Verona, 29 maggio 2008 Dott. Pier Ferruccio Ballerini Conegliano (TV) Convegno Interregionale SIE Triveneto Caso Clinico 15 Verona, 29 maggio 2008 Dott. Pier Ferruccio Ballerini Conegliano (TV)

Caso Clinico: Paziente: S.T.D. donna di 71 anni. Pancitopenia nota da anni, attribuita anche a terapia anticovulsivante per epilessia. Prima nostra osservazione: ottobre 2005 per accentuazione della pancitopenia. emocromo = GB 1300 (blasti 20%) Hb 6.3 Plts 30.000

Aspirato midollare Infiltrato di blasti (82%) di dimensioni piccole e medie, citoplasma scarso privo di granulazioni. Serie mieloide ed eritroide residue scarse, con marcati aspetti displasici.

Immunofenotipo dei blasti: CD34+, CD13+, CD38+, HLA-DR+, CD33+, CD7+bright, MPO+dim, 117+, 133+dim,CD3-(cyt), CD79a-(cyt), CD15-, CD11b-, CD16-, CD66b-, CD64-, CD14-, CD90-, CD4- Assenza di restrizione clonale per catene leggere delle Ig di superficie Regolare distribuzione altri Ag T-linfocitari (CD2/CD7). Analisi citogenetica Cariotipo normale femminile (46,XX) Conclusioni: Quadro compatibile con AML (secondaria a MDS) con minima differenziazione (FAB-M0)

Obiettività alla diagnosi P.S.: 1 – 2 ECOG Diatesi emorragica assente Fegato e milza nei limiti Non linfoadenopatie nelle sedi di repere Addome discretamente dolente alla palpazione a carico dei quadranti sinistri Ecografia addome: sostanzialmente nella norma

Terapia di induzione 1 ciclo FLAG (fludarabina 45 mg, ARA-C 3000 mg gg 1 -> 5) JCO, vol 12, n° 4, 1994: 671-678 Mielocentesi all’emergenza dall’aplasia: R.P. (persistenza di circa 10% di blasti) 2 cicli con Topotecan + ARA-C JCO, vol 17, n° 9, 1999: 2819-2830 (rispettivamente 2 mg e 1500 mg e.v. gg 1 -> 5) con R.C. ottenuta dopo il primo ciclo

Fluconazolo 100 mg al dì per os Terapia profilattica somministrata quotidianamente durante il periodo di terapia e successiva aplasia Fluconazolo 100 mg al dì per os Co-trimoxazolo 800 mg 1 cpr a dì alterni Collutorio alla clorexidina Oxcarbazepina 300 mg x 2 per os Fenobarbital 100 mg per os

Terapia di consolidamento 2 infusioni di anticorpo anti-CD33- ozogamicin (Mylotarg 6 mg/m2) seguite da tossicità ematologica di grado 4 ma senza significative complicazioni

Complicanze durante la chemioterapia di induzione sepsi da stafilococco warneri durante l’aplasia seguita al FLAG Antibioticoterapia per la sepsi stafilococcica: Piperacillina-tazobactam + amikacina Nessuna complicanza durante le successive aplasie

DURATA DELLA PRIMA REMISSIONE: 11 MESI

Caratteristiche della recidiva Emocromo: GB 3300 (blasti 10%) Hb 7.9 Plts 46.000 Aspirato midollare: Infiltrato di blasti (58%) di dimensioni piccole e medie, citoplasma scarso privo di granulazioni.

Immunofenotipo dei blasti: CD45(dim)+, CD34+, MPO-, CD13+-, CD33-, CD117-, CD15-, CD79a(citopl.)-, CD3(citopl.)+, CD2-, CD7+, CD5(dim)+. Ag di superficie CD3, CD4, CD8 non espressi. Conclusioni: Quadro compatibile con LAL-T Analisi citogenetica Insufficiente numero di metafasi analizzabili Analisi molecolari Negatività per trascritto m-bcr e1a2

Altre caratteristiche P.S.: 1 ECOG Diatesi emorragica assente Fegato e milza nei limiti Alla TC dell’addome presenti discreti ingrandimenti linfonodali retroperitoneali Liquor negativo per localizzazione leucemica

Terapia eseguita 1 ciclo Hyper-Cy-VAD JCO 18: 547-561, 2000 N° 4 rachicentesi medicate con methotrexate a basse dosi Terapia profilattica anti-infettiva: Fluconazolo 150 mg al dì per os Co-trimoxazolo 400 mg x 2 volte al dì Collutorio alla clorexidina

Complicanze Durante il primo blocco della terapia iperpiressia con emocolture negative, receduta in corso di antibioticoterapia con piperacillina- tazobactam + amikacina condotta per sette dì Inoltre diverticolite complicata da screzio epato-pancreatitico

Complicanze Dopo il 2° blocco (ARA-C e Methotrexate ad alte dosi) ripresa di iperpiressia (ed emocolture negative per batteri) associata a rallentamento cognitivo e sedazione, trattata con più linee di antibioticoterapia (teicoplanina + ceftazidim; poi meropenem + amikacina) Negativa la ricerca in molecolare (anche su liquor) di CMV, enterovirus, HHV6, HHV8, JC-virus, VZV, HSV-1, HSV-2, adenovirus (in attesa dei referti eseguita comunque terapia con ganciclovir) Negativa su liquor la ricerca in molecolare di antigene criptococcico e micobatteri

Complicanze Positività invece di emocolture (anche da CVC) per Candida glabrata con sensibilità dose dipendente al fluconazolo, la cui dose viene aumentata da quella profilattica (150 mg) a 600 mg die con graduale risoluzione della febbre e negativizzazione delle emocolture

Sepsi da Candida Da un recente studio osservazionale relativo al periodo 1998-2004 le candidemie da candida albicans risultano il 45.8% mentre le forme “non albicans” il 54.2%. Queste ultime però sono incrementate nel solo anno 2004 al 76.9% di tutte le candidemie. La mortalità globale delle sepsi è stata del 26.7% (53.6% nel caso delle forme albicans). La loro prognosi è condizionata dalla precocità della diagnosi e della terapia specifica Mycoses 2008 Mar; 51(2): 123-8

Sepsi da Candida Un altro recente studio su pazienti non immunocompromessi afferenti a strutture di terapia intensiva conferma la maggior ricorrenza di infezioni da specie “non albicans”, che sono favorite dalla terapia steroidea e da dispositivi impiantati (CVC). In questo studio però la mortalità correlata alle candidemie è maggiore nelle specie “non albicans”. Anesth Analg 2008 Feb; 106 (2): 523-9

Candida e fluconazolo La profilassi con fluconazolo riduce le infezioni invasive da candida nei pazienti in chemioterapia per leucemie acute (p<0.001). J Antimicrob Chemother. 2000 Dec;46(6):1001-8 La profilassi non riduce però negli stessi pazienti le infezioni da specie “non albicans”. La profilassi con fluconazolo aumenta invece negli stessi pazienti la probabilità di batteriemie (p<0.001). Eur J Haematol. 2008 May;80(5):391-6

Decorso ematologico Aspirato midollare al recupero dell’aplasia: remissione citologica e immunofenotipica TC addome per rivalutazione linfoadenopatie retroperitoneali: sostanzialmente negativizzata P.S. francamente peggiorato (non proponibile per altra terapia)

Decorso ematologico Durata della remissione ottenuta: 4 mesi e mezzo Caratteristiche della recidiva: Iperleucocitosi in rapida progressione Piastrinopenia ingravescente Ricomparsa di adenopatie addominali (e superficiali)

Decorso ematologico Paziente e famigliari molto motivati per ritentare una nuova induzione la cui indicazione non è stata da noi condivisa per le seguenti motivazioni: Forma di leucemia secondaria a MDS Due ricadute (e con caratteristiche di lineage diverse rispetto alla diagnosi) Seconda induzione con decorso molto complicato Seconda remissione molto più breve della prima Overall survival dalla diagnosi comunque già di 18 – 20 mesi e quindi in linea con quanto mediamente può essere considerata l’aspettativa di sopravvivenza dopo un regime intensivo di terapia

Nostra proposta terapeutica Terapia farmacologica di sostegno (contenimento dell’iperleucocitosi, prevenzione e/o cura delle manifestazioni infettive): 6-mercaptopurina Prednisone Fluconazolo a basse dosi Aciclovir a basse dosi Supporto trasfusionale

Storia successiva e conclusione La Paziente si rivolge in altra sede (non Triveneta) ove viene riconsiderata per trattamento La recidiva leucemica viene classificata come bi- fenotipica Viene eseguito nuovamente un ciclo FLAG Il decorso è complicato da problematiche infettive (non comunque micotiche) Non vi è significativa risposta alla terapia e la Paziente viene dimessa Dopo pochi giorni viene nuovamente ricoverata nel nostro Reparto in sostanza per l’exitus