La Sindrome di Rett (abbreviato SR) è una patologia progressiva dello sviluppo neurologico che colpisce, nella forma tipica, quasi esclusivamente le bambine e che presenta caratteristiche fenotipiche piuttosto singolari

Per molti anni, la base genetica della SR è rimasta oscura, in quanto la quasi totalità erano casi isolati. La malattia si manifesta quasi esclusivamente nelle femmine poiché geneticamente determinata, letale nei maschi. Si è anche azzardato che la SR potrebbe essere causata dalla mutazione de novo che succederebbe quasi esclusivamente durante la meiosi maschile, il che comporterebbe che quasi tutti i casi di SR fossero in relazione al sesso femminile

In altre parole, esse ereditano il cromosoma X del padre con una mutazione de novo nel gene responsabile di SR. Questa ipotesi si è rivelata corretta e si sa oggi che la maggior parte delle mutazioni de novo che causano SR si verificano durante la spermatogenesi. Nel 1999, si è identificato che le mutazioni del gene della proteina linked del metile-CpG2 (MECP2, methyl-CpG binding protein) sono responsabili della SR e ciò conferma la sua base genetica

Tuttavia, Hagberg et. al (2002) hanno sottolineato che la SR è una condizione basata su criteri clinici, e non genetici, e che i pazienti con SR possono o meno presentare mutazioni in MECP2. E’ anche possibile che i portatori di mutazione patogena del gene MECP2 non presentano sintomi di SR, a causa del verificarsi di pattern di inattivazione favorevole del cromosoma X. Julu e Witt-Engerstrom (2001) hanno mostrato che l'85% delle portatrici di forma classica e solo il 50% di donne che presentano forme atipiche di SR hanno mutazioni identificate.

4 Auraren M. et all., (2001), MECP2 gene analysis in classical Rett Syndrome and in patients with Rett-like features, in “Neurology” 56 (5). 5 Kerr A., Witt Engerstrom I., (2001), Rett disorder and the developing brain, Oxford, Oxford University Press Nelle donne, il fenotipo sembra essere dipendente da due premesse: la mutazione del gene MECP2 e il rapporto con l’inattivazione del cromosoma X. Questa ipotesi fa riferimento ai meccanismi di trasmissione genetica legati ai cromosomi X ed Y che determinano il sesso: XX nelle femmine ed XY nei maschi. Nel caso delle femmine (XX), è necessario che una sola 12 copia dei due cromosomi X sia funzionale per le relative informazioni

uno dei due cromosomi X viene “disattivato” in un processo detto di “disattivazione X”, per cui in ogni cellula, in modo casuale, un cromosoma X viene “spento” e l’altro cromosoma X viene lasciato funzionale. Dunque le femmine sopravviverebbero, ma sviluppando la patologia. Invece i maschi (XY) non possiedono una copia di riserva del cromosoma X che possa compensare quello difettoso, dunque le mutazioni sull’unico cromosoma X in loro possesso sarebbero tali da non permettere neppure la sopravvivenza dell’individuo

I criteri diagnostici I criteri diagnostici della SR sono stati stabiliti una prima volta nel corso della Conferenza Internazionale organizzata nel 1984 a Vienna da Rett e sono stati distinti in criteri di inclusione e di esclusione. Questi due criteri sono stati revisionati nel 1988 dal Rett Syndrome Diagnostic Criteria Working Group che li ha suddivisi in criteri di inclusione (Quadro 1), di supporto (Quadro 2) ed esclusione (Quadro 3).8

Sindrome di rett Periodo pre e perinatale normale; sviluppo psicomotorio normale dai primi sei mesi, spesso fino ai 12-18 mesi;  Normale circonferenza cranica alla nascita e successiva decelerazione della crescita della testa (per inferenza anche del cervello) fra i 6 mesi ed i 4 anni di età;  Involuzione nel comportamento sociale e psicomotorio (perdita delle abilità acquisite); disfunzione nello svolgimento della comunicazione e segni di demenza;  Perdita delle abilità dell’uso finalizzato delle mani acquisite tra 1 e 4 anni di età;  Comparsa delle stereotipie delle mani: hand-washing (sfregamento

Quadro 2 - Criteri diagnostici di supporto per la sindrome di Rett  Disfunzione respiratoria: - periodi di apnea durante la veglia; - iperventilazione intermittente; - episodi di trattenimento del respiro; - espulsione forzata di aria o di saliva;  Anomalie elettroencefalografiche: - rallentamento ritmico intermittente (3-5 Hz) e delle attività di base; - scariche epilettiformi con o senza crisi epilettiche;  Epilessia;  Spasticità, spesso associata a debolezza muscolare e distonia;  Disturbi vaso

Criteri diagnostici di esclusione della sindrome di Rett  Prova di un ritardo della crescita intrauterina;  Organomegalia o segni di disturbo di immagazzinamento;  Retinopatia o atrofia ottica;

Le forme cliniche La SR è stata collocata tra le categorie diagnostiche del DSM-IV nella voce Disturbi generalizzati dello Sviluppo (DGS) insieme con l’autismo, la sindrome di Asperger, il Disturbo Disintegrativo dell’infanzia e il DGS Non Altrimenti Specificato. Nell’utilizzo della terminologia di “Rett Complex” vengono inglobate le due forme cliniche di SR: classica o tipica ed atipica.20 Forma classica o tipica La forma classica della SR è stata osservata in almeno l'80% dei casi della malattia e, secondo Hagberg e Witt Engerstrom (1986) e Witt Engerstrom e Hagberg (1990), ha quattro stadi clinici21

Stadio I: Stagnazione precoce dello sviluppo psicomotorio (dai 5 mesi ai 2 anni). • Stagnazione nello sviluppo psicomotorio; • Modifiche della comunicabilità e del contatto oculare; • Disturbi non specifici della personalità; • Diminuzione degli interessi ludici; • Stereotipie manuali episodiche; • Rallentamento della crescita del cranio. Questa fase è di solito diagnosticata retrospettivamente ed è caratterizzata dalla presenza della dissociazione nello sviluppo motorio. Essa è caratterizzata dalla inadeguata acquisizione delle funzioni motorie delle mani e dal ritardo nel controllo del tronco e nella deambulazione indipendente22. Circa i due terzi delle ragazze con una forma tipica di SR presentano un ritardo nell’acquisizione della marcia, tanto che circa il 40% di esse non ha mai acquisito questa capacità

Stadio II: Involuzione precoce (1-3 anni) Stadio II: Involuzione precoce (1-3 anni). • Stereotipie manuali tipiche; • Autismo, che appare come un grande problema; • Demenza grave; • Perdita di abilità manuali già acquisite, con manutenzione della La perdita delle capacità acquisite nel precedente stadio è ciò che meglio caratterizza l'inizio della fase II. Questa fase inizia a partire dalla fine del primo anno di vita, intensificandosi tra 1 e 2 anni di età e perdura fino ai 30 - 42 mesi di età, con una durata media di 17 mesi. In questa fase, è comune l’alterazione dell’umore, l’irritabilità, il gridare apparentemente senza motivo o le risate durante il sonno. Si verificano comportamenti autistici con isolamento sociale, movimenti di ondulazione del corpo con concomitante perdita del linguaggio verbale ed evidente difficoltà nelle capacità manuali. Queste perdite possono stabilirsi in modo rapido, in settimane, o insidiarsi nel corso di mesi. Al termine di questa fase, si verificano movimenti ripetuti ed involontari delle mani, con modelli stereotipati.24

Stadio III: Pseudo-stazionario (prescolare o scolare, dai 3 ai 10 anni). • Relativa stabilizzazione clinica; • Parziale regressione dei sintomi autistici; • Aprassia/ atassia dell’andatura; • Occasionalmente, atassia del tronco; • Stereotipie manuali tipiche; • Grave ritardo mentale o di demenza; • Crisi epilettiche; • Spasticità; • Disturbi respiratori; • Perdita di peso, nonostante un'alimentazione adeguata; • Scoliosi; • Bruxi stadio III è caratterizzato dal recupero spontaneo del contatto interpersonale e della comunicazione non verbale. Capita in media nei 30 mesi di età, potendo variare dai 20 ai 50 mesi. In questa fase, si può verificare un recupero di alcune delle abilità precedentemente acquisite, come quella della comunicazione non verbale. Un fenomeno noto eye pointing è una forma caratteristica della comunicazione che emerge in questa fase.25 Nonostante questo miglioramento, i movimenti ripetitivi delle mani, nella linea mediana, sono ora ancora più evidenti come anche l’incapacità di eseguire movimenti intenzionali della mano. Lo stadio III può durare per decenni ed alcuni pazienti perdurano in tale forma per tutta la vita.

Stadio IV: Deterioramento motorio tardivo (dai 10 anni in avanti) Stadio IV: Deterioramento motorio tardivo (dai 10 anni in avanti). • Deambulazione e mobilità ridotte (letto o sedia a rotelle); • Sindrome di diverse gravi disabilità; • Para o tetraplegia; • Scoliosi; • Disturbi trofici o vasomotori ai piedi; • Miglioramento del contatto emotivo; • Miglioramento delle manifestazioni epilettiche; • Sguardo fisso e intenso; • Linguaggio espressivo e/o ricettivo praticamente assenti. Lo stadio IV è caratterizzato dalla perdita della deambulazione indipendente nei pazienti che hanno acquisito questa funzione (stadio IV A) o la progressiva riduzione della mobilità che si manifesta generalmente a partire dai 10 anni di età nelle ragazze che non hanno mai camminato (stadio IV B). In questa fase della malattia, la scoliosi è quasi costantemente presente, così come l’osteopatia. Queste manifestazioni tendono ad essere più precoci e intense nel sottogruppo precedentemente non deambulante (IV B). Anche se vi

Forma atipica Le forme atipiche della SR sono quelle in cui non tutte le caratteristiche della malattia sono presenti. Si riconoscono: la variante congenita (esordio della malattia appena dopo la nascita), la variante con convulsioni precoci (convulsioni presenti già prima della regressione), la variante a forme fruste (esordio più tardivo, dopo i quattro anni), la variante a linguaggio preservato (l’uso di semplici forme linguistiche continua anche dopo la regressione) e la variante maschile.

Le forme cliniche La SR è stata collocata tra le categorie diagnostiche del DSM-IV nella voce Disturbi generalizzati dello Sviluppo (DGS) insieme con l’autismo, la sindrome di Asperger, il Disturbo Disintegrativo dell’infanzia e il DGS Non Altrimenti Specificato. Nell’utilizzo della terminologia di “Rett Complex” vengono inglobate le due forme cliniche di SR: classica o tipica ed atipica