LEZIONI XVII/XVIII CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof.ssa Caterina Fattorusso LEZIONI XVII/XVIII

FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Sistema renina-angiotensina Il sistema renina-angiotensina rappresenta un dei meccanismi di regolazione della pressione sanguigna e controlla anche il rilascio di aldosterone. La renina taglia una proteina chiamata angiotensinogeno per formare l’angiotensina I. L’enzima ACE converte l’angiotensina I in angiotensina II, un peptide estremamente attivo. L’angiotensina II alza la pressione del sangue agendo sia come vasocostrittore (diretto ed indiretto attraverso il sistema simpatico) promuovendo una serie di risposte fisologiche che portano anche al riassorbimento di acqua e di sodio nel rene.

Sistema renina-angiotensina-bradichinina L’ACE è sia l’enzima che sintetizza l’angiotensina II che l’enzima che inattiva la bradichinina.

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina

ACE (Angiotensin Converting Enzyme) L’ACE è una Zn proteasi in particolare un dipeptidil-carbossipeptidasi in quanto taglia gli ultimi 2 aminoacidi all’estremità carbossi-terminali Enzima non specifico richiede come substrato una sequenza minima tripeptidica e che non contenga la Pro come penultimo aminoacido Catalizza la formazione di angiotensina II da angiotensina I e l’inattivazione della bradichinina.

Inibitori di metallo proteasi - SAR Primo requisito: gruppo in grado di chelare il metallo In questo caso lo Zn++ Gruppi funzionali più utilizzati: Gruppi funzionali presenti negli ACE-inibitori

Inibitori di metallo proteasi - SAR La progettazione degli ACE inibitori è cominciata nei primi anni ottanta ed aveva come modello il sito attivo della carbossipeptidasi A, un enzima omologo e strutturalmente caratterizzato. Necessaria presenza di gruppo che chela zinco e di gruppo acido che mima C-terminale di peptide

ACE-inibitori - SAR Stereochimica è importante per interazione con l’enzima Gruppo che mima catena laterale della Phe Gruppo in grado di chelare lo Zn . Tioli più potenti di tutti ma meno selettivo e breve durata d’azione anche per formazione di disolfuri X nella maggior parte dei casi è un CH3 – In lisinopril è (CH2)4NH2 Ovvero catena laterale della lisina – In derivati fosfinici è H Ingombro sterico idrofobico aumenta attività/selettività Gruppo acido spesso somministrato come pro-farmaco idrolizzato in vivo Captopril e Lisinopril hanno assorbimento orale senza bisogno di pro-farmaco

n O H C R N g r u p o c h e l a t Z + Angiotensina- Substrato endogeno SH Tioli (Captopril) Effetti collaterali Breve durata d’azione Mimetico della Phe Porzione non presente in captopril Acidi di-carbossilici Profarmaci eccetto lisinopril (Enalpril) Acidi fosfinici Profarmaci (Fosinoprilato) Ingombro sterico Per legare tasca idrofobica dell’enzima Gruppo carbossilico Che mima il COOH terminale del substrato peptidico Accettore di H in legame idrogeno Riproduce legame ammidico del substrato R1 = CH3 in captopril e acidi dicarbossilici (eccetto lisinopril), H negli acidi fosfinici R2 = ciclo saturo a 5,6,7 termini – il secondo ciclo può esserci o meno Angiotensina- Substrato endogeno H C n g r u p o c h e l a t Z + 2 O N R 1

ACE inibitori contenenti gruppi SH (Captopril) Di-peptide mimetico Dovuti a presenza di gruppi SH

ACE inibitori contenenti gruppi COOH (Enalpril- Lisinopril) Tri-peptide mimetico – Analogo dello stato di transizione L’enalprilato viene somministrato sottoforma di estere per somministrazione orale L’enalpril è pro-farmaco Trasformato in vivo da esterasi Nessun altro metabolita Evita effetti collaterali dovuti a presenza di gruppo SH Punti modificabili Per ottenere analoghi Differenze farmaco-cinetiche

ACE inibitori contenenti il gruppo PO2- (Fosinopril) Tri-peptide mimetico – Analogo dello stato di transizione Fosinopril Il fosinopril è pro-farmaco del fosinoprilato attivato da esterasi epatiche Si lega fortemente (95%) alle proteine plasmatiche Fosinoprilato Mima in maniera migliore lo stato di transizione

(alcuni dovuti a potenziamento di effetti di bradichinina) Farmaci ACE inibitori Usi terapeutici Effetti indesiderati (alcuni dovuti a potenziamento di effetti di bradichinina) Ipertensione Insufficienza cardiaca Ipertrofia ventricolare Infarto miocardico acuto Nefropatie Ipotensione – Iperkaliemia Tosse, esantemi Neutropenia Proteinuria No effetti indesiderati di farmaci che abbassano direttamente il tono simpatico quali: Ipotensione ortostatica Bronco-costrizione Influenza diretta su parametri cardiaci Impotenza maschile Utilizzati da soli o in associazione con altri farmaci: ACE inibitori/Diuretici ACE inibitori/Calcio Bloccanti Somministrati per via orale spesso come pro-farmaci