) Gruppo 2 (n=491) BPAR 1° mese 46(7%) 28(6%) n.s. BPAR 1° anno 76(12%) 70(14%) BPAR 2° anno 83(13%) 75(15%)

Sopravvivenza libera da rigetto (BPAR) (togliere) (Kaplan-Meier) Mese 12 Mese 24 Gruppo 1 (N=477) 95.3 93.8 Gruppo 2 (N=364) 91.2 89.4

Grading istologico dei rigetti (togliere) Gruppo 1 Gruppo 2 RA confermato istologicamente (M1-M12) 21 (5%) 30 (9%) Grading istologico Borderline 8 (38%) 14 (47%) Grade Ia 7 (33%) 6 (20%) Grade Ib 2 (10%) 4 (13%) Grade IIa 3 (14%) 2 (7%) Grade III 1 (3%) Dato mancante 1 (5%) 3 (10%)

Valutazione della funzione renale (GFR) al 1° e al 12° mese post-trapianto (Cockcroft & Gault) GFR (ml/min)*1,73 m2 Media (Dev. st.) Mese 1 Mese 12 Gruppo 1 (N=556) 59,1 (19) 63,7 (19) Gruppo 2 (N=415) 53,8 (19) 55,9 (19) P<0,001

Variazione della funzione renale (GFR) tra il 1° e il 12° mese: confronto tra Gruppo 1 e Gruppo 2 GFR (mL/min)*1,73 m2 **: P=0,012

GFR: media e IC 95% (Database Tx de novo) etichette ** Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

Analisi multivariata Database Pazienti con trapianto de novo + Pazienti in mantenimento (dati dettagliati) Analisi multivariata 1074 pazienti selezionati (con tutte le variabili)

Predittori della CrCl al 12° mese Analisi Multivariata (G1 e G2) Fonte Condizione Gradi di libertà Pr > F MMF dose at M12 <2g MMF 1 <.0001 Donor age >=60 1 <.0001 Source of donor cad 1 0.5224 Recipient age >= 60 1 <.0001 Recipient sex M? 1 0.0025 PRA > 10% 1 0.3689 Previous graft si 1 0.5792 N° of HLA mismatches 5 4 0.0248 AR in the 1st Mo. si 1 0.0114 AR Mo- 2-12 si 1 0.2453 CMV infections si 1 0.0002 DGF si 1 <.0001 Induction therapy no 1 0.8981 Neoral dose at 1y >5 mg/kg 2 <.0001

Conclusioni Circa il 40-50% dei pazienti, in trattamento con MMF a dose piena subito dopo il trapianto, riduce la dose di MMF nel primo anno; Il 12-21% dei pazienti riduce la dose di MMF per intolleranza al farmaco; I maggiori fattori di rischio per la funzione renale ad un anno dal trapianto sono: Dose di MMF ad 1 anno Età donatore e ricevente Infezioni da CMV Presenza di DGF Dose di Neoral ad 1 anno La presente analisi aggiunge la riduzione della dose di MMF entro il 1° anno post-trapianto ai tradizionali fattori di rischio per la funzione renale ad un anno

MOST: Multicenter Observational Study in Transplantation Avdisors Internazionali (Tx rene) Bock A. Switzerland Chapman J. Australia Dussol B. France Fritsche L. Germany Kliem V. Germany Lebranchu Y. France Oppenheimer F. Spain Pohanka E. Austria Salvadori M. Italy Tufveson G. Sweden